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ALCMEON 2
Reconsideración de la atrofia lobar de Pick
(con presentación de seis casos)Enrique J. Faccio
Alcmeon 2:113-139, 1991.
Summary
Six cases of Pick's disease are presented, been one of them frontal convexity of Spatz (type B of Tissott and Constantinidis) and showed few senile plaques (SP) with shrinkage and sclerosis of nerve cells with few swollen neurons (Fig. 6). Other four cases of Spatz temporal form (type C1 of Tissot and Constantinidis) are also studied, three of them having the onset on the left temporal pole while the other had begun in the right one, spreeding the atrophic process to frontal areas. Three of them had neurofibrilar tangles (NFT) but whitout SP in the atrophic area. All of them had severe astrocytic proliferation in cerebral cortex (CC) in layers I, II and white matter. Layers III to VI were less affected. Shrinkage and sclerosis of nerve cells were very evident, with severe cell lost in the CC (Fig. 1 to 5). The last case was an Amon's horn Pick disease (type A of Tissot and Constantinidis) with NT but whitout seniles plaques. (Figs. 7, 8 and 9). In all cases the atrophic process was clearly delineated.
The following conclussions were made:
1. The disease begins usually in a focal area of the CC spreding the atrophic process by means of layer I of the CC, u fibers and commissural systems. These seems not to be so in frontal Pick's disease in which the astrocycic proliferation is of layer V, Vl and white matter. Some cases of other authors seems to begin in frontal I and them spreeding to other areas. Temporal and frontal types can be explain by the phylogenesis of this area (Spatz's systemic disease). Amon's horn type affect only one phyletic system.
2. We had not found Pick's cells in our cases and only in two of them round cells with lipochrome in them, and a few swollen cells in the frontal type with no specificity.
3. We had been impressed by the high incidence of NT and SP in our cases, been this fact very rare, as pinted out by several authors. Prof. Moyano in our Laboratory found them in almost all cases.
4. Following G. Peters we think that macroscopic findings are of diagnostic value in long-term Pick disease. We think that owing the different degenerative changes from an histological point of wiew, we think that is better call Pick's atrophy instead of Pick disease. We also think that some cases of focal Alzheimer are indeed examples of Pick's atrophy.
5. The degenerative change was limitated to the affected areas in all cases and not to other areas of the CC. The striatum was affected in 4 cases (but without NT or SP).
6. In the group of aphasia without dementia we had been impressed by the fact that the atrophic process is arround Sylvin fissure, been this the Vl cortical segment of C. Jakob ( 1940) in the evolution of the CC . This disease seems to be part of Pick's atrophy.
Introducción
La atrofia de Pick (o enfermedad de Pick), atrofia circunscripta del cerebro que generalmente compromete áreas de filogenia reciente frontal y temporal se halla catalogada dentro de las demencias preseniles siendo bajo su número en comparación con la enfermedad de Alzheimer y teniendo una mayor incidencia en mujeres que en varones.
La descripción original de esta enfermedad se debe a Arnold Pick (1867-1926) de la Universidad de Praga, publicando su trabajo principal en 1892 (16) siendo por coincidencia que en el mismo año Blocq y Marinesco descubren las placas seniles en el cerebro de un viejo epiléptico. En su primer caso relataba Pick la historia de un paciente demente con groseras alteraciones en su lenguaje (hay que considerar que Pick era un experto en el estudio de las afasias) y que al fallecer y realizar la autopsia observó una atrofia cerebral "difusa", pero mucho "más acentuada" en el lóbulo temporal izquierdo. Al comparar los dos hemisferios notó Pick que el izquierdo se hallaba más atrófico que el derecho. No pensaba que se hallaba describiendo una nueva enfermedad, sino tan sólo una forma de demencia senil con atrofia focal. La histología de estos casos no fue presentada y los únicos datos patológicos que brinda es una escueta descripción macroscópica.
La demarcación histológica de esta enfermedad y las células que se pueden ver en las mismas fue realizado por A. Alzheimer que para entonces había descripto la enfermedad que lleva su nombre (10). La denominación de enfermedad de Pick fue propuesta (según Spatz (17)) por Gans en 1923 y por Onari y Spatz en 1926.
Foto 1
Foto 2
Nuestro país tuvo mucho que ver con la descripción clínica e histológica de esta enfermedad cuando la misma comienza por el lóbulo temporal. El Prof. Moyano(9) es el primer autor en la literatura en encontrar en las zonas atróficas neuronas con degeneración neurofibrilar (DNF) y placas seniles (PS), que hasta el momento se las consideraba patrimonio exclusivo de la enfermedad de Alzheimer. En su tesis de doctorado en 1933 (10) titulada "Demencias Seniles y Preseniles" y cuyo padrino fuera el Prof. Ch. Jakob son reseñados en detalle los primeros casos. El primero de ellos (caso J.S., H.C.: 30962, autopsia 6379) que presenta Moyano era el caso de una atrofia de Pick de dos años y medio de evolución y recalca como un hecho clínico muy particular el comienzo con una afasia amnésica y la llegada de la paciente a un cuadro de desintegración completa del lenguaje con jergafasias y parafasias. Se convierte aquí en el primer autor en la literatura en realizar un diagnóstico en vida de la enfermedad de Pick a comienzos por el lóbulo temporal. La anatomía patológica de este caso mostró una franca atrofia del lóbulo temporal con menor compromiso frontal y más acentuada a izquierda teniendo la histología de la zona DNF y PS. Presenta luego tres casos más con anatomía patológica siendo todos ellos muy claros: el comienzo por la punta del lóbulo temporal, la atrofia prefrontal y el compromiso en estos sitios de las zonas filogenéticamente más nuevas de la corteza cerebral. La atrofia del 1/3 anterior de la 1º temporal con respecto de los 2/3 posteriores también era muy marcada.
Thea Luers en una carta remitida a Moyano y cuya traducción tenemos en el Laboratorio confirma el mérito de ser el primer autor en la literatura en dar la secuencia de la desintegración del lenguaje en la enfermedad de Pick a comienzos temporal. Por otro lado el hallazgo de Moyano de encontrar en la zona DNF y PS fue luego confirmado por otros autores (2, 17). Con respecto a la célula de Pick que se puede ver en esta enfermedad, comentaba Moyano que "con rara frecuencia hemos encontrado las esferas argentófilas de Alzheimer y esas células hinchadas que recuerdan el "primaren reizgun de Nissl". Otros estudios llevados a cabo por Moyano aparecen en su libro de 1943 (11) y en un trabajo de 1951 (12) sobre los aspectos clínicos de la atrofia de Pick sobre la desintegración de las funciones del lenguaje. Quiero acotar que en ninguno de sus trabajos muestra Moyano la célula de Pick, como si no tuviera importancia, y sólo muestra neuronas en su caso 2 con un citoplasma de aspecto esmerilado, que vuelve a mostrarlo Weschler y col. en 1982.
Han pasado varios años desde estos pioneros estudios sobre esta enfermedad y el diagnóstico de la misma sigue en discusión fundamentalmente en lo que hace a su histopatología (1, 2, 13). Un profundo conocedor de la patología del Hospicio como es G. Peters (15) recalca que en muchos casos el diagnóstico puede establecerse de manera macroscópica al ser la única enfermedad demenciante que produce una atrofia circunscripta del cerebro al caer, frecuentemente, en áreas de filogenia reciente. Al referirse a este tipo de atrofia dice Corsellis (2) que parece que estuviera delimitada por un borde filoso como el de un cuchillo, tal es la manera de detenerse la atrofia. En los casos más típicos esta enfermedad es de localización fronto-temporal (casos frontales o temporales puros son raros de ver), empezando el proceso cuando compromete la región temporal por la punta del mismo y atrofiando a su paso la 2ª y 3ª temporal, mientras que en muchos casos la atrofia de la 1ª temporal compromete únicamente a su 1/3 anterior.
Foto 3
La circunvolución transversa de Heschel y el plano temporal generalmente están indemnes. El compromiso del sector frontal está marcado por la atrofia del sector prefrontal y se detiene bruscamente a nivel de la zona premotora o motora. Algunos casos con compromiso del sector motor han sido vistos (5) y el suscripto tuvo ocasión de estudiar un caso con degeneración incluso de las astas anteriores en conjunto con el Servicio de Neurología de este Hospital.
No ha sido fácil en el terreno de la histología ya que muchos autores se basan para su diagnóstico en la presencia de la célula de Pick (célula tumefacta con o sin inclusiones argentófilas) (1, 13) mientras que otros con mayor experiencia en el tema no la juzgan imprescindible (12, 15, 18).
Los diagnósticos diferenciales de esta entidad son los siguientes:
1. Con la gliosis subcortical progresiva (18, 6) o demencia presenil atípica o demencia sin características histológicas específicas: esta entidad también es de localización fronto-temporal, pero de límites poco netos, más rápida evolución, muchas veces familiar, clínica con disartria y alteraciones de la memoria, con mayor respeto por las neuronas, eventualmente gliosis cortical y más marcada subcortical y generalmente espongiosis laminar de la capa II.
2. Con la enfermedad de Alzheimer:esta enfermedad suele comenzar con poco foco neurológico, predominan los transtornos de memoria e intelectuales y la atrofia es difusa (respeta las áreas de proyección primaria de Flechsig), se acentúa en la primera temporal y presenta distribución difusa de DNF y PS., aunque predominan en la región del subiculum, CA, y glomérulos de la capa II de la corteza entorinal (en realidad da la impresión que comienza por esta zona desde el punto de vista clínico y anatomopatológico).
3. Los focos vasculares son fácilmente descartables por la clínica, por la ausencia de arterioesclerosis, la poca o nula cantidad de cuerpos granuloadiposos y la falta de relación con un territorio vascular.
4. Desde el punto de vista clínico las malformaciones vasculares y los tumores de lento crecimiento son descartables por la tomografía cerebral computada y fácilmente detectados en la autopsia.
5. En cuanto a la afasia sin demencia (8, 7) será considerada más adelante. Baste decir que en esta entidad se deteriora el lenguaje lentamente pero los pacientes no presentan demencia.
Pero las dudas que caben son todavía muchas:
1. ¿ Corresponde llamarla enfermedad o atrofia?
2. ¿Qué representan las afasias sin demencia como enfermedad degenerativa que se interrumpe súbitamente y hace que un paciente pierda su lenguaje pero sin estar demente?
3. ¿Está variando en algo esta enfermedad con el tiempo o permanece estacionaria?
A fin de dar mayor claridad a nuestra presentación de casos y discusión posterior hemos usado la clasificación de Spatz (17) y la de Tissot y Constantinidis por reunir la mayor cantidad de casos y las hemos homologado en 4 grupos que pasaremos a detallar:
1. El tipo de la convexidad frontal de Spatz (en el que la atrofia sigue una dirección anteroposterior) corresponde al tipo B de Tissot y Constantinidis que lo refieren como a comienzo de la frontal 1 y 2. Según estos autores presenta una gliosis variable del globo pálido, sustancia nigra y tálamo. El hipocampo suele estar respetado mientras que en los sitios lesionados se puede observar tumefacción neuronal pero no células con inclusiones argentófilas. La gliosis suele ser más intensa en las capas profundas de la corteza mientras que la mielina suele estar respetada. La clínica indica una demencia profunda (14) con falta de iniciativa (3), depresión, apragmatismo, mutismo y amnesia prefrontal (18). La topografía de las células tumefactas serían la capa V y VI de la corteza cerebral.
Foto 4
2. El tipo frontobasal de Spatz compromete la cara orbital del lóbulo frontal en su porción posterior (mediocaudal) y área II anteromedial. En este caso la atrofia se irradia hacia la ínsula de Reil, lóbulo orbitario, polo frontal y parte media de la convexidad frontal. El otro subtipo orbital que acepta Spatz es el fronto-opercular que se inicia en el sector 44 de Brodman y el proceso atrofiante va hacia el área 45, 46 y polo temporal. Este tipo correspondería, con algunas variantes al grupo C2 de Tissot y Constantinidis que resaltan como macroscopía la atrofia insular, orbital y temporal a comienzo frontal con gliosis.
Foto 5
Existirían en ambos casos desmielinización presentando también gliosis el globo pálido, putamen, tálamo y sustancia nigra. No existirían células de Pick en este grupo y la clínica sería básicamente ligada a la esfera afectiva (desinhibición instintiva de Goldar y Outes).
3. En la atrofia a predominio temporal de Spatz el comienzo sería por el polo temporal con compromiso del 1/3 anterior de la 1º temporal y corriéndose el proceso por la 2º, 3º y 4º circunvolución temporal en dirección al polo occipital. Correspondería al grupo C1 de los autores de Ginebra donde la atrofia comienza por el polo temporal, se dirige luego hacia la amígdala, núcleo accumbens, núcleo de la estría terminal, corteza temporal y regiones yuxtahalocorticales. El hipocampo suele estar respetado y predomina la gliosis y desmielinización. A veces el proceso se corre hacia la región ínsulo-orbital. La característica más importante de este grupo sería la afasia sensorial.
4. La enfermedad de Pick del asta de Amón (Schenk) así clasificada por Spatz y que compromete al núcleo amigdalino y al asta de Amón. Correspondería al grupo A de la otra clasificación con compromiso, según estos últimos autores, de la amígdala, hipocampo e indiseum griseum. La atrofia se correría a la región ínsulo-témporo-frontal, parte anterior del lóbulo frontal y gyrus cínguli. En este caso habría tumefacción celular con inclusiones argentófilas y gliosis severa de estructuras afectadas. Las células características se ubicarían en el subiculum fascia dentada, CA1, y en menor medida en el CA2 y CA3 del hipocampo, corteza entorinal y 2º, 3º y 6º capa de la CC. La clínica correspondería a una moria con alteraciones del carácter, severa amnesia de fijación, bulimia y ecolalia.
Este cuadro, es sólo orientativo ya que las formas no se superponen totalmente. Ya veremos en la presentación de nuestros casos que la histología suele ser, en algunos, algo diferente que las descripciones anteriores, y que la atrofia en uno de ellos también lo es. Vamos a presentar nuestras observaciones y luego de ellas daremos una amplia discusión de los problemas planteados en esta introducción.
Material y Métodos
Se estudiaron 6 casos de enfermedad de Pick, tres de ellos correspondientes a la colección de B.A. Moyano que se hallaban en formol al 10% en nuestro Laboratorio. Dada la antigüedad de los casos que había que procesar del Museo (los 3 casos de Moyano de más de 30 años de antigüedad) hubo que realizar en estos variantes de las coloraciones tradicionales para obtener preparaciones sino buenas, por lo menos significativas de la patología. Todos fueron estudiados por cortes a congelación y algunos en parafina. Los cortes a congelación fueron realizados con la técnica de Weigert-Pal para mielina, el método neurofibrilar de Cajal (con doble impregnación en nitrato de plata al 4%). Con los preparados en parafina se hicieron las técnicas clásicas de hematoxilina-eosina, PAS con hematoxilina, Nissl para mieloarquitectura, Holzer para gliofibrillas y Luxol -fast- blue con P.A.S. y hematoxilina (variante del método de Klüver-Barrera). Antes de realizarlo los cortes o el cerebro fue fotografiado macroscópicamente y se determinó la extensión de la atrofia usando los campos citoarquitectónicos de Brodman y la nomenclatura neuroanatómica clásica.
Foto 6
Caso I: Paciente B.H.J., H.C.: 53921
Paciente de nacionalidad argentina, sexo masculino, nacido el 30 de enero de 1912. Se interna el 11 de diciembre de 1973 con alucinaciones auditivas. Confuso por momentos y sin conciencia ni noción de enfermedad. Salvo alteraciones en su lenguaje, un prolijo examen neurológico no muestra otro signo de foco. En apariencia (relatado por la esposa) su cuadro comienza por una afasia amnésica, sigue por una afasia de Wernicke y termina en un mutismo total. En este caso el diagnóstico de enfermedad de Pick fue hecho en vida del paciente. Fallece luego de una intercurrencia infecciosa el 9 de septiembre de 1979 luego de 9 años de evolución de la enfermedad.
Anatomía patológica: (fotografías 1 a 3)
Intensa atrofia que comienza por el polo temporal izquierdo (área 38) y se extiende hacia atrás comprometiendo el 1/3 anterior de la 1° circunvolución temporal (parte anterior del área 22) y respetando los 2/3 posteriores. La 2° y 3° circunvolución temporal tienen una marcada atrofia a izquierda (área 21 y 37) con atrofia menor del pliegue curvo (área 39). El hipocampo y el parahipocampo mantienen su estructura, pero la prolongación esfenoidal se halla dilatada con atrofia del núcleo amigdalino. Hacia adelante el proceso difunde hacia la ínsula de Reil (que se hallaba desmielinizada) y se extiende a las áreas 44 y 45 (área de Broca) hacia el sector frontal que tiene una atrofia menos marcada (prefrontal) con dilatación de la prolongación frontal más acentuada a izquierda. En todas las áreas el compromiso del hemisferio izquierdo era mucho mayor.
Con el método de Holzer se objetivó una intensa gliosis del lóbulo temporal y desmielinización en esta zona siendo los procesos más intensos en las fibras en u, sustancia blanca subyacente y capa I de la CC que desbordaba a la II. Estado espongioso cortical en los sitios más afectados. La cabeza del núcleo caudado se hallaba retraída con intensa gliosis. En la cara orbital se objetivó pérdida de mielina de la CC, pero con sustancia blanca que se coloreaba bien usando el método de Weigert-Pal, pero con gliosis usando el método de Holzer, índice fiel que las primeras fibras que se pierden son las amielínicas o de mielina más fina. Células de Pick no fueron vistas en nuestro caso pero sí neuronas con signos de enfermedad celular crónica. A nivel de hipocampo se observó degeneración neurofibrilar aislada en el CA, y corteza entorinal con intensa gliosis en esta zona y a nivel de la capa plexiforme de la fascia dentada. Degeneración granulovascular aislada.
Diagnóstico anatomopatológico:
Atrofia de Pick a predominio temporal izquierdo con irradiación a región prefrontal.
Caso II (del Museo del Laboratorio)
Se trata del paciente H.P., irlandés, hemisferio cerebral izquierdo (fotografía 4). A la inspección llama la atención la intensa atrofia del polo temporal que compromete el 1/3 anterior de la 19 temporal (parte anterior del área 22) y a igual altura la temporal 2 y 3 (área 38 y parte anterior de 20 y 21) extendiéndose a la región insular y al área de Broca. De allí el proceso se extiende con menor intensidad a la región prefrontal, estando el área 4 (frontal ascendente) respetada.
Con el método de Weigert-Pal el polo temporal se hallaba desmielinizado mostrándose con el método de Klüver-Barrera en cortes más posteriores el respeto de la mielina de la temporal 1. Atrofia moderada de la cabeza del caudado. Los estudios histológicos realizados mostraron en la CC intensa gliosis de las capas I y II que en las zonas más afectadas comprometía a toda la CC con intensa despoblación neuronal. Estado espongioso severo. La amígdala se hallaba atrófica y en el hipocampo se halló DNF y degeneración granulovascular aislada que predominaba en el CA1 y CA2. La gliosis del hipocampo era mínima y los cortes del tálamo mostraron células tumefactas con lipofuscina en su interior.
Diagnóstico anatomopatológico: Atrofia de Pick a comienzo por el polo temporal.
Foto 7
Caso III (del Museo del Laboratorio). Autopsia 24852.
La enfermedad tiene una distribución similar al caso anterior con igual dispersión de la atrofia pero comenzando por el polo temporal derecho que secundariamente se irradia al izquierdo. Desde el punto de vista histológico era marcada la gliosis de la capa I que desbordaba en la II, siendo escasa la gliosis del hipocampo y observándose en esta estructura DNF y escasas neuronas con degeneración granulovascular. En la corteza entorinal (zona de los glomérulos) se apreció gliosis y DNF aislada. Escasas lagunas fueron vistas en el cuerpo estriado y cápsula interna de etiología arterioesclerótica. La pared de los vasos se hallaba fibrosada con gérmenes en su interior y escasos infiltrados perivasculares (¿sepsis?). En este caso se hallaron escasas células tumefactas en hipocampo y otras áreas con lipofuscina en su interior.
Diagnóstico anatomopatológico:
Atrofia de Pick a comienzo por el polo temporal derecho. Arterioesclerosis con lagunas de los ganglios de la base.
Caso IV: B.H.
Paciente que comienza con deterioro del lenguaje, básicamente olvido de sustantivos y dificultad para realizar cálculos. Con el tiempo la incapacidad va aumentando y luego de un período de jergafasias y parafasias termina en un mutismo completo. La escritura se pierde y finalmente aparece incontinencia urinaria, empieza a comer con las manos en lugar de usar cubiertos, alteraciones intelectuales graves y una leve paresia derecha. Fallece luego de 7 años de evolución con una cuadriplejía en flexión y mutismo aquinético (movilizaba los ojos sin contenido de conciencia). Los estudios tomográficos mostraron una atrofia frontotemporal a neto predominio izquierdo que con los años se hace bilateral, pero siempre con mayor dilatación del ventrículo izquierdo. Una angiografía no muestra patología vascular y una cisternografía radioisotópica muestra solo un enlentencimiento de la salida de L.C.R. de los ventrículos laterales. Una resonancia magnética nuclear, poco tiempo antes de fallecer (Dr. A. Eurnekian) permite ver la atrofia a predominio izquierdo con marcada dilatación de la prolongación esfenoidal. La atrofia temporal era más marcada a izquierda.
Anatomía patológica: (fotografías 5 y 10)
Atrofia que comienza por la punta del lóbulo temporal izquierdo y se extiende hasta el pliegue curvo. El temporal derecho mostraba menos signos de atrofia. A nivel prefrontal había una atrofia severa que comenzaba por la frontal 1 y caía sobre la frontal 2 y 3. No se pudo determinar claramente el límite de la atrofia de la 1° temporal. Desde el punto de vista histológico había una notable atrofia de los núcleos talámicos (dorsal lateral y dorsomediano) con atrofia y gliosis de la cabeza del núcleo caudado. Vías piramidales sin alteraciones, desmielinización leve con gliosis severa del lóbulo temporal y gliosis de las capas I y II de la CC temporal. La despoblación neuronal y los signos de enfermedad celular crónica eran graves. A nivel frontal había gliosis de la capa I, II, V y VI y fibras en u y sustancia blanca subyacente, pero sin pérdida de mielina de la sustancia blanca
Foto 8.
Diagnóstico anatomopatológico: Atrofia de Pick a comienzo por el lóbulo temporal izquierdo y por la 1º frontal. Degeneración secundaria del tálamo y cuerpo estriado.
Caso V: Paciente Negri A. (Comunicado anteriormente por el suscripto y el Dr. Goldar, J.C.)(3) - (Fotografía 6).
Se trata de un paciente de 53 años aproximadamente (fue traído por la policía) que presentaba apatía e indiferencia por todo lo que le rodeaba y se hallaba musitando siempre palabras ininteligibles. Se hallaba siempre quieto, con su mirada perdida y un movimiento leve pero continuo de sus manos y pies. El diagnóstico de enfermedad de Pick fue hecho en vida del paciente, el cual fallece luego de dos meses de internación tras un cuadro convulsivo, en ningún momento se hallaron signos piramidales.
La anatomía patológica del caso mostró una marcada atrofia del sector prefrontal bilateral (convexo) y simétricos y dentro de éstas, las áreas 8, 9 y 10 con afectación del área 46. La extensión hacia el área de Broca era evidente. Los cortes realizados mostraron signos de enfermedad celular crónica (Nissl) con escasas células tumefactas aisladas. Placas seniles fueron objetivadas con el método neurofibrilar de Cajal, como también una gliosis importante de las capas V y VI de la CC y fibras en u. Con métodos para mielina no se objetivó patología.
Diagnóstico anatomopatológico: enfermedad de Pick (o atrofia de Pick) del sector prefrontal.
Foto 9
Caso VI: (Del Museo del Laboratorio). Caso Fernández, M (Ver fotografías de 7 a 9).
En los cortes de este caso se observó una atrofia intensa del sector hipocámpico y la amígdala con dilatación secundaria de la prolongación esfenoidal. Los preparados mostraron una gliosis intensa con despoblación neuronal que afectaba al subiculum, CA1 y la capa II de la corteza entorinal. Casi todas las neuronas del hipocampo y circunvolución del hipocampo mostraban intensa DNF, con intensa despoblación celular limitada a esta zona. No se observaron PS. El método de Weigert fue muy útil, ya que las cortezas vecinas mostraban una mielina bien conservada con intensa degeneración secundaria severa de la fimbria.
Diagnóstico anatomopatológico: Atrofia tipo Pick del asta de Amón.
Discusión
La pureza de la abiotrofia de nuestros casos dejan pocas dudas. En los cuatro primeros casos el comienzo por el polo temporal es claro con la nítida demarcación que le brinda el total respeto de los 2/3 posteriores de la lª temporal, a excepción del caso 4 que compromete de manera más extensa la temporal I.
Con respecto a este caso se lo puede catalogar dentro de esta enfermedad por tener una atrofia de límites netos. Sea por azar o no, el nieto de este paciente tiene un síndrome de Down (trisomía XXI). Se las puede clasificar dentro del grupo a comienzo temporal de Spatz, y pese a la histología diferente en los casos II y III dentro del grupo de atrofias a comienzo temporal de Tissot y Constantinidis. La desmielinización de la sustancia blanca subyacente con gliosis es bastante característica. Se hace evidente lo que los autores comentan a propósito de la enfermedad de Pick (12, 14, 17) que es el respeto por las áreas terminales. Las transversas no se hallan afectadas como así tampoco el área de Wernicke. La frontal ascendente en nuestros casos estaba respetada (en raros casos no lo está). Hacia atrás la atrofia suele comprometer el pliegue curvo, pero el área 17 suele estar casi invariablemente respetada (salvo los casos excepcionales de Pick occipital, del cual Moyano tuvo un caso no publicado). Parece que es bastante cierto lo de Spatz en el sentido que sólo la filogenia marca el límite del proceso. En realidad uno tiene la impresión de que se trata de una barrera genética.
En el 5º caso que presentamos (Pick frontal) la atrofia compromete las áreas prefrontales involucrando el área de Broca. Corresponde así al tipo de la convexidad frontal de Spatz o tipo B de la escuela de Ginebra, pese a que la abiotrofia subyacente es algo diferente de la de estos autores. Iguales consideraciones podemos hacer del tipo de Pick del asta de Amón (o tipo A de la otra escuela). Lo más importante de este caso es la abiotrofia focal y selectiva de los sitios de partida del trígono y del fornix y los sitios de llegada. La enfermedad de Alzheimer es fácilmente excluible: faltan PS, existe una gliosis importante y el proceso abiotrófico es localizado únicamente en esta zona. Existen algunos autores que llamarían a cambios focales con DNF y PS "Alzheimer localizados", hecho este que es un error conceptual, ya que la atrofia de límites netos que tenga DNF y PS es una atrofia tipo Pick. El Alzheimer es siempre más o menos difuso, sin límites netos o, mejor dicho, "sin barrera genética" excepción de las áreas de proyección primaria. Por otro lado el Pick es una enfermedad que desde el punto de vista citoarquitectónico devasta de una manera "brutal" la corteza cerebral, cosa que no tiene el Alzheimer, y por otro lado el Pick es una atrofia que se irradia y la enfermedad de Alzheimer es más o menos generalizada de comienzo.
Foto 10
El término de atrofia tipo Pick se halla en directa relación con las diferencias histológicas halladas. Por un lado el Pick frontal nunca se desmieliniza, cosa que es una constante en el Pick que compromete la neocorteza temporal.
El caso más concreto es el V, que muestra claramente gliosis sin desmielinización. Los restantes cuatro casos de Pick temporal la tenían de manera constante. En nuestro país es excepcional hallar la célula de Pick (no existe ningún caso en que se haya mostrado claramente, salvo un caso presentado por este Laboratorio y el Servicio de Neurología en el último Congreso Argentino de Neurología). Asimismo la DNF parece ser más frecuente de hallar en nuestro país que en otros, al igual que las PS. Si existe un factor epigenético actuando lo desconocemos, pero factores genéticos han sido excepcionalmente hallados en nuestra enfermedad (5). Incluso las dudas llegan más lejos, ya que hay autores que refieren que la célula de Pick se puede cargar de lipofuscina (G. Peters) mientras que otros no la mencionan (13, 20). Es por todas estas razones que preferimos el término de atrofia de Pick o atrofia tipo Pick o atrofia lobar de Pick, en lugar de enfermedad de Pick. Por otra parte los sucesivos recambios genéticos brindan más posibilidades de dar formas diferentes a esta atrofia (comunicación personal de la Dra. Moyano). Quizás el paradigma de esto sean las afasias no progresivas (7, 9), en los que el paciente pierde progresivamente su lenguaje y no llega a la demencia. En estos casos la atrofia es perisilviana. Es un hecho muy curioso que hasta el presente ningún autor halla preferido este hecho a la filogenia. Ch. Jakob en numerosos trabajos publicados (4) marca a esta zona como el último de los segmentos corticales (segmento perisilviano) en desarrollarse, ya que para él la corteza se desarrollaba en sentido anteroposterior y recién después, por plegamiento en sentido vertical. Un hecho de recalcar es que cuando Jacob describió este segmento no se conocía esta nueva entidad.
Por otro lado, otro hecho curioso es que ningún autor pone en el diagnóstico diferencial de Alzheimer la atrofia tipo Pick, y diagnostican con biopsia que muestran placas seniles y DNF enfermedad de Alzheimer. En estos casos el patólogo debe limitarse a describir lo que ve (para las biopsias cerebrales) sin hacer diagnóstico de enfermedad de Alzheimer. Esa responsabilidad le compete al clínico. Pero sea como sea, las biopsias cerebrales no suelen estar indicadas en estas afecciones.
En nuestro país, y siguiendo la tradición centroeuropea que nos parece la más confiable, diagnosticamos enfermedad de Pick (o mejor dicho atrofia tipo Pick) a todos aquellos casos con lesiones focales del cerebro, con límites netos y en el que la histología muestra cambios degenerativos, sin componente vascular, inflamatorio o infeccioso.
En nuestro concepto, la enfermedad se origina en un sector determinado del cortex y luego se irradia a otras zonas, siguiendo la capa I, las fibras en u, sustancia blanca y comisuras interhemisféricas. Si existe una manera quirúrgica o no de deternerla lo ignoramos. Lo dicho es válido para el Pick temporal que comienza con afasia, pero no lo es para la forma frontal que suele ser más o menos simétrica. También es correcto pensar que en algunos casos (como el V) de Pick frontal existe la imposibilidad de encontrar su origen.
El compromiso del cuerpo estriado y tálamo que hallamos en algunos casos impresiona secundario (2, 17, 18, 13), pero no se descarta que en algunos casos sea primario. Finalmente han sido reportados cambios en la sustancia innominada en forma de depleción de neuronas (20). Nos impresiona que suele ser secundario, ya que a diferencia del Alzheimer las cortezas comprometidas en el Pick suelen estar devastadas. Hasta el presente el hallazgo más clásico en cuanto a neurotransmisores y neuropéptidos parece ser la conservación relativa, la acetilcolina en la corteza cerebral y la depleción de somatostatina. Es probable que otras anomalías químicas se hallen a nivel de los neuromoduladores. El tratamiento en todos los casos es puramente sintomático y con apoyo de terapia ocupacional.
Conclusiones
1. Sería conveniente utilizar el término de atrofia de Pick o atrofia tipo Pick o atrofia lobar de Pick en todos los casos, ya que la histología subyacente en todos ellos, aunque degenerativa, suele ser cambiante.
2. La enfermedad comienza por un sector de la CC y se irradia a otras zonas siguiendo el sistema de fibras de la capa I (plexo de Exner), fibras en u y sistemas comisurales. Esto no parece válido para el Pick frontal en donde la gliosis es más profunda (capas V y VI y fibras en u).
3. Tanto el Pick temporal como el frontal parecen ser explicados por la filogenia (Spatz). El Pick hipocámpico se explica porque existe en un territorio de igual filogenia. Una explicación complementaria y útil sería que se detienen al llegar a una barrera genética.
4. No se hallaron de manera clara y convincente células de Pick.
5. Hemos hallado una alta incidencia en nuestros casos de PS y DNF. El Prof. Moyano en nuestro Laboratorio las ha hallado casi constantemente. En los casos en que no hemos hallado PS su ausencia es dudosa (casos del Laboratorio) por el largo período de permanencia de las piezas en formol.
6. Siguiendo a G. Peters pensamos que su diagnóstico puede realizarse de manera macroscópica en los casos de larga evolución. En los casos dudosos la histología dará el diagnóstico.
7. Para el conjunto de afasias sin demencia nos ha llamado la atención que el proceso atrofiante sigue la región perisilviana, que se corresponde con el VI segmento cortical de Jakob, acercándose así a una de las variantes de la atrofia lobar de Pick.
Resumen
Se presentan 6 casos de enfermedad de Pick, uno de ellos correspondiente al tipo de la convexidad frontal de Spatz (tipo B de Tissot y Constantinidis) que presentaba placas seniles escasas, signos de enfermedad celular crónica y escasas células tumefactas (Foto 6). Otros cuatro casos revestían la forma a comienzo temporal de Spatz (tipo C 1 de Tissot y Constantinidis), presentando tres de ellos degeneración neurofibrilar en los sitios afectados con gliosis severa y el cuarto gliosis, despoblación neuronal importante y neuronas con enfermedad celular crónica, todos con irradiación a zonas vecinas (Fotos 1 a 5). El sexto caso (o grupo A de la escuela de Ginebra) era una enfermedad de Pick del asta de Amón con degeneración neurofibrilar y sin placas seniles (Fotos 7, 8 y 9).
En todos los casos la demarcación macroscópica entre el sitio atrófico y la corteza normal estaba claramente delimitada ("atrofia focal del cerebro").
Se sacaron las siguientes conclusiones:
1. Sería conveniente utilizar el término atrofia de Pick (o tipo Pick) para todos los casos, ya que la histología subyacente, aunque siempre degenerativa, puede ser variable.
2. La enfermedad empieza por un sector de la corteza cerebral y se irradia a otras zonas mediante el sistema de las fibras en u, capa I y sistemas comisurales. Esto no parece ser válido para el Pick frontal donde la gliosis es más profunda (capa V, Vl y fibras en u fundamentalmente).
3. Tanto las formas frontales como las temporales parecen ser explicadas por la filogenia, siendo la idea de Spatz el catalogarla como enfermedad sistémica o sistemática. El Pick hipocámpico se explica porque afecta exclusivamente a un sistema de igual filogenia.
4. No se hallaron células de Pick en nuestros casos y sólo en dos casos neuronas tumefactas con lipofuscina en su interior y escasas células tumefactas en el Pick frontal que pensamos carecen de especificidad.
5. Hemos encontrado una alta incidencia de placas seniles o degeneración neurofibrilar en nuestros casos. El Prof. Moyano en nuestro Laboratorio las ha hallado casi constantemente. Con respecto a las placas seniles es segura su presencia en el caso I, mientras que en los otros cuatro casos su ausencia es dudosa dado el largo tiempo de permanencia en formol.
6. Siguiendo a G. Peters pensamos que la macroscopía, en los casos de larga evolución es suficiente para hacer diagnóstico de esta afección.
7. Para el conjunto de afasias sin demencia nos ha llamado la atención que el proceso atrofiante sigue la región perisilviana, y que se corresponde con el VI segmento de desarrollo cortical de C. Jakob acercándose así a ser una de las variantes de atrofia tipo Pick (o de Pick).
Bibliografía
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1. Constantinidis, J. y Richard, J.: "Alzheimer disease". En "Handbook of Clinical Neurology", Vol. 2, Cap. 14, 247, North Holland, Amsterdam, 1985.
2. Corsellis, J.A.N.: Ageing and dementia. En "Greenfield' Neuropathology", Edward Arnold (Publishers), London, 1976.
3. Faccio, E.J. y Goldar, J.C.: "Voluntad y lóbulo frontal". Neuropsiquiatría (Arg.)9: 63, 1978.
4. Jakob, Chr.: Folia Neurobiológica Argentina. Tomo I, "Neurobiología General". Aniceto López editor, Buenos Aires, Argentina, 1941.
5. Malamud, N. y Wagoner, R.W.: "Genealogy and clinicopathologic study of Pick's disease". Arch. Neurol. Psych. 50: 288, 1943.
6. Masse, G, Mikol, J. and Brion, S .: "Atypical presenil dementia". Report of an Anatomo-clinical case and review of the literature. J. Neurol. Sciences 52: 245, 1981.
7. Mehler, M.F., Horoupian, D., Davies, P. and Dickson, D.: "Reduced somatostatin-like inmunoreactivity in cerebral cortex in nonfamilial dysphasic dementia". Neurol. 37: 1448, 1987.
8. Mesulam, M.M.: "Slowly progressive aphasia without generalized dementia". Ann. Neurol., 11, 592, 1982.
9. Moyano, B .A .: "Histopatología de la esclerosis lobar y simétrica (Enf. de Pick)". Rev. de especialidades, Asociación Médica Argentina, 6: 378, 1931.
10. Moyano, B.A.: "Demencias seniles y preseniles". Tesis de doctorado. Facultad de Medicina de Bs. As. (aceptada el 30 de setiembre de 1932, publicada en 1933).
11. Moyano, B.A.: "Anatomía Patológica de las enfermedades mentales", Bs. As., 1943.
12. Moyano, B.A.. "Aspectos clínicos de la atrofia de Pick" (atrofia circunscripta del cerebro) sobre la desintegración de las funciones del lenguaje". Neuropsiq. (Argentina), 2: 8, 1951.
13. Muñoz García, D. y Ludwin, S.K.: "Classic and generalized variants of Pick's disease: a clinicopathological, ultraestructural and immunochemical comparative study", Ann. Neurol. 16: 467, 1984.
14. Outes, D.L. y Driolet Laspiur, R.: "Sobre la enfermedad de Pick (el valor de la afasia nominal o amnésica)". La Prensa Médica Argentina, 41: 2602, 1951.
15. Peters, G.: "Neuropatología clínica". Edit. Toray, Barcelona, 1974.
16. Pick, A.: "Uber die Beziehungen der senilen Hirnatrophie sur aphasia". Prag . Med. Wschr., 17: 165, 1982.
17. Spatz, H.: "La maladie de Pick". Proceedings of the first international Congress of Neuropathology, Roma, pág. 375, 1952.
18. Tissot, R, Constantinidis, J. y Richard, J.: "Pick disease". En Handbook of Clinical Neurology, vol. 2, cap. 13, 233, North Holland, Amsterdam, 1985.
19. Uhl, G.R. y col.: "Pick disease (lobar sclerosis): depletion of neurons in the nucleus basalis of Meynert". Neurology (Minneap.), 33: 1470, 1983.
20. Weschler, A. F. y col.: "Pick's disease. A clinical, computed tomographic and histologic study with Golgi impregnation". Arch. Neurol. Psych., 39: 287, 1982.
Alcmeon 2:113-139, 1991.
Summary
Six cases of Pick's disease are presented, been one of them frontal convexity of Spatz (type B of Tissott and Constantinidis) and showed few senile plaques (SP) with shrinkage and sclerosis of nerve cells with few swollen neurons (Fig. 6). Other four cases of Spatz temporal form (type C1 of Tissot and Constantinidis) are also studied, three of them having the onset on the left temporal pole while the other had begun in the right one, spreeding the atrophic process to frontal areas. Three of them had neurofibrilar tangles (NFT) but whitout SP in the atrophic area. All of them had severe astrocytic proliferation in cerebral cortex (CC) in layers I, II and white matter. Layers III to VI were less affected. Shrinkage and sclerosis of nerve cells were very evident, with severe cell lost in the CC (Fig. 1 to 5). The last case was an Amon's horn Pick disease (type A of Tissot and Constantinidis) with NT but whitout seniles plaques. (Figs. 7, 8 and 9). In all cases the atrophic process was clearly delineated.
The following conclussions were made:
1. The disease begins usually in a focal area of the CC spreding the atrophic process by means of layer I of the CC, u fibers and commissural systems. These seems not to be so in frontal Pick's disease in which the astrocycic proliferation is of layer V, Vl and white matter. Some cases of other authors seems to begin in frontal I and them spreeding to other areas. Temporal and frontal types can be explain by the phylogenesis of this area (Spatz's systemic disease). Amon's horn type affect only one phyletic system.
2. We had not found Pick's cells in our cases and only in two of them round cells with lipochrome in them, and a few swollen cells in the frontal type with no specificity.
3. We had been impressed by the high incidence of NT and SP in our cases, been this fact very rare, as pinted out by several authors. Prof. Moyano in our Laboratory found them in almost all cases.
4. Following G. Peters we think that macroscopic findings are of diagnostic value in long-term Pick disease. We think that owing the different degenerative changes from an histological point of wiew, we think that is better call Pick's atrophy instead of Pick disease. We also think that some cases of focal Alzheimer are indeed examples of Pick's atrophy.
5. The degenerative change was limitated to the affected areas in all cases and not to other areas of the CC. The striatum was affected in 4 cases (but without NT or SP).
6. In the group of aphasia without dementia we had been impressed by the fact that the atrophic process is arround Sylvin fissure, been this the Vl cortical segment of C. Jakob ( 1940) in the evolution of the CC . This disease seems to be part of Pick's atrophy.
Introducción
La atrofia de Pick (o enfermedad de Pick), atrofia circunscripta del cerebro que generalmente compromete áreas de filogenia reciente frontal y temporal se halla catalogada dentro de las demencias preseniles siendo bajo su número en comparación con la enfermedad de Alzheimer y teniendo una mayor incidencia en mujeres que en varones.
La descripción original de esta enfermedad se debe a Arnold Pick (1867-1926) de la Universidad de Praga, publicando su trabajo principal en 1892 (16) siendo por coincidencia que en el mismo año Blocq y Marinesco descubren las placas seniles en el cerebro de un viejo epiléptico. En su primer caso relataba Pick la historia de un paciente demente con groseras alteraciones en su lenguaje (hay que considerar que Pick era un experto en el estudio de las afasias) y que al fallecer y realizar la autopsia observó una atrofia cerebral "difusa", pero mucho "más acentuada" en el lóbulo temporal izquierdo. Al comparar los dos hemisferios notó Pick que el izquierdo se hallaba más atrófico que el derecho. No pensaba que se hallaba describiendo una nueva enfermedad, sino tan sólo una forma de demencia senil con atrofia focal. La histología de estos casos no fue presentada y los únicos datos patológicos que brinda es una escueta descripción macroscópica.
La demarcación histológica de esta enfermedad y las células que se pueden ver en las mismas fue realizado por A. Alzheimer que para entonces había descripto la enfermedad que lleva su nombre (10). La denominación de enfermedad de Pick fue propuesta (según Spatz (17)) por Gans en 1923 y por Onari y Spatz en 1926.
Foto 1
Foto 2
Nuestro país tuvo mucho que ver con la descripción clínica e histológica de esta enfermedad cuando la misma comienza por el lóbulo temporal. El Prof. Moyano(9) es el primer autor en la literatura en encontrar en las zonas atróficas neuronas con degeneración neurofibrilar (DNF) y placas seniles (PS), que hasta el momento se las consideraba patrimonio exclusivo de la enfermedad de Alzheimer. En su tesis de doctorado en 1933 (10) titulada "Demencias Seniles y Preseniles" y cuyo padrino fuera el Prof. Ch. Jakob son reseñados en detalle los primeros casos. El primero de ellos (caso J.S., H.C.: 30962, autopsia 6379) que presenta Moyano era el caso de una atrofia de Pick de dos años y medio de evolución y recalca como un hecho clínico muy particular el comienzo con una afasia amnésica y la llegada de la paciente a un cuadro de desintegración completa del lenguaje con jergafasias y parafasias. Se convierte aquí en el primer autor en la literatura en realizar un diagnóstico en vida de la enfermedad de Pick a comienzos por el lóbulo temporal. La anatomía patológica de este caso mostró una franca atrofia del lóbulo temporal con menor compromiso frontal y más acentuada a izquierda teniendo la histología de la zona DNF y PS. Presenta luego tres casos más con anatomía patológica siendo todos ellos muy claros: el comienzo por la punta del lóbulo temporal, la atrofia prefrontal y el compromiso en estos sitios de las zonas filogenéticamente más nuevas de la corteza cerebral. La atrofia del 1/3 anterior de la 1º temporal con respecto de los 2/3 posteriores también era muy marcada.
Thea Luers en una carta remitida a Moyano y cuya traducción tenemos en el Laboratorio confirma el mérito de ser el primer autor en la literatura en dar la secuencia de la desintegración del lenguaje en la enfermedad de Pick a comienzos temporal. Por otro lado el hallazgo de Moyano de encontrar en la zona DNF y PS fue luego confirmado por otros autores (2, 17). Con respecto a la célula de Pick que se puede ver en esta enfermedad, comentaba Moyano que "con rara frecuencia hemos encontrado las esferas argentófilas de Alzheimer y esas células hinchadas que recuerdan el "primaren reizgun de Nissl". Otros estudios llevados a cabo por Moyano aparecen en su libro de 1943 (11) y en un trabajo de 1951 (12) sobre los aspectos clínicos de la atrofia de Pick sobre la desintegración de las funciones del lenguaje. Quiero acotar que en ninguno de sus trabajos muestra Moyano la célula de Pick, como si no tuviera importancia, y sólo muestra neuronas en su caso 2 con un citoplasma de aspecto esmerilado, que vuelve a mostrarlo Weschler y col. en 1982.
Han pasado varios años desde estos pioneros estudios sobre esta enfermedad y el diagnóstico de la misma sigue en discusión fundamentalmente en lo que hace a su histopatología (1, 2, 13). Un profundo conocedor de la patología del Hospicio como es G. Peters (15) recalca que en muchos casos el diagnóstico puede establecerse de manera macroscópica al ser la única enfermedad demenciante que produce una atrofia circunscripta del cerebro al caer, frecuentemente, en áreas de filogenia reciente. Al referirse a este tipo de atrofia dice Corsellis (2) que parece que estuviera delimitada por un borde filoso como el de un cuchillo, tal es la manera de detenerse la atrofia. En los casos más típicos esta enfermedad es de localización fronto-temporal (casos frontales o temporales puros son raros de ver), empezando el proceso cuando compromete la región temporal por la punta del mismo y atrofiando a su paso la 2ª y 3ª temporal, mientras que en muchos casos la atrofia de la 1ª temporal compromete únicamente a su 1/3 anterior.
Foto 3
La circunvolución transversa de Heschel y el plano temporal generalmente están indemnes. El compromiso del sector frontal está marcado por la atrofia del sector prefrontal y se detiene bruscamente a nivel de la zona premotora o motora. Algunos casos con compromiso del sector motor han sido vistos (5) y el suscripto tuvo ocasión de estudiar un caso con degeneración incluso de las astas anteriores en conjunto con el Servicio de Neurología de este Hospital.
No ha sido fácil en el terreno de la histología ya que muchos autores se basan para su diagnóstico en la presencia de la célula de Pick (célula tumefacta con o sin inclusiones argentófilas) (1, 13) mientras que otros con mayor experiencia en el tema no la juzgan imprescindible (12, 15, 18).
Los diagnósticos diferenciales de esta entidad son los siguientes:
1. Con la gliosis subcortical progresiva (18, 6) o demencia presenil atípica o demencia sin características histológicas específicas: esta entidad también es de localización fronto-temporal, pero de límites poco netos, más rápida evolución, muchas veces familiar, clínica con disartria y alteraciones de la memoria, con mayor respeto por las neuronas, eventualmente gliosis cortical y más marcada subcortical y generalmente espongiosis laminar de la capa II.
2. Con la enfermedad de Alzheimer:esta enfermedad suele comenzar con poco foco neurológico, predominan los transtornos de memoria e intelectuales y la atrofia es difusa (respeta las áreas de proyección primaria de Flechsig), se acentúa en la primera temporal y presenta distribución difusa de DNF y PS., aunque predominan en la región del subiculum, CA, y glomérulos de la capa II de la corteza entorinal (en realidad da la impresión que comienza por esta zona desde el punto de vista clínico y anatomopatológico).
3. Los focos vasculares son fácilmente descartables por la clínica, por la ausencia de arterioesclerosis, la poca o nula cantidad de cuerpos granuloadiposos y la falta de relación con un territorio vascular.
4. Desde el punto de vista clínico las malformaciones vasculares y los tumores de lento crecimiento son descartables por la tomografía cerebral computada y fácilmente detectados en la autopsia.
5. En cuanto a la afasia sin demencia (8, 7) será considerada más adelante. Baste decir que en esta entidad se deteriora el lenguaje lentamente pero los pacientes no presentan demencia.
Pero las dudas que caben son todavía muchas:
1. ¿ Corresponde llamarla enfermedad o atrofia?
2. ¿Qué representan las afasias sin demencia como enfermedad degenerativa que se interrumpe súbitamente y hace que un paciente pierda su lenguaje pero sin estar demente?
3. ¿Está variando en algo esta enfermedad con el tiempo o permanece estacionaria?
A fin de dar mayor claridad a nuestra presentación de casos y discusión posterior hemos usado la clasificación de Spatz (17) y la de Tissot y Constantinidis por reunir la mayor cantidad de casos y las hemos homologado en 4 grupos que pasaremos a detallar:
1. El tipo de la convexidad frontal de Spatz (en el que la atrofia sigue una dirección anteroposterior) corresponde al tipo B de Tissot y Constantinidis que lo refieren como a comienzo de la frontal 1 y 2. Según estos autores presenta una gliosis variable del globo pálido, sustancia nigra y tálamo. El hipocampo suele estar respetado mientras que en los sitios lesionados se puede observar tumefacción neuronal pero no células con inclusiones argentófilas. La gliosis suele ser más intensa en las capas profundas de la corteza mientras que la mielina suele estar respetada. La clínica indica una demencia profunda (14) con falta de iniciativa (3), depresión, apragmatismo, mutismo y amnesia prefrontal (18). La topografía de las células tumefactas serían la capa V y VI de la corteza cerebral.
Foto 4
2. El tipo frontobasal de Spatz compromete la cara orbital del lóbulo frontal en su porción posterior (mediocaudal) y área II anteromedial. En este caso la atrofia se irradia hacia la ínsula de Reil, lóbulo orbitario, polo frontal y parte media de la convexidad frontal. El otro subtipo orbital que acepta Spatz es el fronto-opercular que se inicia en el sector 44 de Brodman y el proceso atrofiante va hacia el área 45, 46 y polo temporal. Este tipo correspondería, con algunas variantes al grupo C2 de Tissot y Constantinidis que resaltan como macroscopía la atrofia insular, orbital y temporal a comienzo frontal con gliosis.
Foto 5
Existirían en ambos casos desmielinización presentando también gliosis el globo pálido, putamen, tálamo y sustancia nigra. No existirían células de Pick en este grupo y la clínica sería básicamente ligada a la esfera afectiva (desinhibición instintiva de Goldar y Outes).
3. En la atrofia a predominio temporal de Spatz el comienzo sería por el polo temporal con compromiso del 1/3 anterior de la 1º temporal y corriéndose el proceso por la 2º, 3º y 4º circunvolución temporal en dirección al polo occipital. Correspondería al grupo C1 de los autores de Ginebra donde la atrofia comienza por el polo temporal, se dirige luego hacia la amígdala, núcleo accumbens, núcleo de la estría terminal, corteza temporal y regiones yuxtahalocorticales. El hipocampo suele estar respetado y predomina la gliosis y desmielinización. A veces el proceso se corre hacia la región ínsulo-orbital. La característica más importante de este grupo sería la afasia sensorial.
4. La enfermedad de Pick del asta de Amón (Schenk) así clasificada por Spatz y que compromete al núcleo amigdalino y al asta de Amón. Correspondería al grupo A de la otra clasificación con compromiso, según estos últimos autores, de la amígdala, hipocampo e indiseum griseum. La atrofia se correría a la región ínsulo-témporo-frontal, parte anterior del lóbulo frontal y gyrus cínguli. En este caso habría tumefacción celular con inclusiones argentófilas y gliosis severa de estructuras afectadas. Las células características se ubicarían en el subiculum fascia dentada, CA1, y en menor medida en el CA2 y CA3 del hipocampo, corteza entorinal y 2º, 3º y 6º capa de la CC. La clínica correspondería a una moria con alteraciones del carácter, severa amnesia de fijación, bulimia y ecolalia.
Este cuadro, es sólo orientativo ya que las formas no se superponen totalmente. Ya veremos en la presentación de nuestros casos que la histología suele ser, en algunos, algo diferente que las descripciones anteriores, y que la atrofia en uno de ellos también lo es. Vamos a presentar nuestras observaciones y luego de ellas daremos una amplia discusión de los problemas planteados en esta introducción.
Material y Métodos
Se estudiaron 6 casos de enfermedad de Pick, tres de ellos correspondientes a la colección de B.A. Moyano que se hallaban en formol al 10% en nuestro Laboratorio. Dada la antigüedad de los casos que había que procesar del Museo (los 3 casos de Moyano de más de 30 años de antigüedad) hubo que realizar en estos variantes de las coloraciones tradicionales para obtener preparaciones sino buenas, por lo menos significativas de la patología. Todos fueron estudiados por cortes a congelación y algunos en parafina. Los cortes a congelación fueron realizados con la técnica de Weigert-Pal para mielina, el método neurofibrilar de Cajal (con doble impregnación en nitrato de plata al 4%). Con los preparados en parafina se hicieron las técnicas clásicas de hematoxilina-eosina, PAS con hematoxilina, Nissl para mieloarquitectura, Holzer para gliofibrillas y Luxol -fast- blue con P.A.S. y hematoxilina (variante del método de Klüver-Barrera). Antes de realizarlo los cortes o el cerebro fue fotografiado macroscópicamente y se determinó la extensión de la atrofia usando los campos citoarquitectónicos de Brodman y la nomenclatura neuroanatómica clásica.
Foto 6
Caso I: Paciente B.H.J., H.C.: 53921
Paciente de nacionalidad argentina, sexo masculino, nacido el 30 de enero de 1912. Se interna el 11 de diciembre de 1973 con alucinaciones auditivas. Confuso por momentos y sin conciencia ni noción de enfermedad. Salvo alteraciones en su lenguaje, un prolijo examen neurológico no muestra otro signo de foco. En apariencia (relatado por la esposa) su cuadro comienza por una afasia amnésica, sigue por una afasia de Wernicke y termina en un mutismo total. En este caso el diagnóstico de enfermedad de Pick fue hecho en vida del paciente. Fallece luego de una intercurrencia infecciosa el 9 de septiembre de 1979 luego de 9 años de evolución de la enfermedad.
Anatomía patológica: (fotografías 1 a 3)
Intensa atrofia que comienza por el polo temporal izquierdo (área 38) y se extiende hacia atrás comprometiendo el 1/3 anterior de la 1° circunvolución temporal (parte anterior del área 22) y respetando los 2/3 posteriores. La 2° y 3° circunvolución temporal tienen una marcada atrofia a izquierda (área 21 y 37) con atrofia menor del pliegue curvo (área 39). El hipocampo y el parahipocampo mantienen su estructura, pero la prolongación esfenoidal se halla dilatada con atrofia del núcleo amigdalino. Hacia adelante el proceso difunde hacia la ínsula de Reil (que se hallaba desmielinizada) y se extiende a las áreas 44 y 45 (área de Broca) hacia el sector frontal que tiene una atrofia menos marcada (prefrontal) con dilatación de la prolongación frontal más acentuada a izquierda. En todas las áreas el compromiso del hemisferio izquierdo era mucho mayor.
Con el método de Holzer se objetivó una intensa gliosis del lóbulo temporal y desmielinización en esta zona siendo los procesos más intensos en las fibras en u, sustancia blanca subyacente y capa I de la CC que desbordaba a la II. Estado espongioso cortical en los sitios más afectados. La cabeza del núcleo caudado se hallaba retraída con intensa gliosis. En la cara orbital se objetivó pérdida de mielina de la CC, pero con sustancia blanca que se coloreaba bien usando el método de Weigert-Pal, pero con gliosis usando el método de Holzer, índice fiel que las primeras fibras que se pierden son las amielínicas o de mielina más fina. Células de Pick no fueron vistas en nuestro caso pero sí neuronas con signos de enfermedad celular crónica. A nivel de hipocampo se observó degeneración neurofibrilar aislada en el CA, y corteza entorinal con intensa gliosis en esta zona y a nivel de la capa plexiforme de la fascia dentada. Degeneración granulovascular aislada.
Diagnóstico anatomopatológico:
Atrofia de Pick a predominio temporal izquierdo con irradiación a región prefrontal.
Caso II (del Museo del Laboratorio)
Se trata del paciente H.P., irlandés, hemisferio cerebral izquierdo (fotografía 4). A la inspección llama la atención la intensa atrofia del polo temporal que compromete el 1/3 anterior de la 19 temporal (parte anterior del área 22) y a igual altura la temporal 2 y 3 (área 38 y parte anterior de 20 y 21) extendiéndose a la región insular y al área de Broca. De allí el proceso se extiende con menor intensidad a la región prefrontal, estando el área 4 (frontal ascendente) respetada.
Con el método de Weigert-Pal el polo temporal se hallaba desmielinizado mostrándose con el método de Klüver-Barrera en cortes más posteriores el respeto de la mielina de la temporal 1. Atrofia moderada de la cabeza del caudado. Los estudios histológicos realizados mostraron en la CC intensa gliosis de las capas I y II que en las zonas más afectadas comprometía a toda la CC con intensa despoblación neuronal. Estado espongioso severo. La amígdala se hallaba atrófica y en el hipocampo se halló DNF y degeneración granulovascular aislada que predominaba en el CA1 y CA2. La gliosis del hipocampo era mínima y los cortes del tálamo mostraron células tumefactas con lipofuscina en su interior.
Diagnóstico anatomopatológico: Atrofia de Pick a comienzo por el polo temporal.
Foto 7
Caso III (del Museo del Laboratorio). Autopsia 24852.
La enfermedad tiene una distribución similar al caso anterior con igual dispersión de la atrofia pero comenzando por el polo temporal derecho que secundariamente se irradia al izquierdo. Desde el punto de vista histológico era marcada la gliosis de la capa I que desbordaba en la II, siendo escasa la gliosis del hipocampo y observándose en esta estructura DNF y escasas neuronas con degeneración granulovascular. En la corteza entorinal (zona de los glomérulos) se apreció gliosis y DNF aislada. Escasas lagunas fueron vistas en el cuerpo estriado y cápsula interna de etiología arterioesclerótica. La pared de los vasos se hallaba fibrosada con gérmenes en su interior y escasos infiltrados perivasculares (¿sepsis?). En este caso se hallaron escasas células tumefactas en hipocampo y otras áreas con lipofuscina en su interior.
Diagnóstico anatomopatológico:
Atrofia de Pick a comienzo por el polo temporal derecho. Arterioesclerosis con lagunas de los ganglios de la base.
Caso IV: B.H.
Paciente que comienza con deterioro del lenguaje, básicamente olvido de sustantivos y dificultad para realizar cálculos. Con el tiempo la incapacidad va aumentando y luego de un período de jergafasias y parafasias termina en un mutismo completo. La escritura se pierde y finalmente aparece incontinencia urinaria, empieza a comer con las manos en lugar de usar cubiertos, alteraciones intelectuales graves y una leve paresia derecha. Fallece luego de 7 años de evolución con una cuadriplejía en flexión y mutismo aquinético (movilizaba los ojos sin contenido de conciencia). Los estudios tomográficos mostraron una atrofia frontotemporal a neto predominio izquierdo que con los años se hace bilateral, pero siempre con mayor dilatación del ventrículo izquierdo. Una angiografía no muestra patología vascular y una cisternografía radioisotópica muestra solo un enlentencimiento de la salida de L.C.R. de los ventrículos laterales. Una resonancia magnética nuclear, poco tiempo antes de fallecer (Dr. A. Eurnekian) permite ver la atrofia a predominio izquierdo con marcada dilatación de la prolongación esfenoidal. La atrofia temporal era más marcada a izquierda.
Anatomía patológica: (fotografías 5 y 10)
Atrofia que comienza por la punta del lóbulo temporal izquierdo y se extiende hasta el pliegue curvo. El temporal derecho mostraba menos signos de atrofia. A nivel prefrontal había una atrofia severa que comenzaba por la frontal 1 y caía sobre la frontal 2 y 3. No se pudo determinar claramente el límite de la atrofia de la 1° temporal. Desde el punto de vista histológico había una notable atrofia de los núcleos talámicos (dorsal lateral y dorsomediano) con atrofia y gliosis de la cabeza del núcleo caudado. Vías piramidales sin alteraciones, desmielinización leve con gliosis severa del lóbulo temporal y gliosis de las capas I y II de la CC temporal. La despoblación neuronal y los signos de enfermedad celular crónica eran graves. A nivel frontal había gliosis de la capa I, II, V y VI y fibras en u y sustancia blanca subyacente, pero sin pérdida de mielina de la sustancia blanca
Foto 8.
Diagnóstico anatomopatológico: Atrofia de Pick a comienzo por el lóbulo temporal izquierdo y por la 1º frontal. Degeneración secundaria del tálamo y cuerpo estriado.
Caso V: Paciente Negri A. (Comunicado anteriormente por el suscripto y el Dr. Goldar, J.C.)(3) - (Fotografía 6).
Se trata de un paciente de 53 años aproximadamente (fue traído por la policía) que presentaba apatía e indiferencia por todo lo que le rodeaba y se hallaba musitando siempre palabras ininteligibles. Se hallaba siempre quieto, con su mirada perdida y un movimiento leve pero continuo de sus manos y pies. El diagnóstico de enfermedad de Pick fue hecho en vida del paciente, el cual fallece luego de dos meses de internación tras un cuadro convulsivo, en ningún momento se hallaron signos piramidales.
La anatomía patológica del caso mostró una marcada atrofia del sector prefrontal bilateral (convexo) y simétricos y dentro de éstas, las áreas 8, 9 y 10 con afectación del área 46. La extensión hacia el área de Broca era evidente. Los cortes realizados mostraron signos de enfermedad celular crónica (Nissl) con escasas células tumefactas aisladas. Placas seniles fueron objetivadas con el método neurofibrilar de Cajal, como también una gliosis importante de las capas V y VI de la CC y fibras en u. Con métodos para mielina no se objetivó patología.
Diagnóstico anatomopatológico: enfermedad de Pick (o atrofia de Pick) del sector prefrontal.
Foto 9
Caso VI: (Del Museo del Laboratorio). Caso Fernández, M (Ver fotografías de 7 a 9).
En los cortes de este caso se observó una atrofia intensa del sector hipocámpico y la amígdala con dilatación secundaria de la prolongación esfenoidal. Los preparados mostraron una gliosis intensa con despoblación neuronal que afectaba al subiculum, CA1 y la capa II de la corteza entorinal. Casi todas las neuronas del hipocampo y circunvolución del hipocampo mostraban intensa DNF, con intensa despoblación celular limitada a esta zona. No se observaron PS. El método de Weigert fue muy útil, ya que las cortezas vecinas mostraban una mielina bien conservada con intensa degeneración secundaria severa de la fimbria.
Diagnóstico anatomopatológico: Atrofia tipo Pick del asta de Amón.
Discusión
La pureza de la abiotrofia de nuestros casos dejan pocas dudas. En los cuatro primeros casos el comienzo por el polo temporal es claro con la nítida demarcación que le brinda el total respeto de los 2/3 posteriores de la lª temporal, a excepción del caso 4 que compromete de manera más extensa la temporal I.
Con respecto a este caso se lo puede catalogar dentro de esta enfermedad por tener una atrofia de límites netos. Sea por azar o no, el nieto de este paciente tiene un síndrome de Down (trisomía XXI). Se las puede clasificar dentro del grupo a comienzo temporal de Spatz, y pese a la histología diferente en los casos II y III dentro del grupo de atrofias a comienzo temporal de Tissot y Constantinidis. La desmielinización de la sustancia blanca subyacente con gliosis es bastante característica. Se hace evidente lo que los autores comentan a propósito de la enfermedad de Pick (12, 14, 17) que es el respeto por las áreas terminales. Las transversas no se hallan afectadas como así tampoco el área de Wernicke. La frontal ascendente en nuestros casos estaba respetada (en raros casos no lo está). Hacia atrás la atrofia suele comprometer el pliegue curvo, pero el área 17 suele estar casi invariablemente respetada (salvo los casos excepcionales de Pick occipital, del cual Moyano tuvo un caso no publicado). Parece que es bastante cierto lo de Spatz en el sentido que sólo la filogenia marca el límite del proceso. En realidad uno tiene la impresión de que se trata de una barrera genética.
En el 5º caso que presentamos (Pick frontal) la atrofia compromete las áreas prefrontales involucrando el área de Broca. Corresponde así al tipo de la convexidad frontal de Spatz o tipo B de la escuela de Ginebra, pese a que la abiotrofia subyacente es algo diferente de la de estos autores. Iguales consideraciones podemos hacer del tipo de Pick del asta de Amón (o tipo A de la otra escuela). Lo más importante de este caso es la abiotrofia focal y selectiva de los sitios de partida del trígono y del fornix y los sitios de llegada. La enfermedad de Alzheimer es fácilmente excluible: faltan PS, existe una gliosis importante y el proceso abiotrófico es localizado únicamente en esta zona. Existen algunos autores que llamarían a cambios focales con DNF y PS "Alzheimer localizados", hecho este que es un error conceptual, ya que la atrofia de límites netos que tenga DNF y PS es una atrofia tipo Pick. El Alzheimer es siempre más o menos difuso, sin límites netos o, mejor dicho, "sin barrera genética" excepción de las áreas de proyección primaria. Por otro lado el Pick es una enfermedad que desde el punto de vista citoarquitectónico devasta de una manera "brutal" la corteza cerebral, cosa que no tiene el Alzheimer, y por otro lado el Pick es una atrofia que se irradia y la enfermedad de Alzheimer es más o menos generalizada de comienzo.
Foto 10
El término de atrofia tipo Pick se halla en directa relación con las diferencias histológicas halladas. Por un lado el Pick frontal nunca se desmieliniza, cosa que es una constante en el Pick que compromete la neocorteza temporal.
El caso más concreto es el V, que muestra claramente gliosis sin desmielinización. Los restantes cuatro casos de Pick temporal la tenían de manera constante. En nuestro país es excepcional hallar la célula de Pick (no existe ningún caso en que se haya mostrado claramente, salvo un caso presentado por este Laboratorio y el Servicio de Neurología en el último Congreso Argentino de Neurología). Asimismo la DNF parece ser más frecuente de hallar en nuestro país que en otros, al igual que las PS. Si existe un factor epigenético actuando lo desconocemos, pero factores genéticos han sido excepcionalmente hallados en nuestra enfermedad (5). Incluso las dudas llegan más lejos, ya que hay autores que refieren que la célula de Pick se puede cargar de lipofuscina (G. Peters) mientras que otros no la mencionan (13, 20). Es por todas estas razones que preferimos el término de atrofia de Pick o atrofia tipo Pick o atrofia lobar de Pick, en lugar de enfermedad de Pick. Por otra parte los sucesivos recambios genéticos brindan más posibilidades de dar formas diferentes a esta atrofia (comunicación personal de la Dra. Moyano). Quizás el paradigma de esto sean las afasias no progresivas (7, 9), en los que el paciente pierde progresivamente su lenguaje y no llega a la demencia. En estos casos la atrofia es perisilviana. Es un hecho muy curioso que hasta el presente ningún autor halla preferido este hecho a la filogenia. Ch. Jakob en numerosos trabajos publicados (4) marca a esta zona como el último de los segmentos corticales (segmento perisilviano) en desarrollarse, ya que para él la corteza se desarrollaba en sentido anteroposterior y recién después, por plegamiento en sentido vertical. Un hecho de recalcar es que cuando Jacob describió este segmento no se conocía esta nueva entidad.
Por otro lado, otro hecho curioso es que ningún autor pone en el diagnóstico diferencial de Alzheimer la atrofia tipo Pick, y diagnostican con biopsia que muestran placas seniles y DNF enfermedad de Alzheimer. En estos casos el patólogo debe limitarse a describir lo que ve (para las biopsias cerebrales) sin hacer diagnóstico de enfermedad de Alzheimer. Esa responsabilidad le compete al clínico. Pero sea como sea, las biopsias cerebrales no suelen estar indicadas en estas afecciones.
En nuestro país, y siguiendo la tradición centroeuropea que nos parece la más confiable, diagnosticamos enfermedad de Pick (o mejor dicho atrofia tipo Pick) a todos aquellos casos con lesiones focales del cerebro, con límites netos y en el que la histología muestra cambios degenerativos, sin componente vascular, inflamatorio o infeccioso.
En nuestro concepto, la enfermedad se origina en un sector determinado del cortex y luego se irradia a otras zonas, siguiendo la capa I, las fibras en u, sustancia blanca y comisuras interhemisféricas. Si existe una manera quirúrgica o no de deternerla lo ignoramos. Lo dicho es válido para el Pick temporal que comienza con afasia, pero no lo es para la forma frontal que suele ser más o menos simétrica. También es correcto pensar que en algunos casos (como el V) de Pick frontal existe la imposibilidad de encontrar su origen.
El compromiso del cuerpo estriado y tálamo que hallamos en algunos casos impresiona secundario (2, 17, 18, 13), pero no se descarta que en algunos casos sea primario. Finalmente han sido reportados cambios en la sustancia innominada en forma de depleción de neuronas (20). Nos impresiona que suele ser secundario, ya que a diferencia del Alzheimer las cortezas comprometidas en el Pick suelen estar devastadas. Hasta el presente el hallazgo más clásico en cuanto a neurotransmisores y neuropéptidos parece ser la conservación relativa, la acetilcolina en la corteza cerebral y la depleción de somatostatina. Es probable que otras anomalías químicas se hallen a nivel de los neuromoduladores. El tratamiento en todos los casos es puramente sintomático y con apoyo de terapia ocupacional.
Conclusiones
1. Sería conveniente utilizar el término de atrofia de Pick o atrofia tipo Pick o atrofia lobar de Pick en todos los casos, ya que la histología subyacente en todos ellos, aunque degenerativa, suele ser cambiante.
2. La enfermedad comienza por un sector de la CC y se irradia a otras zonas siguiendo el sistema de fibras de la capa I (plexo de Exner), fibras en u y sistemas comisurales. Esto no parece válido para el Pick frontal en donde la gliosis es más profunda (capas V y VI y fibras en u).
3. Tanto el Pick temporal como el frontal parecen ser explicados por la filogenia (Spatz). El Pick hipocámpico se explica porque existe en un territorio de igual filogenia. Una explicación complementaria y útil sería que se detienen al llegar a una barrera genética.
4. No se hallaron de manera clara y convincente células de Pick.
5. Hemos hallado una alta incidencia en nuestros casos de PS y DNF. El Prof. Moyano en nuestro Laboratorio las ha hallado casi constantemente. En los casos en que no hemos hallado PS su ausencia es dudosa (casos del Laboratorio) por el largo período de permanencia de las piezas en formol.
6. Siguiendo a G. Peters pensamos que su diagnóstico puede realizarse de manera macroscópica en los casos de larga evolución. En los casos dudosos la histología dará el diagnóstico.
7. Para el conjunto de afasias sin demencia nos ha llamado la atención que el proceso atrofiante sigue la región perisilviana, que se corresponde con el VI segmento cortical de Jakob, acercándose así a una de las variantes de la atrofia lobar de Pick.
Resumen
Se presentan 6 casos de enfermedad de Pick, uno de ellos correspondiente al tipo de la convexidad frontal de Spatz (tipo B de Tissot y Constantinidis) que presentaba placas seniles escasas, signos de enfermedad celular crónica y escasas células tumefactas (Foto 6). Otros cuatro casos revestían la forma a comienzo temporal de Spatz (tipo C 1 de Tissot y Constantinidis), presentando tres de ellos degeneración neurofibrilar en los sitios afectados con gliosis severa y el cuarto gliosis, despoblación neuronal importante y neuronas con enfermedad celular crónica, todos con irradiación a zonas vecinas (Fotos 1 a 5). El sexto caso (o grupo A de la escuela de Ginebra) era una enfermedad de Pick del asta de Amón con degeneración neurofibrilar y sin placas seniles (Fotos 7, 8 y 9).
En todos los casos la demarcación macroscópica entre el sitio atrófico y la corteza normal estaba claramente delimitada ("atrofia focal del cerebro").
Se sacaron las siguientes conclusiones:
1. Sería conveniente utilizar el término atrofia de Pick (o tipo Pick) para todos los casos, ya que la histología subyacente, aunque siempre degenerativa, puede ser variable.
2. La enfermedad empieza por un sector de la corteza cerebral y se irradia a otras zonas mediante el sistema de las fibras en u, capa I y sistemas comisurales. Esto no parece ser válido para el Pick frontal donde la gliosis es más profunda (capa V, Vl y fibras en u fundamentalmente).
3. Tanto las formas frontales como las temporales parecen ser explicadas por la filogenia, siendo la idea de Spatz el catalogarla como enfermedad sistémica o sistemática. El Pick hipocámpico se explica porque afecta exclusivamente a un sistema de igual filogenia.
4. No se hallaron células de Pick en nuestros casos y sólo en dos casos neuronas tumefactas con lipofuscina en su interior y escasas células tumefactas en el Pick frontal que pensamos carecen de especificidad.
5. Hemos encontrado una alta incidencia de placas seniles o degeneración neurofibrilar en nuestros casos. El Prof. Moyano en nuestro Laboratorio las ha hallado casi constantemente. Con respecto a las placas seniles es segura su presencia en el caso I, mientras que en los otros cuatro casos su ausencia es dudosa dado el largo tiempo de permanencia en formol.
6. Siguiendo a G. Peters pensamos que la macroscopía, en los casos de larga evolución es suficiente para hacer diagnóstico de esta afección.
7. Para el conjunto de afasias sin demencia nos ha llamado la atención que el proceso atrofiante sigue la región perisilviana, y que se corresponde con el VI segmento de desarrollo cortical de C. Jakob acercándose así a ser una de las variantes de atrofia tipo Pick (o de Pick).
Bibliografía
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1. Constantinidis, J. y Richard, J.: "Alzheimer disease". En "Handbook of Clinical Neurology", Vol. 2, Cap. 14, 247, North Holland, Amsterdam, 1985.
2. Corsellis, J.A.N.: Ageing and dementia. En "Greenfield' Neuropathology", Edward Arnold (Publishers), London, 1976.
3. Faccio, E.J. y Goldar, J.C.: "Voluntad y lóbulo frontal". Neuropsiquiatría (Arg.)9: 63, 1978.
4. Jakob, Chr.: Folia Neurobiológica Argentina. Tomo I, "Neurobiología General". Aniceto López editor, Buenos Aires, Argentina, 1941.
5. Malamud, N. y Wagoner, R.W.: "Genealogy and clinicopathologic study of Pick's disease". Arch. Neurol. Psych. 50: 288, 1943.
6. Masse, G, Mikol, J. and Brion, S .: "Atypical presenil dementia". Report of an Anatomo-clinical case and review of the literature. J. Neurol. Sciences 52: 245, 1981.
7. Mehler, M.F., Horoupian, D., Davies, P. and Dickson, D.: "Reduced somatostatin-like inmunoreactivity in cerebral cortex in nonfamilial dysphasic dementia". Neurol. 37: 1448, 1987.
8. Mesulam, M.M.: "Slowly progressive aphasia without generalized dementia". Ann. Neurol., 11, 592, 1982.
9. Moyano, B .A .: "Histopatología de la esclerosis lobar y simétrica (Enf. de Pick)". Rev. de especialidades, Asociación Médica Argentina, 6: 378, 1931.
10. Moyano, B.A.: "Demencias seniles y preseniles". Tesis de doctorado. Facultad de Medicina de Bs. As. (aceptada el 30 de setiembre de 1932, publicada en 1933).
11. Moyano, B.A.: "Anatomía Patológica de las enfermedades mentales", Bs. As., 1943.
12. Moyano, B.A.. "Aspectos clínicos de la atrofia de Pick" (atrofia circunscripta del cerebro) sobre la desintegración de las funciones del lenguaje". Neuropsiq. (Argentina), 2: 8, 1951.
13. Muñoz García, D. y Ludwin, S.K.: "Classic and generalized variants of Pick's disease: a clinicopathological, ultraestructural and immunochemical comparative study", Ann. Neurol. 16: 467, 1984.
14. Outes, D.L. y Driolet Laspiur, R.: "Sobre la enfermedad de Pick (el valor de la afasia nominal o amnésica)". La Prensa Médica Argentina, 41: 2602, 1951.
15. Peters, G.: "Neuropatología clínica". Edit. Toray, Barcelona, 1974.
16. Pick, A.: "Uber die Beziehungen der senilen Hirnatrophie sur aphasia". Prag . Med. Wschr., 17: 165, 1982.
17. Spatz, H.: "La maladie de Pick". Proceedings of the first international Congress of Neuropathology, Roma, pág. 375, 1952.
18. Tissot, R, Constantinidis, J. y Richard, J.: "Pick disease". En Handbook of Clinical Neurology, vol. 2, cap. 13, 233, North Holland, Amsterdam, 1985.
19. Uhl, G.R. y col.: "Pick disease (lobar sclerosis): depletion of neurons in the nucleus basalis of Meynert". Neurology (Minneap.), 33: 1470, 1983.
20. Weschler, A. F. y col.: "Pick's disease. A clinical, computed tomographic and histologic study with Golgi impregnation". Arch. Neurol. Psych., 39: 287, 1982.
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