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Año XIII, vol 10, N°4, Marzo de 2002Historia de la Somatoterapia
Ronaldo Ucha Udabe, Lidia S. Salto y Thomas A. Ben
Resumen
La somatoterapia se refiere al tratamiento de las enfermedades mentales por medios físicos, químicos o quirúrgicos. Su desarrollo comienza en el siglo XIX con la introducción de la morfina, bromuros e hidrato de cloral para la sedación y el control comportamental. Se continuó en los primeros 25 años del siglo XX con la introducción de la fiebre obtenida con infección palúdica programada para el tratamiento de la parálisis general progresiva de origen sifilítico y el sueño prolongado.
Este tratamiento se mantuvo vigente en la década de 1930, hasta la introducción terapéutica del coma insulínico (ICT), la terapia electroconvulsiva y la psicocirugía. La ICT y el ECT fueron las primeras terapias físicas efectivas de la esquizofrenia aunque con considerable riesgo.
Fue durante la década de 1940 en la que aparecieron los primeros tratamientos causales en psiquiatría, penicilina para la parálisis general progresiva sifilítica y el ácido nicotínico para la pelagra cerebral.
La introducción de drogas psicotrópicas terapéuticamente efectivas comienza en 1949, con el litio. Hacia el año 2000, mas de 20 neurolépticos, antidepresivos y ansiolíticos están en uso clínico. Existen también tres estabilizadores del ánimo para la enfermedad bipolar, y una cupla de inhibidores de la colinesterasa para la enfermedad de Alzheimer (Tipo de Demencia Senil).
La introducción hacia la década de 1950 del espectrofotofluorímetro facilitó el desarrollo de la neuropsicofarmacología. El desarrollo de ensayos ligados a los receptores en la década de 1970, seguida por la separación de subtipos de receptores en la década de 1980, y la introducción de una nueva tecnología genética en la década de 1990, ha hecho posible el diseño de drogas psicotrópicas.
Abstract
Somatotherapy refers to the treatment of mental illness by physical, chemical or surgical means. Its development began in the 19
th century with the introduction of morphine, bromides and chloral hydrate for sedation and behavioural control. It continued in the first quarter of the 20th century with the introduction of malaria-induced fever for syphilitic general paralysis, and prolonged sleep.It was during the 1930s that insulin coma therapy (ICT), electroconvulsive therapy (ECT), and psychosurgery were introduced were the first effective physical therapies of schizophrenia without considerable risk.
It was during the 1940s the first causal treatment in psychiatry, penicillin, for syphilitic general paralysis, and nicotinic acid for cerebral pellagra were introduced.
Introduction of therapeutically effective psychotropic drugs began with the introduction of lithium in 1949. By the year 2000, well over 20 neuroleptics, antidepressant and anxiolitycs were in clinical use. There are also three mood stabilizers for bipolar disease, and a couple of cholinesterase inhibitors for Alzheimer’s Type of Senile Dementia.
Introduction of the spectrophotofluorimeter in the 1950s, led to the development of neuropsychopharmacology. The development of receptor binding assays in the 1970s, followed by the separation of receptor subtypes in the 1980s, and the introduction of new genetic technology in the 1990s, rendered the tailoring of psychotropic drugs possible.
Definición y métodos
En psiquiatría, la somatoterapia se refiere a una variedad de tratamientos de las enfermedades mentales por medios físicos y químicos. Esto también incluye la psicocirugía y operaciones practicas hacia el final del siglo XIX y comienzos del XX, tales como la castración, o remoción del clítoris, amígdalas, o piezas dentales, etcétera (Kalinowsky y Hippius, 1969).
Los métodos de las terapias físicas incluían la flebotomía o sangría, eméticos y purgantes. Los métodos de las terapias químicas incluían los soporíferos, los cuales habían sido usados en la medicina antigua. Opio, el cáñamo de la India (Cannabis indica) eran conocidos por los antiguos egipcios, y la mandrágora (Atropa mandrágora) por los babilonios y los hebreos. (Hyoscyamus) El beleño y el estramonio (Datura stramonium) eran utilizados por los orientales y los griegos.
Los métodos de la psicocirugía consistían en trepanaciones descompresivas que habían sido ya practicadas por los celtas (galos) y los bohemios en el neolítico (Garrison, 1929).
Farmacoterapia: Control del comportamiento
Los desarrollos, que alcanzaron la farmacoterapia en psiquiatría, comienzan con el aislamiento de la morfina del opio en Alemania por Serturner en 1806; la separación de bromuros de las cenizas de algas marinas en Francia por Balard en 1826; y la síntesis del hidrato de cloral en Alemania por Liebig en 1832. La morfina para el control de la excitación y la agresión y el bromuro de potasio para el alivio de la inquietud y la ansiedad, fueron introducidos en el uso clínico en los últimos años de la década de 1850. Hidrato de cloral para el control del insomnio disponible diez años después. El uso sensato de estas tres drogas dieron los medios necesarios para la sedación diurna y nocturna.
También permitió el reemplazo de la restricción física por el control farmacológico (Lehman y Ban, 1970). El aislamiento de la hioscina (escopolamina) desde la hiosciamina y la preparación del paealdehido en la década de 1880, proveyó tratamientos alternativos.
La administración subcutánea de la combinación de morfina (apomorfina) y escopolamina (Hioscina) fue el tratamiento prevalente en la modalidad de excitación y agitación en psiquiatría en el comienzo del siglo XX. (Ban, 1969).
La síntesis de malonilurea (ácido barbitúrco) por Von Baeyer en 1864, abrió la vía para del desarrollo de barbital (Veronal NR), el primer hipnótico barbitúrico introducido en 1903. Barbital junto a otros barbitúricos de acción ultracorta, corta, intermedia y larga , dominaron el tratamiento del insomnio cerca de 50 años (Lehmann, 1993).
Más allá del control comportamental
El primer tratamiento en psiquiatría dirigido más allá del control comportamental fueron la terapia febril y el sueño prolongado (Shorter, 1997).
La terapia febril
El desarrollo alcanzado con terapia febril, comenzó en la década de 1890. Fue promovido por la observación de Wagner-Jaureg de que una de sus pacientes, que contrajo erisipela, se recuperó de su psicosis luego que ella desarrolló una fiebre muy alta.
Los instrumentos más aptos para el desarrollo fue la preparación de la vacuna tuberculínica por Robert Koch, en 1890; y la demostración de la presencia de Treponema (Spirocheta) Pallidum en el cerebro de pacientes con parálisis general progresiva sifilítica en 1905, por Moore. El reconocimiento de la alta sensibilidad de la espiroqueta al calor fue también importante.
Siguiendo sus observaciones, Wagner-Jaureg indujo fiebre con el empleo de la vacuna tuberculínica en varios de sus pacientes con parálisis general progresiva en la Universidad de Viena. A pesar de los resultados favorables, reemplazó la vacuna en l917 por sangre de pacientes con ataques de paludismo (terciana), porque la malaria puede ser puede ser eficazmente controlada con tratamiento con quinina.
El tratamiento inducido por la malarioterapia que induce alta fiebre fue un éxito arrollador. Seis de diecinueve tratado con la terapia febril mejoraron, tres en forma total (Wagner-Jaureg, 1919). Este autor recibió el Premio Nóbel en 1927 por la introducción del primer tratamiento efectivo contra la neurosífilis.
La terapia febril ha sido ensayada en otros desórdenes pisquiátricos además de la parálisis general progresiva, e.g., depresión, esquizofrenia; y la fiebre ha sido inducida por otro medios que la vacuna tuberculínica y la malaria, e.g., vacuna tifoidea, suspensión de Escherichia coli muertos, nucleinato de sodio, azufre en aceite, baños calientes. Pero, solamente en la parálisis general progresiva tuvo un efecto terapéuticamente demostrable.
Aunque en general solo uno de tres pacientes con P.G.P. se recuperaba satisfactoriamente, se consideró como un resultado satisfactorio (Pichot, 1983).
Terapia por sueño prolongado
La terapia por sueño prologado puede ser definida farmacológicamente como un sueño inducido de alrededor de 20 horas diarias, y por lapso significativo, e.g., dos semanas. Fue primeramente introducido en Shangai con el empleo de bromuros (bromuros de sueño) por Mcleod para manía en 1900. La terapia de sueño prolongado también fue usada por Wolf con el empleo del metilsulfonal (Trionalkur NR).
La terapia de sueño fue reintroducida como sueño prolongado ("l’ipnosi prolongata") con los barbitúricos de acción larga por Epifaneo en 1915 en la Universidad de Turín. Fue adoptado por Klaesi para el tratamiento de la esquizofrenia en 1922 en la Clínica Psiquiátrica Burgholzi en Zurich. Klaesi se refiere a la terapia de sueño prolongado como "narcosis continua (Dauernarkose)". (Klaesi, 1922).
Por cerca de tres décadas la terapia de sueño prolongado fue utilizada en condiciones extensivas desde la manía y la excitación catatónica, hasta la ansiedad severa y la depresión, y varias formas de esquizofrenia.
Varias combinaciones de drogas han sido empleadas para inducir y sostener el sueño. Klaesi usó Somnifen NR, una combinación de barbitúricos que contenía en igual proporción dietil y alilisopropil barbitúrico. La mezcla Cloetta fue otra combinación frecuentemente usada. Esta contenía paraldehido, amilhidrato, hidrato de cloral, alcohol, ácido isopropil-alil-barbitúrico, digital y efedrina.
La terapia de sueño prolongado tuvo un beneficio marginal, pero era de considerable riesgo. En la muestra original de Klaesi, de 26 pacientes esquizofrénicos, mejoraron en un promedio de cerca del 30%, que es cerca del 10% más alto que el 20% de remisiones espontáneas en una población similar. Esta relativa pequeña ganancia fue contrapesada por un 5% de muertes por neumonía y/o colapso circulatorio.
Sin embargo la "terapia de sueño" ha subsistido, aún luego de la introducción de los nuevos psicotrópicos – con la incorporación de drogas clorpromazina símiles, en algunas mezclas para lograr sueño prolongado- antes de desaparecer en la década de l960.
En l971, Pflug y Tolle, encontraron que la deprivación de sueño tenía efectos terapéuticos en la depresión endógena (Pflug y Tolle, 1971). Los hallazgos estaban de acuerdo con la teoría neurofarmacológica acerca de los mecanismos de acción de los antidrepesivos tricíclicos. Aunque en el principio de la década de 1970 la deprivación de sueño había sido empleada con éxito en la facilitación de los efectos terapéuticos de estas drogas.
Terapias físicas
Las convulsiones inducidas en el coma insulínico y en el electrosock fueron las primeras "terapias físicas" de esquizofrenia con muy buenos efectos terapéuticos sin riego considerable (Sargant y Slater, 1954).
Coma insulínico
La insulina fue aislada del páncreas por Banting y Best en 1921.
La insulina es la hormona que regula el metabolismo de la glucosa y desde 1922 ha sido usada como terapia de reemplazo en la diabetes mellitus, una enfermedad causada por su deficiencia. La primera publicación sobre el tratamiento exitoso de la depresión sintomática con insulina en pacientes diabéticos fue publicado en 1923.
La insulina fue introducida en psiquiatría para la estimulación del apetito y sedación en los últimos años de la década de 1920. Sus indicaciones fueron al alivio de los síntomas de privación cuando se retiraba la morfina en el principio de la década de 1930. La publicación de Manfred Sakel en 1930 fue la primera publicación sobre los efectos terapéuticos de la insulina en la deprivación de la morfina.
El origen de la terapia del coma insulínico (ICT) en la esquizofrenia fue hecha por las observaciones de Sakel en algunos de sus pacientes adictos que presentaban inquietud y agitación quienes inadvertidamente dormidos entraban en coma tornándose tranquilos y accesibles. Por seguimiento en esquizofrénicos, en la Clínica Neuropsiquiátrica de la Universidad de Viena y las observaciones que encontró en adictos en el Sanatorium Lichterfelde en los suburbios de Berlín, Sakel estableció el gran éxito del coma insulínico como terapia en esquizofrénia. Publicó sus hallazgos en una serie de l3 publicaciones en la Wiener Medizinische Wochenshrift entre noviembre de 1934 y febrero de 1935 (Sakel, 1935).
El coma insulínico reemplazó favorablemente a todas las otras terapéuticas usadas en el tratamiento en la década de 1940. Fue especialmente efectiva en casos recientes. La remisión espontánea fue doble si el tratamiento se usó dentro del primer año de la enfermedad. Los riesgos con la terapia del coma insulínico fueron bajos. De las 90 muertes reportadas sobre 12.000 pacientes tratados con el coma insulínico en U.S.A. solamente la mitad puede ser atribuidas al tratamiento. Un experto británico tuvo solo un caso fatal en sus 1000 casos (Mayer-Gross, Slater y Roth, 1960).
Sin embargo la terapia del coma insulínico tuvo una corta vida en el Mundo Occidental. Fue prontamente abandonado luego de la introducción de las nuevas drogas psicotrópicas. Este no fue el caso en la Unión Soviética y China, donde permaneció como una de las formas mayores de tratamiento de la esquizofrenia hasta los últimos años de la década de 1980.
Electroshock
Los desarrollos que llevaron a la introducción de la terapia electroconvulsiva en psiquiatría, comenzaron en los últimos años de la década de 1920 con las observaciones clínicas de Nyiro y Jablonsky: los pacientes epilépticos mejoraban si desarrollaban esquizofrenia. Fue continuado con los hallazgos en necropsias de Laszlo meduna: la neuroglia, la cual es el tejido de soporte de las células nerviosas, era muy densa en la epilepsia y muy delgada en la esquizofrenia; y postuló un antagonismo entre epilepsia y esquizofrenia.
Para proseguir más allá estos hallazgos, Meduna induce por primera vez convulsiones en un paciente esquizofrénico por la administración intramuscular de alcanfor el 23 de enero de 1934, en el Hospital Nacional Psiquiátrico para las Enfermedades Nerviosas y Mentales en Budapest. Adoptando con posterioridad el tratamiento programado y usado de la terapia palúdica, repite la inyección cada tercer día. Luego de la quinta inyección encontró el paciente marcadamente mejorado.
A pesar de los hallazgos favorables en diversos pacientes, Meduna reemplaza el alcanfor por la administración endovenosa de pentetrazol (Cardiazol NR), dado el dolor provocado por la inyección intramuscular (alcanfor), el retardo en el comienzo de las convulsiones, y el miedo agonizante experimentado por los pacientes durante el retardo (Meduna, 1937).
Las convulsiones inducidas farmacológicamente fueron reemplazadas por Ugo Cerletti y Lucio Bini quienes indujeron convulsiones eléctricamente en los últimos años de l930. El electroshock (EST), como electroconvulsivoterapia (ECT) fueron originariamente referidas a un paciente esquizofrénico el 18 de abril de 1938 en la Clínica Neuropsiquiátrica de la Universidad de Roma. La corriente fue administrada a través de electrodos colocados en ambas sienes ya que BINI había encontrado esta disposición segura en perros. Cerletti y Bini publicaron sus hallazgos con la ECT a la Academia Italiana de Medicina en Roma el 28 de mayo de 1938 (Cerletti y Bini, 1938). El tratamiento fue terapéuticamente efectivo y seguro; dos desventajas fueron encontradas: las fracturas y los trastornos de memoria.
El riesgo de los disturbios de memoria con la ECT fueron reducidos notablemente con el uso de "corrientes breves de pulsos" y moviendo la vía de la corriente en el cerebro lejos de los centros de memoria colocando los electrodos en otro sitio, o sobre la parte más frontal de la cabeza. Una ventaja adicional de la colocación de los electrodos bifrontales fue que las convulsiones eran producidas cerca del umbral de frecuencias.
El riesgo de fracturas fue grandemente reducido por el tratamiento previo con bloqueantes neuromusculares. Bennet, en U.S.A. fue el primero en 1940 que empleó el curare para relajar los músculos (Bennet, 1940). El curare es una sustancia que compite con la acetilcolina en la placa neuromuscular; fue reemplazada, por la succinilcolina, una droga más segura, la cual previene la acción de la acetilcolina por despolarización de la placa neuromuscular.
Para prevenir el pánico que la experiencia de no tener fuerzas para respirar, la administración de succinilcolina era precedida por un barbiturato de acción corta. El electroshock administrado bajo anestesia general con oxigenación continua y monitoreo de las variables cardíacas durante el tratamiento, es la más segura actualmente de las terapias somáticas. Ofrece ventajas específicas para la edad avanzada , en el embarazo y en pacientes con enfermedades cardíacas (Fink, 2000; Kaplan y Sadock, 1988).
Las indicaciones del electroshock han sido extendidas en los últimos años desde la esquizofrenia, incluyendo la manía y la depresión. Sin embargo, en la manía y en la esquizofrenia, es usado solamente en fracaso de otros tratamientos o en pacientes con contraindicaciones específicas a drogas. En la depresión el electroshock es también usado como tratamiento primario en pacientes con delirios psicóticos y en pacientes en los cuales se perciben riesgos de suicidio (Abrams, 1997; Fink, 1979).
A mediados de la década de 1990 una nueva técnica, fue introducida: la estimulación magnética transcraneal de alta energía (rTMS) del cerebro. Se pusieron muchas expectativas en este método y se pensó que podría reemplazar al electroshock. Este, sin embargo, no fue el caso. Comparado con el electroshock los efectos fisiológicos de la rTMS fueron más modestos.
Psicocirugía
El desarrollo de la psicocirugía comenzó hacia el final del siglo XIX en Suiza con la remoción de partes del cerebro (topectomía, lobectomía) en seis pacientes por Burckhardt. Las primeras operaciones tuvieron resultados cuestionables; un paciente murió, otro mejoró, dos se tornaron más quietos, y dos permanecieron sin cambios (Burckhardt, G.:Ztschr. f.Psychiat. 47:463-548; l890-l891).
Los progresos en psicocirugía recibieron un gran impulso en 1935 por Jacobsen y Fulton, quienes demostraron que la ablación (remoción) del lóbulo frontal tiene efectos calmantes en el mono. Fueron sus publicaciones las que llevaron a Egas Moniz, un neurólogo portugués, a desarrollar, la leucotomía transcortical, un método en el cual la sustancia blanca entre los lóbulos frontales y el tálamo en el cerebro es separada a través de orificios de craneotomía . La primera leucotomía transcortical fue conducida en 1935 por Moniz y Almeida Lima, un neurocirujano, en pacientes esquizofrénicos del Asilo Bombarda del Hospital Santa Marta en Lisboa. La operación fue un éxito. Redujo la severidad de la tensión y de los síntomas psicóticos en un 60% de los pacientes (Moniz, 1937). Moniz recibió el Premio Nóbel en 1949 por sus trabajos pioneros en este campo nuevo y su papel en el desarrollo de técnicas psicoquirúrgicas.
La psicocirugía fue introducida en U.S.A. por Walter Freeman, un neurólogo de Washington, en colaboración con James Watt, un neurocirujano. La primera lobotomía prefrontal fue llevada a cabo en Washington, en un paciente con depresión agitada en la Universidad George Washington en 1936 (Freeman y Watt, 1936). Diez años más tarde, en 1946, Freeman introdujo la lobotomía transorbital llegando al cerebro por trepanaciones supraorbitarias con una especie de punzón plano afilado.
La psicocirugía cayó en descrédito durante las décadas de 1950-1960, porque privaba al paciente de su juicio y habilidad social.
La demostración de la efectividad y seguridad con la cirugía estereotáxica sin embargo, llevó a su renovación en las décadas de 1970-1980. Las nuevas técnicas permitían realizar muy discretas lesiones en el cerebro, y también permitían hacer lesiones por implantes radioactivos, coagulaciones eléctricas, coagulaciones por aceleradores de protones y ondas ultrasónicas (Lehmann y Ban, 1954).
Actualmente la psicocirugía cubre un amplio rango de operaciones las cuales apuntan a reducir la severidad de trastornos psicopatológicos por destrucción de zonas específicas (lobotomías, o fascículos de conexión (leucotomía, tractotomía) en el cerebro. Entre las operaciones más frecuentes en psicocirugía están la cingulectomía en el tratamiento de los desórdenes obsesivos compulsivos, y la talamotomía, en el tratamiento de las depresiones refractarias.
Farmacoterapia en la década de 1930
Durante la década de 1930, hubo un interés constante en el desarrollo de la farmacoterapia. Uno de sus objetivos fue la inhibición catatónica la cual a mediados de la década de 1930 había sido transitoriamente mejorada en algunos pacientes por la inhalación de una mezcla de 30% de anhídrido carbónico y 70% de oxígeno, y la administración de amobarbital sódico y apomorfina (Loewenhart, Lorenz y Waters, 1929).
La anfetamina racémica, un poderoso estimulante fue introducido por Prinzmetal y Blomberg en el tratamiento de la narcolepsia en 1935 (Prinzmetal y Blomberg, 1935). La dextroanfetamina fue primeramente usada por Charles Bradley como calmante de la hiperexcitabilidad hiperquinética en niños. Esta fue la primera de las aplicaciones de las anfetaminas. Las anfetaminas son sustancias con una estructura fenilpropanolamina sintetizada por Edeleano en 1887.
Las anfetaminas fueron también usadas en el tratamiento de la depresión con muy poco suceso. Se trató de mejorar los tratamientos con los agregados de hematoporfirina, una sustancia fotosensibilizante, y el dinitrilo-succínico, éstos parecieron ofrecer algunas promesas en el tratamiento de la depresión; la tintura de opio, introducida en el primer cuarto del siglo XX, pareció el tratamiento farmacológicamente prevalente en la modalidad de la enfermedad depresiva, durante las décadas de 1930, de l940 y el principio de la de 1950 (Ban, 1981).
Tratamiento causal: la década de 1940
El desarrollo que llevó al tratamiento causal en psiquiatría durante la década de 1940 comienza con el aislamiento del ácido nicotínico (vitamina B3) por Funk en 1911, y la demostración de sus efectos terapéuticos sobre la pelagra por Fouts et al. en 1937. La pelagra es una enfermedad que puede causar delirio en la etapa aguda de su carencia, depresión en la subaguda y demencia en los estados crónicos de la enfermedad (Ban, 1971)
Continuó con el descubrimiento de la penicilina por Fleming en 1929, y el establecimiento de sus efectos terapéuticos en la parálisis general progresiva sifilítica por Stokes et al. en 1944. Culmina con el reconocimiento del vínculo entre los disturbios selectivos de la memoria en la encefalopatía de Wernicke, primeramente descripta en 1881, y la deficiencia de tiamina por Wardener y Lennox en 1947.
La distribución diagnóstica de pacientes en hospitales psiquiátricos cambiaron drásticamente con la introducción del ácido nicotínico, la penicilina y la tiamina en la psiquiatría durante la década de 1940.
Las psicosis debidas a la pelagra cerebral y la demencia sifilítica de la parálisis general progresiva virtualmente desaparecieron en la década de 1940 en el mundo occidental, y decreció marcadamente la prevalencia de dismnesias.
Este era el estado de la somaterapia de las enfermedades mentales inmediatamente anterior a la introducción de las nuevas drogas psicotrópicas.
Drogas psicotrópicas: desde 1950 al 2000
La introducción de drogas psicotrópicas terapeúticamente efectivas en el tratamiento de las enfermedades mentales comienza en 1949 y ha continuado hasta ahora. El término psicotrópico fue introducido por Ralph Gerard, un neurofisiólogo norteamericano en 1957 para drogas con efectos sobre la actividad mental y el comportamiento humano.
La historia de las drogas psicotrópicas puede ser dividida en tres períodos distintos. El primero corresponde a la introducción de drogas prototípicas durante la década de 1950. El segundo, con la introducción de la primera generación de psicotrópicos, identificados sobre las bases de similaridades estructurales y farmacológicas semejantes a la del prototipo. Y el tercero, período actual, con la introducción de la segunda generación de psicotrópicos desarrollados teniendo en cuenta las teorías acerca de los patomecanismos de las enfermedades mentales, derivados de estudios sobre los mecanismos de acción de las drogas terapéuticamente efectivas.
El primer set de drogas psicotrópicas incluyeron litio, clorpromazina, reserpina, meprobamato, iproniacida e imipramina. En un sentido amplio también incluyeron clorprotixeno, haloperidol, y clordiadiazepóxido. Este set consistió en la inclusión de cuatro antipsicóticos, neurolépticos o tranquilizantes mayores), i.e., clorpromazina, reserpina clorprotixeno y haloperidol, dos antidepresivos, i.e., imipramina e iproniazida; dos sedantes-ansiolíticos, i.e., meprobamato y clordiazepóxido, y un estabilizador del humor, i.e., litio.
Los antipsicóticos fueron efectivos en el control de la excitación psicomotriz, y en el tratamiento de la esquizofrenia y manía y en el manejo de la psicosis. Los antidepresivos fueron efectivos en el tratamiento de la enfermedad depresiva y también en los trastornos de pánico, y enfermedad obsesiva-compulsiva. Los estabilizadores del humor eran efectivos tanto en la fase maníaca como en la depresiva de la enfermedad bipolar, así como en el tratamiento agudo, de mantenimiento y profilaxis en dicha enfermedad. Los ansiolíticos-sedantes eran efectivos en los trastornos de ansiedad generalizada. Los ansiolíticos alivian la ansiedad y liberan la tensión.
El primer set de drogas psicotrópicas fue introducido dentro de un período cercano a 10 años. El litio fue el primero en 1949, seguido por la clorpromazina en 1952, reserpina en 1954, meprobamato en 1956, imipramina e iproniazida en 1957, clorprotixeno en 1958, haloperidol en 1959, y clordiazepóxido en 1960.
La introducción de cada una de estas drogas en psiquiatría ha tenido su propia historia. El descubrimiento de los efectos terapéuticos del litio en la manía fue el resultado del reconocimiento que hizo John Cade referido al efecto protector de la sustancia sobre los efectos letales de la urea en cobayos, responsable de la toxicidad de la orina de maníacos. El descubrimiento de los efectos terapéuticos de la iproniazida en la depresión fue facilitado por las observaciones clínicas de pacientes en tratamiento antituberculoso que presentaban al mismo tiempo efectos eufóricos.
El origen de la clorpromazina, el primer entipsicótico fenotiacínico fue el resultado de investigaciones con antihistamínicos. Su introducción en el tratamiento de la esquizofrenia y manía por Delay, Deniker y Harl a-posteriori de su síntesis dos años antes (1950) por Paul Charpentier.
El origen de la reserpina se encontro en la investigación de los alcaloides de la Rauwolfia. Su introducción en el tratamiento de la psicosis por Delay, Deniker, Tardieu y Lemperiere fue posterior a su aislamiento dos años antes (1952) de la raíz de sarpaganda por Muller, Schlittler y Bein, en 1952.
El desarrollo del meprobamato en el tratamiento de la ansiedad, el primer propanodiol usado ampliamente, fue consecutivo a las investigaciones de Frank Berger, que se enfocaban al desarrollo de antibióticos para actuar sobre bacterias Gram negativas.
El desarrollo del haloperidol, el primer antipsicótico usado ampliamente derivado de las butirofenonas, se origino en las investigaciones de Paul Janssen encaradas originariamente hacia el desarrollo de analgésicos más potentes que la petidina (Meperidina NR, Demerol NR).
La imipramina fue el resultado de la investigación de drogas estructuralmente relacionadas con la clorpromazina, en Geigy. El clordiazepóxido resultó de la selección de drogas relacionadas con el meprobamato en Roche. El clorprotixeno resultó del esfuerzo para sintetizar drogas relacionadas con la clorpromazina por Lundbeck (Ayd y Blackwell, 1970; Ban, Healy y Shorter, 1998; Ban y Ray, 1996; Healy, 1996; Healy, 1998).
Algunas de la drogas prototípicas tuvieron un mayor impacto sobre el desarrollo de drogas psicotrópicas hacia el fin del segundo período, donde el número de drogas utilizables para el uso clínico en el tratamiento de las enfermedades mentales se incrementó hasta casi cincuenta.
Actualmente hay alrededor de 20 antipsicóticos, antidepresivos y ansiolíticos-sedantes y al menos 3 estabilizadores del humor empleados en el tratamiento de las enfermedades mentales. En suma, también existe una cupla de inhibidores de la colinesterasa en uso clínico para el tratamiento de la demencia tipo Alzheimer de la demencia senil.
Perspectivas en Neuropsicofarmacología
La introducción de drogas psicotrópicas terapéuticamente efectivas y la incorporación de la espectrofotofluorometría durante la década de 1950 llevó al desarrollo de la neuropsicofarmacología.
El espectrofotofluorímetro es un instrumento que tiene la capacidad, dado su poder de resolución, de medir la concentración de monoaminas cerebrales, y sus metabolitos, involucradas en la transmisión neuronal a nivel sináptico. Previa a su introducción, la investigación en el sistema nervioso central se hacía con drogas activas, estuvo restringido a la farmacología comportamental, y las medidas neurofisiológicas.
La espectrofotofluorometría proveyó acceso directo a la detección de cambios bioquímicos responsables de los efectos comportamentales. Su empleo a mediados de la década de 1950 llevó a la demostración que la iproniazida incrementaba, mientras que la reserpina disminuía las monoaminas cerebrales, i.e., serotonina (5HT) y norepinefrina (NE). Aunque la iproniazida, una droga inhibidora de la monoaminooxidas (MAOI), induce euforia en algunos tuberculosos, y la reserpina, disforia en algunos hipertensos, la posibilidad a que dio lugar fue la hipótesis que los cambios de humor eran mediados por cambios en las concentraciones de 5-HT y NE en el cerebro (Brodie, Shore y Pletscher, 1956).
La postulación de una relación entre la deplección de monoaminas ya depresión llevó a la introducción de un test reverso inducido por la reserpina en la selección de potenciales antidepresivos , el cual, en suma, llevó a un sustancial incremento en los antidepresivos imipramina-símil hacia el fin de la década de 1970. También proveyó la investigación racional con el empleo de isótopos radioactivos en técnica de marcado (trazadores), y llevó al hallazgo de que los antidepresivos tricíclicos son bloqueantes de la recaptación neuronal de NE y 5-HT (Glowinski y Axelrod, 1964).
Empleando la espectrofotofluorometría a principios de la década de 1960 se llegó a la demostración que la nialamida, un IMAO, induce una acumulación de metabolitos 3-0-metilados de la dopamina y NE en ratas tratadas con clorpromazina y haloperidol. El incremento en la acumulación de 3-metoxi-tiramina y nor-metanefrina podría ser explicada por un incremento compensatorio de la actividad de tiroxina-hidroxilasa a las drogas que inducen el bloqueo de receptores de catecolaminas (Carlsson y Lindquist, 1963).
La postulación de una relación entre el bloqueo de los receptores de dopamina y los efectos antipsicóticos llevaron a la introducción de tests basados en el antagonismo en la selección para potenciales antipsicóticos, lo cual, llevó a un sustancial incremento en el número de clorpromazina-símiles de antipsicóticos hacia finales de la década de 1970. Esto también proveyó la investigación racional mediante el empleo de la cristalografía de Rx, llevando a la demostración del bloqueo del receptor de dopamina con antipsicóticos (Creese, Burt y Snyder, 1977).
El desarrollo de receptores replicados durante la década de 1970 abrieron la vía para la determinación de la potencia de la recaptación bloqueada de NE y 5HT de los antidepresivos. La identificación de subtipos de receptores durante la década de 1980 llevo a la determinación de la potencia de antipsicóticos bloqueantes de dopamina D2 y de serotonina 5-HT2A, y la delineación del perfil del receptor de drogas psicotrópicas.
La separación de subtipos de receptores fue más refinada durante la década de 1980 por la introducción de la tecnología genética. Con el empleo de receptores clonados, hacía fines de la década de 1990, han sido identificados cinco de receptores de dopamina, catorce subtipos de receptores de serotonina y cinco subtipos de receptores muscarínico-colinérgicos (Lucas y Hen, 1995; Richelson, 1999).
La nueva tecnología genética suministró una posibilidad distinta para
el desarrollo de drogas psicotrópicas con respecto a las afinidades del receptor. Ello abrió una nueva perspectiva en la somatoterapia de las enfermedades mentales.
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