Año XII, vol 10, N°1, julio de 2001

Aproximaciones neuropsicológicas y experimentales a la percepción delirante1

Pascual Ángel Gargiulo2

Resumen

Partiendo de los estudios de Conrad sobre la esquizofrenia incipiente, se cuantificó la alteración gestáltica por él descripta a través de un test gestáltico visomotor (Test de Bender) en pacientes esquizofrénicos agudos y crónicos. Observamos que las distorsiones y las rotaciones presentaron diferencias altamente significativas cuando se comparó a los pacientes crónicos con los controles. En los pacientes agudos las perseveraciones presentaron diferencias altamente significativas. Los puntajes globales mostraron diferencias significativas en ambos grupos cuando se los comparó con los controles, y el tiempo de ejecución, clásicamente interpretado como un modo de compensación frente a un déficit, estuvo incrementado en ambos grupos de pacientes. Concluimos que el test de Bender permite cuantificar alteraciones en la percepción compatibles con una pérdida de la estructura objetiva de los fenómenos percibidos en los pacientes esquizofrénicos. A partir de estos hallazgos propusimos un estudio en que se manipuló farmacológicamente el Nucleus Accumbens Septi (Acc), un núcleo tradicionalmente relacionado con la fisiopatogenia y terapéutica de las psicosis esquizofrénicas, en modelos animales, intentando establecer correlaciones básico-clínicas. Así, desarrollamos un modelo de discriminación de formas en palomas entrenadas, implantadas bilateralmente con cánulas en el Nucleus Accumbens Septi (Acc). Como resultado de la inyección de antagonistas del receptor glutamatérgico de tipo N-Metil-D-Aspártico (NMDA), las palomas dejaron de discriminar las formas y aumentaron significativamente los ensayos de correción, denotando con esta última conducta perseverativa una inflexibilidad conductual en respuesta a cambios en el ambiente. Por último, se observó a través de pruebas de evitación pasiva y de encrucijada elevada en ratas, que el bloqueo glutamatérgico de Acc produce un déficit en la adquisición (probable hipoprosexia) y una disminución de los niveles de ansiedad. Este último hallazgo puede ser interpretado como un signo homólogo del aplastamiento afectivo. Concluimos que el bloqueo glutamatérgico del Acc induce modificaciones cognitivas y conductuales similares a las observadas en las psicosis esquizofrénicas.

Abstract

Starting from the studies of Conrad on early schizophrenia, we cuantified the gestaltic alteration that he has described using a visual-motor gestaltic test (Bender test) in acute and chronic schizophrenic patients. We observed that rotations and distortions showed highly significant differences when chronic patients were compared with control group. In acute patients perseverations showed highly significant differences. Global scores showed significant differences in both groups when compared with controls, and the time employed in the task, classically linked with a compensation of the failure, was increased in both groups of patients. We conclude that the Bender gestaltic test allows quantification of perceptual alterations due to the loss of the objective structure of the perception in schizophrenic patients. Aiming to reproduce these findings in an animal model, we proposed a study of pharmacological modification of Nucleus Accumbens Septi (Acc) transmission in an animal model, trying to obtain basic-clinic correlates. This nucleus is traditionally linked with physiopathology of schizophrenia. In this way, we developed a discrimination shape model in trained pigeons in a Skinner Box. These pigeons were bilaterally implanted in Acc by stereotaxic surgery. The antagonists of N-Methyl-D-Aspartic Acid (NMDA) glutamatergic receptor induced a significant decrease in performance in the discrimination task, and a significant increase in correcting trials. The last parameter could be linked with perseveration and considered a behavioral inflexibility in relationship with environmental changes. In another schedules, using a passive avoidance task and the plus maze test in rats, we observed that glutamatergic blockade of Acc induced a disturbance in acquisition (could be related with decrease in arousal), and a significant decrease in anxiety levels. This last finding could be interpreted as an homology of affective flattening. We conclude that glutamatergic blockade of Acc induced cognitive and behavioral modifications similar to those observed in schizophrenic psychoses.

Introducción

Partiendo de hallazgos experimentales con un test de percepción de formas en pacientes esquizofrénicos surgido de la teoría de la gestalt, propusimos un estudio en que se manipulaba farmacológicamente el Nucleus Accumbens Septi (Acc), un núcleo tradicionalmente relacionado con la fisiopatogenia de las psicosis esquizofrénicas, en modelos animales, intentando establecer correlaciones básico-clínicas.

Gestalt y Esquizofrenia

Hace ya más de medio siglo que Conrad (1966) intentó analizar la sintomatología de la esquizofrenia incipiente apelando a la teoría de la Gestalt con una metodología fundamentalmente fenomenológico-descriptiva. Continuando con lo afirmado por Matussek, quien sostenía que en la percepción delirante existe un aflojamiento o relajación de la estructura natural de la percepción, afirmaba que en el delirio, al contrario de lo que ocurre en la psicología normal, se produciría una prevalencia de las propiedades esenciales de los objetos, en el sentido de Metzger, sobre esta estructura. De este modo, y a diferencia de Gruhle, Conrad consideraba que la percepción estaría alterada, y esto se produciría a nivel de captación de globalidades (Conrad, 1966; ver Del Vecchio y Gargiulo, 1992; Gargiulo y col., 1996; Gargiulo y Del Vecchio, 1994, 1997).

Partiendo de sus trabajos, nosotros estudiamos esta función en pacientes esquizofrénicos con un método psicológico experimental, con una versión cuantitativa de valoración de los resultados del test gestáltico visomotor de Bender (Koppitz, 1980; Del Vecchio y Gargiulo, 1992). Así observamos que las distorsiones y las rotaciones presentaron diferencias altamente significativas cuando se comparó a los pacientes crónicos con los controles. En el caso de los pacientes agudos se observó que las perseveraciones presentaban también diferencias altamente significativas (Figura 1). Las perseveraciones pueden ser interpretadas en términos cognitivos, en el sentido de que representan una dificultad para variar un comportamiento iniciado de acuerdo a las exigencias externas, persistiendo éste sin dar lugar a uno nuevo adaptado a una situación posterior. Por este motivo se las ha considerado un tipo de estereotipia cognitiva (Robbins, 1991).

Figura 1: Graficación de los hallazgos correspondientes a los parámetros detallados en trabajos realizados por nosotros con el test de Bender en pacientes esquizofrénicos (Del Vecchio y Gargiulo, 1992; Gargiulo y col., 1996; Gargiulo y Del Vecchio, 1997). Se estudiaron 3 grupos; Controle (n=26), Esquizofrénicos Agudos (n=7), y Esquizofrénicos Crónicos (n=26). Los datos son presentados como promedios + Desviación Standard de la Media (SEM). Se utilizó test de Dunn, considerándose significativa una p<0.05 (*:p<0.05; **: p<0.01). Se observa la diferencia estadísticamente significativa entre los pacientes crónicos y los controles en los parámetros de distorsión, rotación y motricidad fina, y de los agudos (también en comparación con los controles) en los parámetros perseveración y motricidad fina.

Los puntajes globales mostraron diferencias significativas en ambos grupos cuando se los comparó con los controles y el tiempo de ejecución estuvo incrementado en ambos grupos de pacientes (Figura 2). Concluimos que el test de Bender permite reconocer alteraciones en la percepción compatibles con una pérdida de la estructura objetiva de los fenómenos percibidos en los pacientes esquizofrénicos.

Figura 2: Graficación de los hallazgos correspondientes a los parámetros globales en trabajos realizados por nosotros con el test de Bender en pacientes esquizofrénicos (Del Vecchio y Gargiulo, 1992; Gargiulo y col., 1996; Gargiulo y Del Vecchio, 1997). Se estudiaron 3 grupos; Controles (n=26), Esquizofrénicos Agudos (n=7), y Esquizofrénicos Crónicos (n=26). Los datos son presentados como promedios + Desviación Standard de la Media (SEM). Se utilizó test de Dunn, considerándose significativa una p<0.05 (*:p<0.05; **: p<0.01). Se observa la diferencia estadísticamente significativa entre los pacientes, tanto agudos como crónicos, y los controles, tanto en el tiempo de ejecución como en el puntaje global obtenido.

El tiempo de ejecución prolongado ha sido clásicamente interpretado como un modo de compensación frente a un déficit (Koppitz, 1980). Numerosos autores han dado su impresión en torno al déficit en esta enfermedad, hablando, como Berze, de hipotonía de la conciencia (Alonso Fernández, 1979), desestructuración de la conciencia (Ey, 1950, 1967; Ey y col., 1978), hipoprosexia (Pereyra, 1965, 1973) e intelección derruida (Roa, 1981, 1984). Debe destacarse que esta última precede muchas veces a cualquier otra manifestación de la enfermedad, y por ende a la medicación.

En estudios realizados mediante ensamblado de figuras geométricas, y de copias de figuras con fósforos, estos pacientes presentan incapacidad para reproducir una forma dada, de lo cual se ha inferido, en consonancia con lo anterior, una cierta torpeza en la cognición de las estructuras objetivas, dificultades en la captación de lo objetivo esencial, y predominio subjetivo en la identificación y trato con las cosas (Roa, 1981).

Estos resultados, interpretados en consonancia con los antecedentes referidos, llevan a pensar que en el esquizofrénico, tanto agudo como crónico, hay alteraciones en la captación de la forma o gestalt de los objetos. La ausencia, aquí observada, de una estructura objetiva permanente, permite, al decir de Roa que una ocurrencia pueda adquirir el rango de validez sin necesidad de otras confrontaciones (Roa, 1981). De este modo, con frecuencia aparecen en esta enfermedad certezas subjetivas súbitas y aparentemente incomprensibles derivadas de algún acto perceptivo, fenómeno éste designado como percepción delirante (Roa, 1981). Ésta consiste en asignarle a una determinada percepción una significación anormal (Jaspers, 1977; 23), muchas veces insólita y evidente (Roa, 1981), generalmente autorreferencial (Jaspers, 1977; Roa, 1981; Schneider, 1975). Para los autores clásicos, lo percibido quedaría inalterado y lo delirante estaría en el significado insólito dado a posteriori (Jaspers, 1977; Roa, 1981; Schneider, 1975). Fue Conrad el que puso este concepto en duda al sostener que habría un predominio de lo fisiognómico (cualidades esenciales) sobre la parte estructural de la percepción, que estaría debilitada (Conrad, 1966; Roa 1981).

En el contexto del acto perceptivo hay una polivalencia sensorial que permite constituir una integración diversificada de fuentes sensoriales, en especial, a través de un principio de forma y significación, irreductibles a los principios del asociacionismo (ver Guillaume, 1947). Esto implica una integración central del acto perceptivo que implica, a su vez, reconocimiento y significación. Las relaciones entre pensamiento y percepción parecen estar afectadas en las psicosis esquizofrénicas, particularmente el procesamiento perceptual preconciente, dando así lugar a los errores perceptivos (Fleminger, 1992).

Si se considera que en el paciente esquizofrénico existe una capacidad empobrecida para probar la realidad (Mintz y Albert, 1972; Slade y Bentall, 1988), un déficit del conocimiento del mundo real (Cutting y Murphy, 1988), y un déficit en el registro de las propias intenciones (Frith, 1987) se puede entender que los pacientes esquizofrénicos tengan una tendencia a aceptar hipótesis perceptuales inválidas (Fleminger, 1992).

Estas alteraciones guardan una relación importante con las dificultades que presentan estos pacientes para la integración de la Gestalt (John y Hemsley, 1992; Del Vecchio y Gargiulo, 1992), fenómeno éste particularmente señalado en la percepción gestáltica de imágenes faciales (Morrison y col., 1988; Schwartz y col., 1999).

Estructura del Nucleus Accumbens Septi

El nucleus accumbens septi (Acc) del cerebro anterior se piensa que está involucrado en los fenómenos cognitivos, tales como la adquisición en el proceso de aprendizaje (Gargiulo y col., 1999), y en la fisiopatología de la esquizofrenia.

El Acc es un componente mayor del estriado ventral de la rata (Mogenson y col., 1980). Este núcleo recibe una proyección dopaminérgica del área tegmental ventral y aferencias del córtex límbico y olfatorio (Koob, 1992). Una vía glutamatérgica desde el sistema límbico alcanza el Acc como una parte del estriado ventral (Carlsson y Carlsson, 1990), y los correspondientes receptores están presentes allí (Albin y col., 1991). El Acc está tambien presente en las aves (Karten y Hodos, 1967; Veenman y col., 1995) (Figura 4), y nosotros hemos presentado evidencias de que está involucrado en procesos cognitivos (Gargiulo y col., 1998).

En la rata, el Acc recibe proyecciones aferentes desde la amígdala (Mogenson y col., 1980), el hipocampo y regiones corticales tales como el córtex prefrontal, densamente glutamatérgicas (Groenewegen y col., 1987; Pennartz y col., 1994). Las eferencias del Acc alcanzan varios núcleos de los ganglios basales y áreas hipotalámicas y límbicas (Pennartz y col., 1994). Su papel como una importante interfase entre los sistemas corticolímbicos y motores ha sido señalado (Mogenson y col., 1980).

Funciones del Nucleus Accumbens Septi

El Acc ha sido involucrado en numerosos procesos conductuales: locomoción (Carlsson y Carlsson, 1990), estereotipias (Gargiulo, 1996), motivación (Salamone, 1994), recompensa (Koob, 1992), y funciones cognitivas tales como adquisición (Gargiulo y col., 1999), aprendizaje (Scheel-Kruger y Willner, 1991; Seamans y Phillips, 1994), memoria (Setlow, 1997; Setlow y McGaugh, 1998), conductas espacialmente guiadas (Amassari-Teule y col., 1992; Roullet y col., 1997; Annet y col., 1989), conductas dirigidas a un fin (goal-directed behaviors) (ver Kiyatkin, 1995), y memoria de trabajo (Kim y Levin, 1996), una función muy relacionada con las conductas dirigidas a un fin (Davidson e Irwin, 1999).

El papel del Acc en la novedad espacial puede ser explicado por su papel en la discriminación visual o, por lo menos, por el procesamiento cognitivo del estímulo visual. Es importante señalar que el papel del Acc en tareas espaciales no involucra un evento reforzador explícito, aspecto éste muy relevante en vista al papel jugado por el Acc en los sisitemas de recompensa, y que aquí está involucrada la neurotransmisión glutamatérgica de tipo N-Metil-D-Aspártico (NMDA) (Usiello y col., 1998).

Esquizofrenia y Nucleus Accumbens Septi

El papel del Acc en las psicosis esquizofrénicas ha sido motivo de extensas revisiones (Matthysse, 1981). El hecho de que la vía dopaminérgica mesolímbica, principal blanco de la medicación antipsicótica, termine en este núcleo, ha sido un argumento importante para sostener la relevancia de este núcleo en esta enfermedad. Si bien la teoría dopaminérgica de las psicosis ha sido blanco de críticas relevantes, de hecho, todos los medicamentos antipsicóticos tienen una acción sobre este neurotransmisor (ver Jain y col., 1988), y particularmente sobre el sistema dopaminérgico mesolímbico, el cual ha sido señalado como el sitio donde ejercen su acción predominante estos fármacos (Torrey y Peterson, 1974; Crow y col., 1975).

Modelos Animales de Esquizofrenia

Los modelos animales se utilizan para obtener evidencias indirectas de los que presumiblemente ocurre en el cerebro de los pacientes (Matthysse, 1981). Estos modelos animales son susceptibles de una evaluación a través de criterios (McKinney y Bunney, 1969). Esencialmente, debe haber similaridad de condiciones inductoras, similaridad de los estados conductuales producidos, mecanismos neurobiológicos substantes comunes, y reversión por técnicas de tratamiento clínicamente efectivas.

Los modelos de esquizofrenia han sido clasificados en modelos de isomorfismo y modelos de similaridad. En los modelos de isomorfismo lo que se observa es un comportamiento animal que si bien puede no necesariamente semejar síntomas de esquizofrenia, responde de la misma manera a la acción de las drogas; el argumento en este punto es que el Acc, en el curso de la evolución, fue modificando sus funciones conductuales mientras que retuvo sus propiedades neuroquímicas fundamentales (Matthysse, 1981). El criterio de similaridad se refiere a la semejanza entre el comportamiento animal y la sintomatología de la esquizofrenia; tal es el caso de las conductas estereotipadas.

A partir de estos criterios se ha trabajado estudiando distintos modelos propuestos, muchos de ellos relacionados con drogas, tales como los modelos anfetamínico, y el de los alucinógenos, entre otros (ver McKinney y Moran, 1981; Geyer y Markou, 1995).

Partiendo de los criterios mencionados, decidimos intentar trabajar con modelos animales relacionados con manipulaciones farmacológicas del Acc.

Percepción de Formas y Nucleus Accumbens Septi

Dado que la alteraciones cognitivo-perceptuales son un síntoma central de la esquizofrenia, nosotros utilizamos un modelo en palomas en el cual éstas fueron instrumentalmente entrenadas para discriminar formas visuales, con un implante bilateral en Acc realizado mediante cirugía estereotáxica (Gargiulo y col., 1998) (Figuras 3 y 4). No se observaron efectos cuando se inyectaron apomorfina o lidocaína en Acc, pero sí pudo observarse una caída reversible en la perfomance, medida a través del porcentaje de aciertos en la tarea de discriminación de formas, mediante la aplicación de un bloqueante glutamatérgico, el ácido 7-amino-fosfono-heptanoico (AP-7) (Figuras 5 y 6). 

Figura 3: Representación gráfica de la técnica de inyección intracerebral utilizada para realizar los experimentos de discriminación de formas en palomas. Los animales eran inyectados inmediatamente antes de la iniciación del test removiendo una cánula interna de oclusión de la cánula guía para insertar la cánula de inyección, unida a una microjeringa de inyección.

Figura 4: Representación esquemática de la ubicación del Nucleus Accumbens Septi en la paloma (zona sombreada) en cortes seriados de cerebro. Se observa su ubicación central y periventricular.

Figura 5: Imagen de los pares de estímulos presentados a las palomas durante el entrenamiento y el test. Un estímulo de cada par era reforzado con una recompensa, en tanto que el otro no. Así, la p y la d se ligaban a recompensas, en tanto que la q y la b no, tanto en el entrenamiento como en el test. Unos pares de estímulos eran presentados tanto en el entrenamiento como en el test (training pairs), en tanto que otros, los pares de test (test pairs) fueron utilizados en algunos experimentos para ver si la paloma distinguía la misma letra en una posición antes no ofrecida.

Figura 6: Esquematización de algunos resultados obtenidos en palomas. Se observa la disminución de la performance en la tarea de discriminación de estímulos producida por la aplicación de un bloqueante de los receptores de tipo N-Metil-D-Aspártico (NMDA) del ácido glutámico, el ácido 7-Amino-Fosfonoheptanoico (AP-7). No se observó efecto con lidocaína en salina, ni con un estimulante dopaminérgico, la Apomorfina.

 

Debe destacarse también el hecho de que los ensayos de corrección (correcting trials), destinados a la facilitar rectificación de un error cometido durante la realización de la tarea mediante la presentación de los estímulos en la misma posición que en la prueba previa, presentaron un incremento significativo, fenómeno éste que guarda una marcada similitud con el incremento de perseveraciones observado en pacientes esquizofrénicos agudos en el test realizado. Expresado de otra manera, hizo falta aumentar los ensayos de corrección para que la tarea se realizara correctamente. Como ya se dijo previamente, las perseveraciones pueden ser interpretadas en términos cognitivos. Aquí se ve una dificultad para intentar un comportamiento alternativo frente a la posibilidad de rectificación. Un fenómeno similar ha sido referido en la rata lesionada en Acc con distintos paradigmas de aprendizaje, tales como el laberinto de agua de Morris (Morris water maze), tareas de apareamiento y desapareamiento de estímulos (delayed non-matching to sample (DNMS) tasks), en los cuales destaca una inflexibilidad conductual en respuesta a cambios en el ambiente, lo cual se refleja en un enlentecimiento de la reversión (reversal learning) y la extinción, y en una particular perseveración en las respuestas (Gal y col, 1997; Brandeis y col., 1989; Sutherland y Rodríguez, 1989; Annett y col., 1989; Gray y McNaughton, 1983; Jarrard, 1986; Reading y Dunnett, 1991; Seamans y Phillips, 1994; Taghzouti y col., 1985 a y b).

Experimentos en curso confirman la selectividad del bloqueo glutamatérgico NMDA en este modelo. Como corolario de estos trabajos, nosotros pensamos que se trata de un modelo muy promisorio para estudiar la fisiopatología de los trastornos perceptuales en la esquizofrenia, de acuerdo a las teorías presentes en torno a esta enfermedad (Deutsch y col., 1989).

Ansiedad y Nucleus Accumbens Septi

Estos hallazgos han sido continuados mediante el estudio de la acción de estas manipulaciones farmacológicas sobre los niveles de ansiedad en tests destinados a este fin. Los primeros hallazgos surgieron del hecho de que en el test de evitación pasiva encontramos una disminución significativa en el número de bolos expelidos cuando se bloqueaba la transmisón glutamatérgica de tipo NMDA en el Acc (Martínez y col., 1999). Recientemente se ha prestado una atención muy especial a la relación entre Acc y ansiedad, principalmente con el test de conflicto de Vogel (Jessa y col., 1996).

Nosotros pensamos que una medida de los niveles de ansiedad utilizando una prueba específica como el test de encrucijada elevada (plus maze test) podía ser de interés. Esta prueba fue utilizada ponderándose el tiempo de permanencia en el brazo abierto y otros parámetros relacionados con la ansiedad. Se han obtenido ya resultados que confirman el papel del Acc en la mediación de la ansiedad, en forma selectiva y sin modificar la movilidad en el marco de este test (Maravilla y col., 1999; Blotta y col., 1999). La relación entre arousal y ansiedad ha sido ya clásicamente señalada, y cabe recordar una vez más aquí que el mismo tratamiento disminuye la ansiedad en la rata, y la efectividad en la ejecución de una tarea de discriminación en la paloma.

Proyección clínica de los resultados

La proyección clínica de estos estudios está orientada prevalentemente hacia la interpretación de signosintomatología presente en las psicosis esquizofrénicas, como una aproximación experimental a partir de la teoría glutamatérgica de las psicosis esquizofrénicas (ver Deutsch y col., 1989; Garland Bunney y col., 1995).

Esta teoría, parte del hecho de que la fenciclidina (PCP) y compuestos relacionados producen un cuadro muy similar a las psicosis esquizofrénicas, tanto los positivos como los negativos (Luby y col., 1959). La administración de PCP induce además desórdenes formales del pensamiento, lo cual no se observa con el modelo anfetamínico en humanos, por lo cual se ha sugerido que es mejor modelo de esquizofrenia que el anfetamínico (Heresco-Levy y col., 1993), si bien se supone que la fisiopatogenia de la psicosis esquizofrénica estaría relacionada con un disbalance entre la transmisión dopaminérgica y glutamatérgica en el estriado (ver Carlsson y Carlsson, 1990), siendo numerosas las evidencias de que surge de una disfunción frontoestriatal (Robbins, 1990, 1991).

En este sentido, la afectación de las performance en tareas de discriminación visual inducidos en el modelo de la paloma han sido relacionados por nosotros con los disturbios perceptivos de los pacientes esquizofrénicos (ver Gargiulo y col., 1998), y el aumento de los ensayos de corrección observados en ese experimento guardan una cercana similitud con los fenómenos de perseveración, observados también en pacientes esquizofrénicos. La disminución de la ansiedad inducida mediante la misma manipulación farmacológica en nuestros resultados (Maravilla y col., 1999; Blotta y col., 1999) puede ser interpretada, intentando ser congruentes con la hipótesis, en términos de distancia o aplastamiento afectivo (affective flattening), un síntoma negativo presente en este cuadro clínico también. Todo esto se halla en relación con las evidencias clínicas que señalan una relación entre síntomas positivos y negativos con las alteraciones perceptuales (Frith, 1987).

Concluimos que las presentes aproximaciones experimentales pueden ser consideradas métodos apropiados para un estudio de los mecanismos biológicos subyacentes a la signosintomatología esquizofrénica a través de modelos.

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Notas al pie:

¹ El presente trabajo ha sido sostenido por la Fundación Volkswagen con el proyecto binacional Delius-Gargiulo “Nucleus Accumbens Septi und kognitives Verhalten”.

² Laboratorio de Psicología Experimental. Unidad de Neuroquímica y Farmacología del Comportamiento (UNEFCO). Cátedra de Farmacología. Facultad de Ciencias Médicas. Universidad Nacional de Cuyo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Tecnológicas (CONICET). Mendoza (5500). Argentina.

Laboratorio de Neurociencias y Psicología Experimental. Cátedra de Neuropatología. Facultad de Humanidades y Ciencias de la Educación. Universidad Católica Argentina. Casilla de Correo 7. Consejo Nacional de Nutrición Infantil (CONIN). Mendoza (5500). Argentina. E-mail: gargiulo@lab.cricyt.edu.ar