Año XIII, vol 10, N°4, marzo de 2002

Hallazgos de resonancia magnética nuclear en pacientes esquizofrénicos diagnosticados de acuerdo con la clasificación de Leonhard: un estudio morfométrico cuantitativo¹

P. Falkai², E. Franzek³, T. Schneider-Axmann⁴, B. Blank⁵, A. Kleinschmidt⁶, H. Steinmetz⁷

Introducción

Las técnicas de imágenes cerebrales como la tomografía axial computada (TAC) se introdujeron en el estudio de la esquizofrenia a mediados de la década del ’70. Desde entonces se ha llevado a cabo una gran cantidad de estudios con TAC y con resonancia magnética nuclear (RMN) que mostraron cambios sutiles en varias regiones del cerebro en los sujetos esquizofrénicos. Parece haber una reducción global del volumen cerebral total (VCT), un aumento en las dimensiones ventriculares, una reducción de los volúmenes de las estructuras témporo-límbicas (por ejemplo, el hipocampo) y una reducción de las asimetrías cerebrales. Sin embargo, en la mayoría de los estudios hubo un considerable solapamiento de las mediciones arriba mencionadas entre los grupos de pacientes y los control(1). Cuando se introdujo la RMN se tuvo la esperanza de que podrían visualizarse los cambios más específicos de la esquizofrenia y su sintomatología. En tanto que aún no se ha resulto el problema del solapamiento, unos pocos estudios parecen suministrar apoyo a la existencia de una correlación entre los síntomas positivos y la patología témporo-límbica(2) y entre los trastornos del pensamiento y los cambios témporo-parietales(3).

Las tecnologías de imágenes morfológicas cerebrales pronto alcanzarán sus límites técnicos. Por lo tanto, deberíamos emplear diferentes vías para definir los subtipos de esquizofrenia, incluyendo, por ejemplo, el desenlace y las características psicomotoras de la enfermedad del modo en que Karl Leonhard construyó su sistema clasificatorio de las psicosis endógenas. Utilizando la clasificación de Leonhard(4), nuestro grupo determinó recientemente el tamaño de los espacios subaracnoideos y ventriculares en las TACs de 27 pacientes con psicosis cicloides, 27 pacientes con esquizofrenias sistemáticas/no sistemáticas y 27 sujetos sanos utilizados como controles pareados. De manera interesante, el índice ventrículo-cerebral (IVC) estuvo significativamente agrandado en los pacientes con psicosis cicloides mientras que los pacientes con esquizofrenias sistemáticas/no sistemáticas mostraron solamente un moderado agrandamiento de los espacios subaracnoideos temporales(5). Para hacer un seguimiento de estos hallazgos, nuestro grupo llevó a cabo un estudio con RMN que aquí se informa.

Método

Sujetos

En un estudio previo(6) se determinaron los coeficientes de asimetría del plano temporal (PT) en 27 sujetos con un primer brote de esquizofrenia y en controles sanos. Este estudio involucró a pacientes con un diagnóstico de esquizofrenia bien establecido de acuerdo con los criterios de la CIE-9 y con los del DSM-III-R. A los fines del presente estudio, estos 27 pacientes esquizofrénicos fueron reclasificados de acuerdo con la clasificación de Leonhard utilizando las notas de la historia clínica y/o llevando a cabo entrevistas personales por un clínico experimentado (E.F.) en este sistema psicopatológico. En dos pacientes no pudo realizarse el diagnóstico con certeza dado que no se dispuso de ellos para realizar una entrevista y su documentación escrita no fue suficiente. Se halló que dos pacientes padecían un trastorno bipolar con características psicóticas y fueron excluidos del presente estudio. De los 23 pacientes restantes, 17 tenían una psicosis cicloide (hombres/mujeres = 8/9; edad media: 30,6 años, duración media de la enfermedad: 28,6 meses), 3 tenían una esquizofrenia sistemática y 3 una esquizofrenia no sistemática. Para su tratamiento estadístico, los pacientes con esquizofrenias sistemática y no sistemática fueron tratados como un grupo (n = 6; hombres/mujeres = 3/3; edad media: 27,3 años; duración media de la enfermedad: 12,1 meses).

Morfometría in vivo por RMN

Las imágenes por RMN se realizaron un procedimiento previamente descripto(7). Brevemente, luego del alineamiento del plano interhemisférico paralelo al plano sagital de la imagen, se aplicó una secuencia de RM eco de gradiente rápido (rápido, disparo de bajo ángulo, "flash") que determinó 128 cortes contiguos de 1,17 mm de espesor y un tamaño de pixel de 1 × 1 mm. Para el volumen hipocámpico, el plano sagital fue reformateado a uno coronal determinando cortes de 1,1 mm de espesor con el mismo tamaño de pixel. El análisis morfométrico se realizó luego de la transferencia a una estación de trabajo de procesamiento de imágenes (Mipron KAT 386, Konton Bildanalyse).

Regiones de interés

Basándonos en la literatura relevante, se seleccionaron las siguientes regiones de interés para su análisis:

Volumen cerebral total (VCT): un metaanálisis pudo demostrar convincentemente que los pacientes esquizofrénicos tienen una reducción sutil pero significativa de todo el cerebro tanto como del volumen intracraneal.

Volumen del líquido céfalorraquídeo (LCR): existe buena evidencia del agrandamiento de las cavidades ventriculares y de los espacios subaracnoideos en al menos el 30-50% de los pacientes esquizofrénicos. Los volúmenes cerebral total y del LCR se determinaron usando un programa de segmentación específico en el que, con cada corte de RMN, se removieron todas las estructuras que no pertenecen directamente al sistema nervioso central, por ejemplo, la duramadre. Entonces, se usó un software de computadora para determinar los volúmenes cerebral total y del LCR en forma confiable(8).

Asimetría del plano temporal (PT): se usaron los coeficientes de asimetría del PT de nuestro reciente estudio de RMN en pacientes de primer brote(6). A partir de estudios post-mortem y de RMN ha habido creciente evidencia acerca de la asimetría anormal del PT en la esquizofrenia, aunque aún deben resolverse varios temas metodológicos(9).

Área del cuerpo calloso (CC): estudios recientes sugieren una correlación entre la asimetría del PT y el área del CC en su tercio posterior. Los intentos de subdividir el área del CC en siete subáreas han brindado visiones interesantes acerca de la interacción morfológico-funcional de esta estructura con las regiones témporo-parietales. Por lo tanto, se incluyeron las mediciones del área del CC de un estudio reciente(10). Para determinar el área y las subáreas del CC y se utilizó el método de Steinmetz et al.(11).

Volumen hipocámpico: el borde más anterior del complejo amígdalo-hipocámpico forma el primer corte que muestra al tejido de la amígdala. La extensión más posterior de esta estructura está formada por el trígono, lugar en el que los cuernos inferiores y los ventrículos laterales forman primero una unidad(12). Dado que la amígdala y el hipocampo no pueden ser delineados confiablemente en las imágenes de RMN, se utilizó a los cuerpos mamilares como un borde artificial para definir a un volumen que más probablemente incluyera a la amígdala y a otro volumen posterior, consistente principalmente por el hipocampo. Para el análisis estadístico, solamente se usó el volumen posterior, es decir, el hipocampo.

Resultados

Realizando un ANOVA de 2 vías (clasificación × sexo), se encontraron diferencias medias significativas para el factor sexo para el volumen cerebral total (p = 0,000) y para el volumen del LCR (p = 0,039) así como una tendencia para el área del cuerpo calloso (p = 0,10). Por lo tanto, todos los valores se presentarán separadamente para hombres y mujeres (Tablas 1-3).

Comparando a los pacientes con psicosis cicloides con aquellos que padecen esquizofrenias sistemáticas/no sistemáticas, solamente el área del segmento 5 del CC fue significativamente más pequeño en los grupos de esquizofrenia sistemáticas y no sistemáticas (hombres: -16%, mujeres: -5%; p = 0,031) lo que implica que en este segmento posterior hay menos fibras que provean conexiones témporo-parietales. Esto coincide con una tendencia hacia una mayor asimetría en el PT en el grupo sistemático/no sistemático, lo cual implica que la asimetría se correlaciona inversamente con las fibras interhemisféricas y, por lo tanto, con una reducción del área del CC, particularmente en su porción posterior.

Hubo interesantes tendencias adicionales, incluyendo una marcada disminución del volumen en los pacientes esquizofrénicos sistemáticos/no sistemáticos hombres (-36%, test t post-hoc; ns) y un sutil aumento del volumen del LCR en el grupo de mujeres (+4%; ns). En el estudio por TAC hubo una preponderancia de las mujeres con respecto a los hombres (20:7), pero no se encontraron diferencias en cuanto al sexo. Ni el VCT ni el volumen hipocámpico mostraron diferencias significativas entre los grupos de psicosis cicloides y de esquizofrenia sistemática/no sistemática.

Discusión

En lo que se refiere a las limitaciones del estudio, el tamaño de la muestra fue muy pequeño junto a la desigual distribución de los sujetos entre los grupos de psicosis cicloides y de esquizofrenias sistemáticas/no sistemática. Además, se tomaron solamente cinco mediciones; podría haber sido más fructífero el concentrarse en el VCT en lugar de determinar el volumen del LCR. A pesar de estas limitaciones, este estudio representa el primer intento de correlacionar los parámetros establecidos de la RMN con los subtipos leonhardianos de las psicosis endógenas.

No pudo confirmarse el hallazgo previo(5) del aumento del VCT en los pacientes con psicosis cicloides dado que, en la presente muestra, medimos el volumen del LCR. No sorprende que no se hayan hallado diferencias significativas en los volúmenes cerebral total e hipocámpico, ya que tales parámetros generalmente muestran sólo sutiles diferencias entre los sujetos sanos y los pacientes esquizofrénicos. La comparación dentro de los grupos de esquizofrénicos raramente revela diferencias significativas. Fue algo inesperada la tendencia al aumento de la asimetría del PT y a la reducción del área del segmento 5 del CC en el grupo sistemático/no sistemático. La asimetría del PT ya se encuentra presente alrededor de la 28va semana de la gestación (para una revisión ver Falkai et al.(13)). En base a experimentos con animales, las áreas corticales subyacentes al PT parecen ser simétricas al inicio del desarrollo cerebral. Más tarde, las entradas en competencia (por ejemplo, una entrada sensorial) determinará, por medio de la muerte celular programada y de la eliminación axonal, el establecimiento de áreas cerebrales asimétricas con reducción de conexiones callosas. En los controles sanos con dominancia manual diestra el PT izquierdo es generalmente de dos a tres veces más grande que el derecho. Existe una toda una variedad de situaciones en las que la asimetría del PT está reducida o invertida, por ejemplo, en la dominancia manual izquierda y en algunos trastornos neuropsiquiátricos, incluyendo a la esquizofrenia(13). Nuestros hallazgos sugieren que los pacientes con esquizofrenias sistemáticas/no sistemáticas y con menos patología témporo-parietal tienen más asimetría, comparados con los pacientes con psicosis cicloides, que la asimetría vista en los controles sanos. La "patología" del grupo cicloide, cuya causa es aún desconocida, posiblemente podría adquirirse tempranamente durante el desarrollo del SNC. Sin embargo, los valores del PT determinados en el grupo cicloide están lejos de ser patológicos en comparación con un grupo control sano. A cualquier porcentaje, es necesario replicar la notable diferencia entre los grupos cicloide y de esquizofrénicos sistemáticos/no sistemáticos.

En conclusión, este estudio con RMN pudo demostrar un área reducida del segmento 5 del CC acompañado por un aumento no significativo de la asimetría del PT en los pacientes con esquizofrenia sistemática o no sistemática comparados con los sujetos con psicosis cicloides. Los volúmenes cerebral total, del LCR e hipocámpico no fueron significativamente diferentes entre los grupos. Estos resultados solo pueden ser considerados como preliminares y necesitan una confirmación adicional con una muestra más amplia.

Referencias

1. Falkai P, Bogerts B. The neuropathology of schizophrenia. En: Hirsch SR, Weinberger DR, eds. Schizophrenia. Oxford; Blackwell, 1995: 275-293.

2. Bogerts B, Lieber JA, Ashtari M, et al. Hippocampus-amygdala volumes and psychopathology in chronic schizophrenia. Biol Psychiat 1993; 33:236-246.

3. Shenton ME, Kikinis R, Jolesz FA et al. Abnormalities of the left temporal lobe and though disorder in schizophrenia. N Engl J Med 1992; 327:604-12.

4. Leonhard K. Aufteilung der endogenen Psychosen und ihre differenzierte Ätiologie. Beckmann H, ed. Stuttgart: Georg Thieme; 1995.

5. Falkai P, Bogerts B, Klieser E, Mooren I, Waters H, Schlüter U. Cranial computed tomography in schizophrenics, patients with cycloid psychosis and controls. En: Beckmann H, Neumärker H-J, eds. Endogenous Psychoses. Leonhard’s impact on modern psychiatry. Berlin: Ullstein Mosby; 1994:213-215.

6. Kleinschmidt A, Falkai P, Huang Y, Schneider Th, Fürst G, Steinmetz H. In vivo morphometry of planum temporale asymmetry in first-episode schizophrenia. Schizophrenia Res 1994; 12:9-18.

7. Steinmetz H, Volkmann J, Jäncke L, Freund HJ. Anatomical left-right asymmetry of language-related temporal cortex is different in left- and right-handers. Ann Neurol 1991; 29:315-319.

8. Huang Y, Knorr U, Schlaug G, Seitz RJ, Steinmetz H. Segmentation of MR-images for partial-volume-effect correction and individual integration with PET images of the human brain. J Cereb Blood Flow Metabol 1993; 13: (suppl. 1) 315.

9. Barta PE, Pearlson GD, Pulver AE, et al. Reversed planum temporale asymmetry in schizophrenia – a replication study. Schizophrenia Res 1997; 24:139.

10. Falkai P, Kleinschmidt A, Schneider T, Pfeiffer U, Steinmetz H. Das Corpus callosum bei Schizophrenen und Kontrollpersonen. Eine MRT-Studie. En: Möller H-J, Müller-Spahn F, Kurtz G, eds. Aktuelle Perspektiven der Biologischen Psychiatry. Wien-New York: Springer; 1996: 262-264.

11. Steinmetz H, Jäncke L, Kleinschmidt A, Schlaug G, Volkmann J, Huang Y. Sex but not hand difference in the isthmus of the corpus callosum. Neurology 1992; 42:749-752.

12. Bogerts B, Ashtari M. Degreef G, Alvir JMJ, Bilder RM, Lieberman JA. Reduced temporal limbic structure volumees on magnetic resonance images in first episode schizophrenia. Psychiatry Res 1990; 35:1-13.

13. Falkai P, Bogerts B, Schneider Th, et al. Disturbed planum temporale asymmetry in schizophrenia. A quantitative post-mortem study. Schizophrenia Res 1995; 14:161-176.

Notas al pie:

¹ Título original: Falkai P, Franzek E, Schneider-Axmann T, Blank B, Kleinschmidt A, Steinmetz H. Magnetic Resonance Imaging findings in schizophrenic patients diagnosed according to Leonhard’s classification: a quantitative morphometric study. In: Franzek E, Ungvari GS (eds). Recent advances in leonhardian nosology. I. 1997; pp 77-87. International Wernicke-Kleist-Leonhard Society, Wuerzburg, Germany. Traducción especialmente autorizada para la revista ALCMEON. Traductor: Sergio Gustavo Evrard; médico, especialista en psiquiatria, ex-residente del Hospital Neuropsiquiátrico "Braulio A. Moyano"; Buenos Aires, Argentina.

² Dr. med. Peter Falkai, Professor, Departmento of Psychiatry, University of Bonn, Sigmund Freud Strasse 25, D-53105 Bonn, Germany.

³ Dr. med. Ernst Franzek, Privat-Dozent, Department of Psychiatry, University of Würzburg, Fuechsleinstrasse 15, 97080 Würzburg, Germany.

⁴ Mr. Thomas Schneider-Axmann, Department of Psychiatry, University of Bonn, Sigmund Freud Strasse 25, D-53105 Bonn, Germany.

⁵ Dr. med. Bettina Blank, Department of Psychiatry, University of Bonn, Sigmund Freud Strasse 25, D-53105 Bonn, Germany.

⁶ Dr. med. Andreas Kleinschmidt, Department of Neurology, University of Dusseldorf, Universitatstrasse 1, 40002 Dusseldorf, Germany.

⁷ Dr. med. Helmuth Steinmetz, Professor, Department of Neurology, University of Dusseldorf, Universitatstrasse 1, 40002 Dusseldorf, Germany.