ALCMEON 4

Consideraciones sobre la anatomía cerebral
en la esquizofrenia.
Parte II

E.B. Tornese ; A. Albanese ; H. Konopka y E. Albanese

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Summary
We studied macro microscopic samples of the brains of four patients with chronic schizophrenia.
We found structural abnormalities in the brains of these schizophrenics. They affect preferentially the medial temporal lobe structures. We compared our research with other neuropathological studies. The evidence indicates that cortical regions may be preferentially affected.

Key Words: Schizophrenia
Temporal lobe
Hippocampus-gyrus parahippocampal

Alcmeon 1: 479-494, 1991


Introducción
La Esquizofrenia es generalmente considerada como una psicosis funcional, nombre que implica una condición de desorden de la actividad de neuronas sin bases de alteración estructural o patológica de la sustancia cerebral. Se ha puesto énfasis en el diagnóstico diferencial entre psicosis funcional y demencias (psicosis orgánica crónica) en la cual los cambios estructurales en el cerebro se conocen y están relacionados al daño cognitivo e intelectual. No obstante hay evidencia clínica de disfunción cerebral en la Esquizofrenia, y también se han encontrado anormalidades estructurales (13).
El concepto de Kraepelin de Demencia Precoz involucra patología cerebral como un sustrato para esta enfermedad, concepto promovido en 1896 pero luego abandonado debido a lo inadecuado del instrumental para este tipo de investigación y la emergencia del psicoanálisis y la psiquiatría social. Con el advenimiento de nuevas técnicas de imágenes en 1970, y el consiguiente interés en neuropatología, neurofisiología y neuropsicología, se ha retornado a la primitiva visión de la enfermedad (14).
Nuestro objetivo es efectuar un estudio morfológico macroscópico y microscópico (citoarquitectónico) de las estructuras anatómicas encefálicas de pacientes que han padecido Esquizofrenia y correlacionar lo encontrado con los estudios ya realizados.

Material y Métodos
Se estudiaron 4 cerebros humanos adultos de pacientes de sexo femenino (edades entre los 42 y 80 años) internadas en el Hospital Nacional B.A. Moyano con diagnóstico de Esquizofrenia de larga data (defecto en el sentido de Huber).
Los cerebros no mostraron lesiones macroscópicas visibles. Fueron fijadas en solución de formaldehído al 15% y posteriormente, tanto los cerebros enteros como las porciones separadas de ellos fueron conservados en solución de formaldehído al 5% para su estudio macroscópico.
La disponibilidad de los valores límites normales es una condición previa para el estudio morfológico de cerebros patológicos y el establecimiento de posibles relaciones anatomoclínicas.
Fueron determinados los valores límites de parámetros morfológicos de giros de cerebros humanos controles. Se utilizaron valores de peso y de superficie cortical de los giros y otros derivados de la correlación entre el peso y la superficie cortical de cerebros humanos adultos de ambos sexos sin lesiones neurológicas macroscópicas ni diagnóstico de enfermedad mental. El método para la extracción de giros y la determinación de la superficie cortical expuesta y profunda fue desarrollado en el laboratorio de los Dres. Albanese. Para cada parámetro se determinaron estadísticamente los límites normales del grupo control. Se aislaron los giros cerebrales y se determinaron exactamente las superficies corticales incluyendo la profundidad de los surcos (1). El objetivo es estudiar la asimetría del peso y superficie con un método que permite detenninar valores absolutos y la correlación y relación entre ambos. Se calcularon estadísticamente los valores límites de los parámetros estudiados.

1. Procedimiento para el estudio macroscópico:
a) El córtex es seccionado siguiendo la profundidad de los surcos y en las zonas donde el surco es interrumpido a lo largo de la línea que une los extremos. La sustancia blanca es seccionada por el plano delimitado por líneas que unen los puntos más profundos de la corteza del surco que circunda el girus.
b) Las porciones en que se divide cada circunvolución cerebral son superficialmente secadas con papel de filtro e inmediatamente pesadas en una balanza analítica (sensibilidad 0.01 mg.).
c) Luego se deterrnina la superficie cortical, para lo cual, otra vez, cada porción es dividida. Se obtiene un molde de acrílico de la superficie cortical de cada una de estas porciones y luego de un tiempo de exposición se extrae el-molde manualmente en un simple bloque. El molde de acrílico debe ser aplanado por medio de cortes necesarios para llevarlo a una superficie plana. Entonces, el molde se coloca sobre un papel negro. El molde y el papel son fijados sobre una hoja de papel graduado (en milímetros) por medio de autoadhesivo transparente.
d) La simetría del peso y superficie es determinada siguiendo las porciones de cada cerebro. La suma de las porciones homólogas de ambos hemisferios es considerada el porcentaje de la asimetría.

2. Para el estudio macroscópico
Se realizó la preparación correspondiente para la técnica histológica de Luxol fast blue. Esta técnica permite visualizar la sustancia gris y blanca encefálica. También se utilizó hematoxilina eosina. Se tomaron muestras representativas de las diversas estructuras anatómicas encefálicas.

Resultados
I - Por observación macroscópica se registró:

1. Reducción significativa de la superficie de ambos hipocampos y parahipocampos en 2 cerebros de esquizofrénicos.
2. Alteración de la relación peso/superficie del gyrus parahipocampal en los cerebros estudiados. Un significativo número de los 21 cerebros adultos controles presentó asimetría de superficie (47.6%) y de peso (23.8%) pero no especificidad para la predominancia de lado. Asimetrías se observaron también en cerebros de esquizofrénicos. La diferencia porcentual entre el valor de la media del grupo control y el individual de cada caso esquizofrénico es: (Ver cuadro)
3. Alteración de la relación peso/superfície del girus cínguli frontal, significativa con respecto a los controles. La superficie de la corteza en la porción frontal en 20 cerebros humanos adultos controles presentó lateralidad derecha en el 80% de los casos y en ninguno lateralidad izquierda. El 75% de los casos presentó lateralidad derecha del peso; en sólo un caso, la lateralidad fue izquierda. La porción del gyrus cínguli correspondiente al lóbulo frontal de los 4 cerebros de esquizofrénicos muestra, en ambos hemisferios, una relación peso/superficie menor que la media del grupo control. La diferencia porcentual entre el valor de dicha media y el valor individual de cada cerebro esquizofrénico estudiado es:
(Ver cuadro)
4. Agenesia parcial el cuerpo calloso en el caso de 80 años.

II. Por microscopía óptica registramos:
1. Alteración de la ordenación celular y reducción del número de células en ambos hipocampos y parahipocampos (casos de 80, 60 y 52 años). En el caso de 42 años se evidenció reducción de células no significativa con respecto a los controles. (Foto 1).
2. En todos los casos aumento generalizado de lipofucsina predominante en neuronas piramidales de neocorteza frontal, hipocampo y parahipocampo. (Foto 2 y Foto 3).
3. Degeneración neurofibrilar difusa, de grado moderado, en los 4 casos, a predominio temporal medial (hipocampo, parahipocampo y complejo nuclear amigdalino) y en un caso, además, en neocorteza frontal (caso de 80 años).
4. Cuerpo de Lewis en formación reticular de protuberancia (casos de 80 y 60 años).
5. En sustancia reticular y olivas protuberanciales, además del aumento notable de lipofucsina, en todos los casos hay una disminución de la cantidad celular (casos de 80 y 60 años). (Foto 4)
6. Calcificaciones (3) en bulbo (caso de 80 años).
7. En cerebelo disminución de células de Purkinje y astrocitosis reactiva no significativas (casos de 80 y 60 años). Aumento de lipofucsina en los 4 casos. (Foto 5).
8. No hubo evidencia de gliosis.

Consideraciones
1. Hay reportes de aumento de lipofucsina en la ancianidad (en neuronas, células gliales y microglia). Debe tenerse en cuenta que la aparición de lipofucsina en ciertos grupos neuronales comienza en los primeros meses de la vida (en núcleo dentado de cerebelo, oliva bulbar y astas anteriores de la médula). El concepto actual es que este pigmento lipoide protege a la neurona, sería un pigmento de defensa.
2. Las degeneraciones neurofibrilares son comunes en la ancianidad. Se observan a partir de la 6ta. década en neuronas del estrato piramidal del hipocampo, amígdala, subículum, parahipocampo y región anterior del lóbulo temporal.
Foto 1: Corte de la formación del hipocampo (sector CA 2 de la subdiivisón de Lorente de N6). Marcada disminución neuronal. Luxool fast blue
Foto 2: Vista de la corteza cerebral. Depósitos celulares de lipofucsina. Luxol fast blue.
Foto 3: Corte de subiculum. Gran cantidad de lipofucsina neuronal. Luxol fast blue.
Foto 4: Corte de loa oliva cerebelosa. Marcada cantidad de lipofucsina. Hematoxilina eosina.
Foto 5: Corte de protuberancia. Sustancia gris (formación reticular). Macrófagos con gran cantidad de lipofucsina y disminución de neuronas. Hematoxilina eosina.
3. Los cuerpos de Lewy pueden encontrarse en pequeño número en la ancianidad, en algunos pacientes con tendencia a estados paranoides, confusión, trastornos de la afectividad y deterioro intelectual.
4. Hay aumento de calcificaciones en la ancianidad (12).

Discusión
El primer trabajo sobre el problema de la atrofia cerebral en la esquizofrenia fue publicado por Hüber en 1953, en la era de la neumoencefalografía. Más tarde compara estos estudios y corrobora con tomografía computada (TAC). El hallazgo en TAC, característico de las esquizofrenias, consiste en una dilatación de los espacios licuorales internos, alrededor del III ventrículo, vale decir una atrofia interna, de parénquima periventricular, y en menor grado, dilatación de ventrículos laterales. El tercer ventrículo fue afectado en un 96% de los pacientes, todos con residuos puros (11).
La tecnología emergente de la TAC se utilizó para re-examinar el sistema ventricular en la Esquizofrenia. Se registró dilatación ventricular que fue correlacionada con daño cognitivo pero no relacionada a tratamiento psiquiátrico (terapia electroconvulsiva, neurolépticos, etc.) (10).
La dilatación ventricular en la esquizofrenia no es un hallazgo controvertido pero no es específico de la Esquizofrenia. El grado de dilatación observada es variable y no es diagnóstica. Para algunos autores no progresa en la mayoría de los pacientes y está presente en el primer episodio de la enfermedad esquizofrénica (16, 19).
Estudios postmortem mostraron dilatación ventricular, aumento significativo en la sección del asta anterior (más del 19%) y asta temporal (más del 97%) del ventrículo lateral (4).
Una dilatación preferencial del asta temporal izquierda ha sido demostrada en la necropsia (5). Estudios postmorten por RMN que usan el análisis de imágenes para cuantificar la medida del lóbulo temporal y el conteo de la sustancia gris y blanca en esquizofrénicos, han registrado reducciones significativas en la cantidad de sustancia gris del lóbulo temporal (reducción del 18% en el hemisferio derecho y reducción del 21% en el hemisferio izquierdo). Estas reducciones correlacionaron inversamente con la dilatación ventricular. No fueron vistas diferencias en la cantidad de sustancia blanca del lóbulo temporal. Las reducciones en el lóbulo temporal (sustancia gris) fueron más pronunciadas en la amígdala y el hipocampo anterior (17). Los lóbulos temporales estaban reducidos de tamaño. Una muestra de gemelos monocigotas discordantes para la Esquizofrenia sugirió que el hipocampo está primariamente afectado (18). Se ha encontrado una reducción significativa de aproximadamente el 6% en el peso corporal de pacientes esquizofrénicos comparados con controles, respondiendo al peso, altura, sexo y edad. En el estudio de Bruton y col. el análisis revela que esquizofrénicos de ambos sexos tienen reducciones de similar magnitud y pérdida en el peso cerebral de ambos hemisferios. También se observó reducción significativa (4%) de la longitud cerebral (diámetro máximo anteroposterior de hemisferios cerebrales fijado) en ambos sexos de esquizofrénicos (aproximadamente 7 mm). Ambos hemisferios eran más cortos (4, 13).

Estudios sobre el volumen de estructuras cerebrales (Pakkenberg, B., 1987) muestran reducciones significativas en el volumen de:
1. Hemisferios cerebrales (8% de pérdida).
2. Corteza cerebral (12% de pérdida).
3. Sustancia gris central.
4. No hubo pérdida de sustancia blanca.
Un estudio planimétrico (Bogert, B. y col., 1985) en esquizofrénicos, utilizando material archivado (colección de Vogt, Düsseldorf, Alemania) reveló considerable reducción de estructuras del lóbulo temporal (formación del hipocampo, amígdala, girus del parahipocampo) y una moderada reducción del segmento palidal interno (menos del 20%). El otro segmento palidal, el caudado, putamen y núcleo accumbens no mostraron diferencias significativas de volumen. Por planimetría también se vió en un grupo de esquizofrénicos adelgazamiento significativo de la corteza del parahipocampo (reducción del 11%).
El adelgazamiento de girus parahipocámpico fue correlacionado con el aumento del área del asta temporal del ventrículo lateral (Colter, N., pers commun, 1986). Se consideró que ambos estudios planimétricos evidenciaban cambios estructurales en cerebros de esquizofrénicos, pero ningún estudio provee evidencia de atrofia cortical homogénea o que los ganglios basales están particularmente afectados. Se sabe que estructuras del lóbulo temporal medial (hipocampo, girus del parahipocampo) están preferentemente afectada (13).
Otros estudios han registrado reducción en el volumen del hipocampo y girus del parahipocampo, con reducción significativa en el número de neuronas en ambas estructuras. (69) Por estudios citoarquitectónicos se informó: (6, 7, 13).

1. Orientación alterada de células piramidales del hipocampo. Las anormalidades fueron máximas en las porciones anterior y medial del hipocampo, particularmente la zona intermedia entre el hipocampo propiamente dicho y la corteza entorrinal. Estos cambios fueron considerados sugestivos de un defecto en el patrón de migración neuronal.

2. Se efectuó el conteo de células en la formación del hipocampo, bandas de células piramidales, segmento hipocampal y corteza entorrinal en cerebros de esquizofrénicos. En todos los casos el número de células estuvo reducido, pero no hubo evidencia de gliosis (comos sería indicado por el aumento del número de células gliales).

3. Una descripción cualitativa de cambios morfológicos y microscópicos en el lóbulo temporal medial de esquizofrénicos ha sido presentada por Jakob y Beckman, 1986. Estos cambios incluyeron alteraciones en el patrón surcogiral de la corteza y pérdida de células desde la lámina cortical de la ínsula ventral (claustro-córtex) y girus del parahipocampo. Estos cambios no se extienden anteriormente a la corteza prepiriforme ni posteriormente al nivel occipital de la corteza temporal. La citoarquitectura de la neocorteza temporal remanente fue normal. Las anormalidades estuvieron en ambos hemisferios pero fueron más sobresalientes en el hemisferio izquierdo. Fue de interés la tendencia de los pacientes con marcadas anormalidades estructurales a tener un comienzo temprano, anterior al de los síntomas psicóticos. Estos registros fueron considerados un indicador de desarrollo ontogenético anormal de una pequeña parte de la corteza entorrinal.

4. Un estudio preliminar semi-cuantitativo de la citoarquitectura de pre-a células del girus parahipocámpico ha confirmado el reporte de anormalidades citoarquitectónicas. Se vieron agrupamientos celulares y su proximidad a la superfície cortical con relativa ausencia de células sobre el agrupamiento.

Como consecuencia de las observaciones precedentes surgió: (13)

1. Las alteraciones en la organización celular del girus parahipocámpico e hipocampo pueden ser un rasgo primario y central de la biología celular de la Esquizofrenia. Otras regiones pueden ser afectadas pero en un grado menor.

2. La disfunción del sistema temporal podría resultar en los síntomas clínicos que forman el curso del síndrome esquizofrénico. Los cambios en la estructura cerebral no son el resultado de procesos neurodegenerativos o lesiones destructivas pero sugieren un disturbio en los padrones del desarrollo cerebral durante el tercer trimestre de vida intrauterina, sería anterior al nacimiento.

3. Habría un desorden en los mecanismos reguladores desarrollo cerebral que resultan en la Esquizofrenia. El patrón asimétrico del desarrollo en el cerebro humano puede explicar la afección de ambos hemisferios simultáneamente con desproporción del hemisferio izquierdo (dominante). Este conocimiento será dado por la identificación de genes responsables y el camino de la genética será el más efectivo.

El hombre debe desempeñar un papel en el que le sea posible desarrollar alguna forma de sensación de valor. Se puede decir sin temor a eqivocarse que únicamente la conciencia de tener este papel le guarda de la reflexión de cuál es, en último término, el sentido de la vida... Así, el ideólogo polaco Adam Schaff ha escrito: "Mientras los hombres mueran..., seguirá vigente el problema del sentido de la vida y de su valor". Podría decirse, no obstante, que este problema sólo se yergue en la conciencia individual reflexiva bajo determinadas condiciones, a saber, cuando la situación de la funcionalización de la propia vida se ha hecho "problemática". Quien esté en pleno vigor de una vida realizada, apenas se lo planteará. Para él, el problema del sentido no tendrá sentido (15).
Aún persisten interrogantes, ya planteados por el poeta G. A. Becquer:

"¿Vuelve el polvo al polvo?
¿Vuela el alma al cielo?
¿Todo es sin espíritu, podredumbre y cieno?
¡No sé; pero hay algo
que explicar no puedo
algo que repugna,
aunque es fuerza hacerlo,
a dejar tan tristes,
tan solos, los muertos! (2)

También existen interrogantes sobre el funcionamiento de sistema nervioso central: ¿Puede el cerebro comprender el cerebro? ¿Puede él comprender la mente? Siguiendo el pensamiento de Hubel es muy probable que los seres humanos no podamos resolver nunca todos y cada uno de los rompezabezas que el cerebro presenta. Lo que puede esperarse es que, al observar sucesivamente cada una de las regiones del cerebro, resultará cada vez más evidente que las funciones del mismo son metódicas y pueden ser comprendidas en términos de la física y de la química (8).
La estimulación eléctrica (diagnóstica y terapéutica) del cerebro brinda materiales que van formando la base del conocimiento acerca de las estructuras que constituyen los sistemas cerebrales de sustentación de las distintas funciones. Como ya se ha dicho tanto hoy como mañana muchos mecanismos del cerebro deberán estudiarse en una persona enferma. Esta circunstancia determina en muchos aspectos tanto los métodos de investigación como el campo de los problemas estudiados. Cumpliendo con las reglamentaciones ético-médicas, se puede estudiar en un enfermo funciones relativa o absolutamente conservadas y utilizar los datos obtenidos para su bien (3).

Conclusiones
1. Del estudio macroscópico surge reducción significativa de la superfície de ambos hipocampos y parahipocampos con respecto a los controles. La alteración de la relación peso/superfície del girus parahipocampal y del gyrus frontal, es también significativa.
2. Hay afectación degenerativa del córtex cerebral. Se registró la presencia de degeneraciones neurofibrilares difusas, predominantes en hipocampo, parahipocampo y complejo nuclear amigdalino.
3. Se deterrninó una correlación entre los trastornos mnésicos y la densidad de las degeneraciones neurofibrilares en hipocampo.
4. Hay reducción significativa del número y ordenación celular en hipocampo y parahipocampo.
5. Existe aumento generalizado de lipofucsina con predominio en hipocampo, parahipocampo y células piramidales de la neocorteza frontal.
6. Las alteraciones morfológicas predominan en el lóbulo temporal medial (cuantitativamente).
7. Es necesario continuar los estudios morfológicos, especialmente citoarquitectónicos, para elaborar una casuística, incluyendo las distintas formas clínicas de Esquizofrenia.

Resumen
Se efectuó un estudio macroscópico y microscópico (citoarquitectónico) de estructuras anatómicas encefálicas en 4 pacientes de sexo femenino con diagnóstico de Esquizofrenia. Se registraron anorrnalidades estructurales predominantes en estructuras del sistema límbico penenecientes al lóbulo temporal. Realizamos un estudio comparativo con los registros de otras investigaciones que utilizan la examinación neuropatológica de encéfalos de esquizofrénicos y coincidimos en los resultados.


Palabras clave: Esquizofrenia
Lóbulo temporal
Hipocampo-Parahipocampo

Agradecimiento
Al Prof. Dr. Tomás Andrés Mascitti quien supervisó nuestra investigación.

Bibliografía
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