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Año XIII, vol 10, N°4, marzo de 2002Farmacoterapia de las enfermedades mentales. (Un análisis histórico)
Alberto de Juan, Nora Portes y Thomas A. Ban
Resumen
1 - La historia de la farmacoterapia de las enfermedades mentales pueden dividirse en tres períodos.
2 - Introducción de la morfina, bromuro de potasio, hidrato de cloral, hioscina, paraldehido, etcétera, durante la segunda mitad del siglo XIX (Primer período), llevando al reemplazo de los métodos restrictivos físicos, por medios farmacológicos en el control comportamental.
3 - La introducción del ácido nicotínico, penicilina, tiamina, etcétera, durante La primera mitad del siglo XX (Segundo período), llevando a cambios significativos en la clasificación diagnóstica de los pacientes psiquiátricos; psicosis debida a la pelagra cerebral y la demencia debida a la sífilis en el curso de la parálisis general progresiva virtualmente desaparecida de los hospitales psquiátricos y la prevalente disminución de las dismnesias en forma marcada.
4 - Tratamiento con drogas efectivas terapéuticamente de la manía, esquizofrenia, depresión, desorden bipolar, desórdenes de ansiedad generalizada, desórdenes de pánico, desorden obsesivo compulsivo, enfermedad de Alzheimer, etcétera, durante la segunda mitad del siglo XX (Tercer período) que atrajo la atención acerca de la heterogeneidad de la población dentro de las categorías diagnósticas de la esquizofrenia y la depresión.
5 - Introducción de la primera serie de psicotrópicos y la espectrofoto-fluorometría durante la década de 1950 que promovieron el desarrollo de la neuropsicofarmacología.
6- Introducción de las tecnologías genéticas para la separación de subtipos de receptores en la década de 1980, abriendo la vía al diseño de drogas psicotrópicas a las afinidades de receptores, en el comienzo del siglo XXI.
Abstract
1 - The history of pharmacotherapy of mental illness can be divided into three periods.
2 - Introduction of morphine, potassium bromide, chloral hydrate, hyoscine, paraldehyde, etc., during the second half of the 19
th century (first period), led to the rplacement of physical restraint by pharmacological means in behaviour control.3 - Introduction of nicotinic acid, penicillin, thiamine, etc., during the first half of the 20
th century (second period), led to significant changes in the diagnostic distribution of psychiatric patients; psychoses due to cerebral pellagra, and dementia due to syphilitic general paralysis virtually disappeared from psychiatric hospitals, and the prevalence of dysmnesias markedly decreased.4 - Treatment with therapeutically effective drugs of mania, schizophrenia, depression, bipolar disorder, panic disorder, obsessive compulsive disorder, Alzheimer’s disease, etc., during the second half of the 20
th century (third period), brought to attention the heterogeneity of the populations within the diagnostic categories of schizophrenia and depression.5 - Introduction of the first set of psychotropics and the spectrophotofluorimeter during the 1950s triggered the development of neuropsychopharmacology.
6 - Introduction of genetic technology for the separation of receptor subtypes in the 1980s opened the path for the "tailoring" of psychotropic drugs by the dawn of the 21
st century, to receptor affinities.Keywords
Antidepressants, behaviour control, causal treatment, depression, neuroleptics, neuropsychopharmacology, psychotropics, schizophrenia.
Palabras claves
Antidepresivos, control comportamental, tratamiento causal, depresión, neurolépticos, neuropsicofarmacología, psicotrópicos, esquizofrenia.
Abreviaturas
Sistema nervioso central (CNS o SNC), líquido céfalorraquídeo (CSF o LCR), Escala de Hamilton para depresión (HAM.D), ácido 5-hidroxi-indol-acético (5-HIAA), 3-metoxi-4 hidroxi-fenil-glicol (MHFG), monoamino-oxidasa (MAO), inhibidores de la monoamino-oxidasa (MAOI o IMAO), norepinefrina (NE), serotonina (5-HT).
Abbreviations
Central nervous system (CNS), cerebrospinal fluid (CSF), Hamilton Rating Scale for Depression (HAM-D), 5-hydroxyindole acetic (5-HIAA), 3-methoxy-4-hydroxy-phenil-glicol (MHPG), monoamineoxidase inhibitor (MAOI), norepinephrine (NE), serotonin (5-HT).
Introducción
Las raíces de la farmacoterapia en la psiquiatría tienen una serie de eventos significativos, los cuales comienzan con el aislamiento de la morfina del opio por Serturner en 1806 (Curtis, 1993), el litio de la petelita [Li (Al Si4 O10)] por Arfvedson en 1817 (Kline, 1969), y bromuro de las algas marinas por Ballard (Kline, 1969), continuados con la síntesis de hidrato de cloral por LIEBIG en 1832, el ácido barbitúrico (malonilurea) por Baeyer en 1863; culminando con la síntesis del anillo fenotiazínico por Berthsen en 1883 (Lear, 1966), la anfetamina (fenilpropanolamina) y su estructura por Edeleano en 1887, y el núcleo iminodibencilo por Thiele y Holzinger en 1899.
La historia de la farmacoterapia de las enfermedades mentales puede ser dividida en tres períodos distintos. El primero, comenzado con la introducción de la morfina, en la segunda parte del siglo XIX y terminado con la síntesis del barbital, el primer barbitúrico empleado, en 1903.
El segundo comenzado con el desarrollo de los barbitúricos, en la primera mitad del siglo XX y terminado con el descubrimiento del efecto terapéutico del litio en la manía en 1949.
El tercero, en curso, comenzó con el desarrollo de la primera serie de drogas psicotrópicas durante la década de 1950, y continuado a la largo de la segunda mitad del siglo XX a la fecha.
Primer período
La primera droga usada ampliamente por su eficacia en la psiquiatría fue la morfina (Tomes, 1984). Los hallazgos de Alexander Wood en 1855, acerca de la acción de la morfina aplicada en forma subcutánea para el tratamiento de dolor neurálgico con excelentes resultados en el alivio del dolor, llevó a la introducción de la morfina por vía subcutánea, durante la década de 1860, para el control rápido de la agitación y de la agresión, en los hospitales psiquiátricos (Grunau, 1905; Shorter, 1997).
La segunda droga terapéuticamente efectiva, y ampliamente usada en psiquiatría fue el bromuro de potasio (Balme, 1976). Los descubrimientos de Charles Lockock en 1857, acerca de que el bromuro de potasio administrado oralmente disminuía la frecuencia de las crisis en las "epilepsias histéricas" llevó a la introducción de esta sustancia en la década de 1860 en el tratamiento de la epilepsia, y para atenuar la inquietud y la ansiedad (Ewing y Grant, 1965; Joynt,1974).
La tercera droga usada con beneficios terapéuticos objetivos en psiquiatría fue el hidrato de cloral. Otto Liebreich descubrió los efectos hipnóticos de esta sustancia, utilizándola para el tratamiento del insomnio (Lehmann y Ban, 1970).
El uso juicioso de estas tres drogas proveyeron los medios necesarios para una sedación diurna y nocturna. A estas siguió el reemplazo de la restricción física por medios farmacológicos en el control del comportamiento.
La introducción de la hiosciamina, aislada del beleño en 1833 (Lawson, 1876), la hioscina aislada de la hiosciamina en 1880 (Shorter, 1997) y el paraldehido, un polímero del para-acetaldehido en 1882 (Cervello, 1882), proveyeron tratamientos alternativos. A comienzos del siglo XX, la administración subcutánea de morfina y escopolamina, o hioscina (escopolamina) y apomorfina, fue el tratamiento prevalente en las modalidades de excitación y agitación en psiquiatría (Ban, 1969). Ya había medios más confiables y efectivos para el tratamiento en forma rápida del control del comportamiento (Lehmann, 1993).
Segundo período
El barbital (Veronal NR), ácido dietil-barbitúrico, el primer barbiturato introducido en la práctica clínica, fue sintetizado por Fischer y Von Mering en 1903. Reemplazando uno de sus grupos etilo por un radical fenil, se obtuvo el fenobarbital (Luminal NR), el segundo barbitúrico introducido en 1912 (Impens, 1912; Juliusburger, 1912; Loewe, 1912; Sharpless, 1965).
Hacia la década de 1950 se prepararon unos 2500 barbitúricos con diferentes liposolubilidad; así se sintetizaron distintos tipos de barbitúricos con inducciones y duraciones muy disímiles. Cerca de 50 de ellos encuentran lugar en la práctica clínica como hipnóticos, sedantes, anticonvulsivantes, anestésicos generales, etc. (Lehmann y Ban, 1970).
Los barbituratos reemplazaron los bromuros y las metilsulfonas en las "Terapias de Sueño" (Epifaneo, 1915; Klaesi, 1922; Mcleod, 1900) y dominaron el tratamiento del insomnio por 50 años (Lehmann, 1993).
La insulina fue introducida en psiquiatría para la estimulación del apetito y sedación en los últimos años de la década de 1920 (Puca, 1927). Sus indicaciones terapéuticas fueron extendidas por Sakel (1935) en 1930 para aliviar los síntomas de adicción a la morfina (Sakel, 1930), y en 1934 para el tratamiento de la esquizofrenia. (Sakel, 1934).
El tratamiento con el coma insulínico se torno predominante como tratamiento de la esquizofrenia en la década de 1940 (Rees, 1952), y permaneció como tratamiento primario en la modalidad esquizofrénica hasta la introducción de clorpromazina en los comienzos de la década de 1950 (Ban, 1971b).
Tratamientos alternativos en el tratamiento incluyeron las convulsiones inducidas por alcanfor, o pentetrazol (Cardiazol NR) introducidas por Meduna (1937) en la mitad de la década de 1930, y la electroconvulsivoterapia introducida por Cerletti y Bini en 1938 (Fink, 2000).
La anfetamina racémica, un poderoso estimulante, fue introducida en el tratamiento de la narcolepsia por Prinzmetal y Bloomberg en 1935; y la dextroanfetamina, para la hiperquinesia infantil por Bradley en 1937. Las anfetaminas son sustancias con la estructura fenilpropanilamina, sintetizada en los últimos años de la década de 1880 (Edeleano, 1887).
Las anfetaminas fueron también utilizadas para el tratamiento de la depresión, pero con escasos resultados. El opio, en la fórmula de "tintura", introducida durante el primer cuarto del siglo XX, fue el tratamiento predominante de la modalidad depresiva desde 1920 hasta la mitad de la década de 1950 (Ban, 1981).
Tratamientos alternativos incluyeron hematoporfirina (Steinberg, 1936), dinitrilo-succínico (Gillis y Salfield, 1953), A.C.T.H. (Cleghorn, 1950), y varias vitaminas y hormonas (Ban, 1981).
La búsqueda de tratamientos causales en psiquiatría comenzó con el aislamiento del ácido nicotínico por Funk en 1911, y la demostración de sus efectos terapéuticos en la pelagra por Foust y col. en 1937. Continuaron con el descubrimiento de la penicilina por Fleming en 1929, y sus efectos terapéuticos en la parálisis general progresiva sifilítica por Stokes y col. en 1944. Culminaron con el reconocimiento del vínculo entre el disturbio de la memoria en la encefalopatía de Wernicke y la deficiencia de tiamina por De Wardener y Lennox en 1947.
Con la introducción del ácido nicotínico, la penicilina y la tiamina en la psiquiatría. La distribución diagnóstica cambió drásticamente en las instituciones mentales. Las psicosis debidas a la pelagra cerebral, y la demencia debida a la sífilis en la parálisis general progresiva desaparecieron en la década de 1950, y la preponderancias de las dismnesias disminuyeron marcadamente.
Tercer período
El término de "drogas psicotrópicas" fue acuñado por Ralpph Gerard, un neurofisiologo norteamericano en 1957. Usaba el término en un sentido amplio para referirse a todas las drogas con efecto sobre la actividad mental y el comportamiento humano.
La primera serie de seis drogas psicotrópicas consistía en dos neurolépticos estructuralmente diferentes, i.e, la clorpromazina, una fenotiazina alifática y la reserpina, un derivado indólico; dos antidepresivos estructural y funcionalmente distintos, i.e., la iproniazida, una hidracina inhibidora de la monoaminooxidasa (MAOI) y la imipramina, un iminodibencilo (dibenzozepina), inhibidor de la recaptación de monoaminas; un ansiolítico, i.e., el meprobamato, un propanediol, y un estabilizador del humor, i.e., el carbonato de litio, una sal inórganica.
El origen de la clorpromazina se concretó con la síntesis de la estructura fenotiazínica en 1883, y en la investigación con antihistamínicos (Caldwell, 1970; Delay y Deniker, 1952); la reserpina originaria de la medicina ayurvédica, e investigada como uno de los hipotensores arteriales (Ayd y Blackwell, 1970; Kurland, 1996); la imipramina, en la síntesis de la estructura iminodibencilo en 1899, y en la investigación de drogas clropromazina-símiles (Kuhn, 1957; 1970): la iproniacida en la síntesis de la isoniacida en 1912 (Meyer y Mally, 1912) y en las observaciones clínicas de pacientes afectados de tuberculosis (Selikoff y col, 1952); el meprobamato, en la síntesis de la mefenesina y en la investigación de antibióticos (Berger, 1998 Zivkovic, 1908) y el litio, en la investigación para identificar la sustancia tóxica en la orina de los maníacos-depresivos (Cade, 1949; 1970).
Las seis drogas fueron introducidas dentro de los ocho años, a partir de 1949 hasta 1957: el litio en 1949; la clorpromazina en 1952; la reserpina en 1954; el meprobamato en 1956; y la imipramina y la iproniacida en 1957 (Ban, 1969).
La investigación de drogas similares estructural y farmacológicamente a la clorpromazina, clordiazepóxido e imipramina llevó a la introducción del clorprotixeno, el primer neuroléptico tioxanténico, en 1958 (Ravn, 1970); el haloperidol, el primer neuroléptico de la familia de las butirofenonas, en 1959 (Janssen, 1970); el clordiazepóxido, el primer ansiolítico benzodiacepínico en 1960 (Cohen, 1970) y la amitriptilina, el primer antidepresivo dibenzocicloheptano, en 1961 (Ayd, 1960; Healy, 1997).
Hacia fines de la década de 1970, había cerca de 64 drogas psicotrópicas disponibles para uso clínico en Canadá, incluyendo 22 neurolépticos de primera generación desarrollados sobre la base de semejanzas estructurales o farmacéuticas de la clorpromazina y la imipramina, respectivamente (Ban, 1999b).
Durante los últimos 20 años ha habido un ulterior incremento en el número de drogas psicotrópicas. Como resultado, hay cerca de 83 drogas psicotrópicas, actualmente en uso clínico en Canadá, incluyendo 28 neurolépticos; 23 antidepresivos; 14 hipnótico-sedantes (amobarbital, butabarbital, hidrato de cloral, etoclorovinol, flurazepán, midazolám, nitrazepán, pentobarbital, fenobarbital, propofol, secobarbital, temazepám, triazolám, zoplicona): 10 ansiolíticos (alprazolám, bromazepám, buspirona, clordiazepóxido, clorazepato, diazepám, hidroxicina, lorazepám, meprobamato, oxazepám): 3 estabilizadores del ánimo (carbamazepina, litio, ácido valproico): 3 estimulantes (metilfenidato, modifilina, pemolina) y dos inhibidores de la colinesterasa (donezepilo, rivastigmina).
Los seis neurolépticos de segunda generación, y los ocho antidepresivos de segunda generación introducidos en las décadas de 1980 y 1990, fueron desarrollados teniendo en cuenta teorías acerca de los patomecanismos de la esquizofrenia y de la depresión, derivados de estudios sobre mecanismos de efectividad terapéutica de las drogas en el tratamiento de la esquizofrenia y de la depresión, respectivamente.
Los neurolépticos en uso clínico son efectivos en el control de la excitación y agitación psicomotriz, en general; en el tratamiento de la esquizofrenia y de la manía, y en el manejo de las psicosis; antidepresivos en el tratamiento de la enfermedad depresiva, desórdenes de pánico, y en la enfermedad obsesivo compulsiva; ansiolíticos en el tratamiento de ansiedad generalizada y en el alivio de la, tensión y ataques de pánico; hipnosedantes en el tratamiento del insomnio; estabilizadores del ánimo tanto en la fase de manía como la en fase depresiva de la enfermedad maníaco-depresiva y en el tratamiento agudo, de mantenimiento o profiláctico de la enfernedad bipolar; estimulantes en déficit de atención y desórdenes hiperquinéticos y disfunción cerebral mínima en los niños; e inhibores de la colinesterasa en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer (CPS, 2000).
Encuadre de la Neuropsicofarmarmacología
La introducción de drogas psicotrópicas efectivas terapéuticamente y de la espectrofotofluorometría a mediados de la época de 1950, llevó al desarrollo de la neuropsicofarmacología (Ban, 1999b).
Había altas expectativas en que la neurofarmacología podía proveer a la psiquiatría un camino significativo para el entendimiento de la patofisiología de las enfermedades mentales.
Se esperaba también que la psicofarmacología podría generar la necesaria realimentación para desarrollar tratamientos más efectivos y selectivos (Ban, 1996).
El desarrollo del sistema conceptual para la neuropsicofarmacología comenzó en 1873 con Camilo Golgi y su método de tinción histológico en base a nitrato de plata para las células nerviosas. La visualización de las más finas estructuras del cerebro llevó a la detección de células multipolares (células de Golgi) en la corteza cerebral por Golgi en 1883 (Garrison, 1929); el reconocimiento de que las neuronas es la unidad morfológica y funcional del SNC por S. Ramon y Cajal en 1890 (Ramon y Cajal, 1890ª; 1890b; 1909ª; 1909b y 1928) y la demostración de que la sinapsis es el sitio funcional de transmisión de las señales de una neurona a otra, por Sherrington en 1896 (Sherrington, 1906).
Tales desarrollos llevaron a la detección del substrato molecular de la trans-misión neuronal comenzando con el descubrimiento de Elliot de la "simpatina" en 1904, liberada en las terminales de los nervios simpáticos, (Healy, 1997); la demostración de Dale en 1914 de la acetilcolina (Ach.) liberada en las terminales de los nervios parasimpáticos (Dale y col., 1936); el reconocimiento de Otto Loewi en 1921 de los cambios de la células adyacentes a la liberación de Ach.; el aislamiento por Erpsamer en 1933 de la "enteramina" (Vialli y Erpsamer, 1933) que luego fue reconocida como serotonina (Rapport y col., 1949), desde la pared intestinal.
La investigación se dirigió a la identificación del substrato molecular de la transmisión neuronal intensificada y trasladada desde la periferia al cerebro, durante la segunda mitad de la década de 1930 (BAN, 1969).
Quastel y col. en 1936 establecieron la presencia de enzimas necesarias para la síntesis de la Ach. En la corteza cerebral; Stedman y Stedman en 1937 aislaron Ach. de una homogeneización de tejido cerebral; Pugh y Quastel en 1937, y también Blaschko y col. revelaron la presencia de una enzima que fue conocida como aminooxidasa (MAO) en el cerebro (Zeller, 1938); y Vogt en 1954 demostró la presencia de NE, una monoamina calificada como neurotransmisor (Bacq, 1983; Vogt, 1954).
Aproximadamente en la fecha de introducción del primer set de drogas psicotrópicas completado en 1957, había cinco sustancias identificadas como neurotransmisores de acuerdo con los criterios de ELKES: Ach., NE, 5-HT, ácido gama-amino-butírico (GABA) y la Sustancia P (Ban, 1969).
Neurofarmacología y Farmacoterapia
El desarrollo de la neurofarmacología –la disciplina enfocada a la detección de la acción de las drogas psicotrópicas- fue significativo a mediados de la década de 1950 por la introducción del espectrofotofluorómetro, un instrumento con el poder necesario de resolución para medir la concentración de monoaminas cerebrales y sus metabolitos, involucradas en la transmisión de la señal neuronal en el espacio sináptico (Carlsson, 1998). Previas a esta introducción, el trato con las drogas sobre el SNC, fue restringido a la farmacología del comportamiento y las cuantificaciones neurofisiológicas. La espectrofotofluoremetría proveyó acceso directo a la detección de los cambios bioquímicos responsables de los efectos sobre el comportamiento.
Los desarrollos en la neurofarmacología de los antidepresivos comenzó en la década de 1950 con la demostración que la iproniacida incrementaba, mientras la reserpina disminuía las monoaminas cerebrales, i.e., 5-HT y NE (Besendorf y Pletscher, 1956; Pletscher, y col., 1995).
Aunque la iproniacida y los IMAO, indujeron euforia en algunos pacientes tuberculosos (Flaherty, 1952) y la reserpina indujo disforia en algunos pacientes hipertensivos (Lewis, 1971), la teoría aceptada relacionó que los cambios de humor (o de animo) fueron mediados por la 5-HT, y/o NE (Brodie y col., 1956; Pletscher y col. 1956).
La postulación de una relación entre la deplección de monoaminas inducidas por la reserpina llevó a la introducción del efecto inversor de la reserpina en el reclutamiento farmacológico para posibles antidepresivos (Garattini, 1996). Estos datos permitieron una investigación racional que llevó al descubrimiento de la inhibición de la recaptación de 5-HT y NE con los antidepresivos tricíclicos (Glowinski, 1998).
Los desarrollos en la neurofarmacología de los neurolépticos comenzaron en el inicio de la década de 1960 con los descubrimientos acerca que la nialamida, la clorpromazina y el haloperidol indujeron acumulación de metabolitos orto-meti-lados de la dopamina y de NE, en ratas tratadas al efecto. El incremento de la acu-mulación de 3-metoxitiramina y normetanefrina fue explicado por un incremento compensado de la actividad de la tiroxino-hidroxilasa al bloqueo de receptores de catecolaminas inducidas por las drogas (Carlsson y Lindquist. 1963).
La teoría de una relación entre el bloqueo de los receptores a dopamina y los efectos de los neurolépticos llevaron a la introducción de una serie de pruebas, i.e., antagonismo de los esteretipos inducidos por anfetamina, en la selección farmacológica para potenciales neurolépticos (Janssen, 1998). Esto también proveyó una investigación racional que llevó a la demostración del bloqueo del receptor de dopamina con neurolépticos (Creese y col., 1975).
El desarrollo de ensayos de receptores válidos durante la década de 1970, abrió la vía para definir que la recaptación de NE y 5-HT bloquea la potencia de los antidepresivos (Richelson, 1991). La identificación de subtipos de receptores durante la década de 1980 llevó a la conclusión de las afinidades de los neurolépticos con los receptores dopamina-D2 y serotonina 5-HT2A (Richelson, 1999). También permitió la delineación de los perfiles del receptor de neurolépticos y antidepresivos (Ban, 1999b).
La separación de los subtipos de receptores fue más ampliamente refinado durante la década de 1980 por la introducción de la tecnología genética. Con el empleo de receptores clonados, han sido identificados 5 subtipos de receptores de dopamina, 14 suptipos de receptores de 5-HT, y 5 suptipos de receptores muscarínicos y colinérgicos; todo ello en el curso de los útimos años de la década de 1990 (Bonner y col. 1987; Sokoloff y Schwartz, 1995). La nueva tecnología genética abrió el camino al diseño de psicotrópicos con afinidades específicas al receptor (Bischoff y col., 1992).
Teniendo en cuenta sus afinidades al receptor, los 28 neurolépticos disponibles para el uso clínico en Canadá para el tratamiento de la esquizofrenia, pueden ser divididos en dos categorías mayores: una con una mayor afinidad para el receptor dopamina-D2 que para el receptor 5-HT2A y otra con mayor afinidad al receptor 5-HT2 que para el receptor dopamina-D2.
La primera categoría incluye 15 drogas (droperidol, flupentixol, flufenazina, fluspirilene, haloperidol, pericyazina, perfenazina, pimozida, pipotiazina, procloperperazina, reserpina, tioproperazina, tiotixeno, trifluoperazina, y zuclopentixol); y la segunda categoría incluye 13 drogas (clorpomazina, clorprotixeno, clozapina, loxapina, olanzapina, mesodirazina, metotrimepazina, promazina, quetiapina, risperidona, sertindol, tioridazina y ziprasidona).
En el selecto grupo de 10 drogas, mostrado en al Tabla 1, hay una droga, la tioridazina que tiene una baja afinidad para ambos receptores, el dopamina-D2 y el serotonina 5-HT2A; y hay dos drogas, sertindole y risperidona, las cuales tienen alta afinidad para ambos receptores. Hay dos drogas que tienen alta afinidad para el receptor dopamina-D2, y baja afinidad para el receptor serotonina 5-HT2A, y hay otras dos, clozapina y zisapridona, que tienen alta afinidad con los receptores serotonina 5-HT2A y baja afinidad para los receptores dopamina-D2. Hay también tres drogas, i.e., loxapina, clorpromaziona y olanzapina que tienen relativamente mayor afinidad afinidad para el receptor serotonina 5-HT2A, que para el receptor dopamina-D2.
Teniendo en cuenta las afinidades con sus receptores, los 26 antidepresivos disponibles en Canadá para el tratamiento de la depresión, pueden ser clasificados en 12 categorías: 1) no selectivos, preponderantes en el bloqueo de la recaptación de la NE, [NSRIs] (amitriptilina, doxepina, e imipramina); 2) no selectivos, preponderantes en el bloqueo de la recaptación de 5-HT, [NSRIs] (clomipramina y venlafaxina); 3) selectivos en el bloqueo de la recaptación de 5-HT, [SSRIs] (fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina y sertralina); 4) selectivos en el bloqueo de la recaptación de NE, [NARIs] (amoxapina, desimipramina, maprotilina, morrtriptilina y protriptilina); 5) selectivos no específicos, de acción dual sobre el sistema serotoninérgico: antagonista 5-HT2/inhibidor de la recaptación de 5-HT, [SARI] (nefazodona y trazodona); 6) no selectivos, no específicos, acción dual, bloqueo del receptores NE-alfa-2, 5HT2a y 5HT2C, [NaSSA] (trimepramina y mirtazipina); 7) selectivos y específicos, inhibidores de la recaptación de dopamina (bupropion y amineptino); 8) heteroespecífico, boqueo de los receptores alfa-2 presináptico, bloquea el heterorreceptor alfa-2 de la terminal serotoninérgica presináptica y sensibiliza al receptor 5HT1A postsináptico (mianserina); 9) precursores de 5-HT (triptófano); 10) no selectivos, inhibidores de las monoaminooxidas IMAOs (fenelzina y tranilcipramina); 11) selectivo inhibidor de la monoaminooxidasa tipo A IMAOA (moclobemida); (BAN, 1999ª); 12) selectivo y específico, aumenta la recaptación de 5-HT (tianeptina).
En términos de potencia de bloqueo de NE y 5-HT, hay una amplia variación entre las drogas antidepresivas. En el grupo selecto de 8 drogas mostradas en la Tabla 2, hay dos, desimipramina y nortriptilina, las cuales tienen bloqueo de la recaptación de NE con prácticamente ningún efecto sobre la recaptación de 5-HT; y dos, sertralina y fluvoxamina, que son bloqueadores potentes de la recaptación de 5-HT con prácticamente ningún efecto sobre la recaptación de NE. Sertralina y desimipramina son las imágenes de la venlafaxina y nortriptilina, respectivamente. Una de estas drogas, la paroxetina, es un potente bloqueador de la recaptación de 5-HT, con algún efecto bloqueante de la recaptación NE; y la maprotilina tiene algún efecto bloqueante de la recaptación de NE, con virtualmente ningún efecto sobre la 5-HT. La imipramina y la venlafaxina tienen la misma potencia, hasta en lo concerniente a la recaptación de 5-HT, pero la imipramina es doce más potente que la venlafaxina en el de la recaptación de la norepinefrina (Ban, 1999ª; Bolden-Watson y Richelsson, 1993; Frazer, 1997; Richelsson 1991).
Psicofarmacología y farmacoterapia
El desarrollo de la psicofarmacología –la disciplina enfocada a la detección de los efectos psicopatológicos provocados por drogas psicotrópicas- fue muy significativa en los últimos años de la década de 1950 por las dificultades encontradas en la demostración de los efectos terapéuticos de la clorpromazina en la esquizofrenia (Ban, 1971b), y la imipramina en la depresión.
Las dificultades atrajeron la atención sobre la heterogeneidad en las respuestas dentro de las categorías diagnósticas de la esquizofrenia y la depresión, y la necesidad de una metodología para la demostración de los efectos terapéuticos de los nuevos neurolépticos y antidepresivos. (Ban, 1987).
La necesidad de una metodología para la demostración de los efectos terapéuticos de las nuevas drogas fue encontrado por el desarrollo de escalas de sensibilidad más precisas (Guy, 1976); el reemplazo de las clasificaciones de las enfermedades mentales por consenso basado en clasificaciones con glosario de definiciones y criterio de diagnóstico operativo (APA, 1980); y el reemplazo de un solo centro aislado de ensayos clínicos posibles, por investigaciones clínicas coordinadas centralmente con capacidad de obtener patrones determinados por el poder de las estadísticas (Ban, 1999b).
La nueva metodología provee los medios necesarios para la detección rápida de los efectos terapéuticos y el establecimiento de la eficacia de las drogas psicotrópicas. Ello también generó la necesidad de una base de datos para el meta-análisis, el cual indica que no habido mayores cambios en la farmacoterapia de la esquizofrenia y de la depresión hasta el momento de la introducción del neuroléptico y drogas antidepresivas.
Ninguno de los muchos neurolépticos nuevos ha demostrado ser superior en consistencia a la clorpromazina en el tratamiento de la esquizofrenia; y ninguno de los muchos antidepresivos ha mostrado ser superior a la imipramina en el tratamiento de la depresión (Ban, 1987; 1999b).
En el caso de los neurolépticos, prescindiendo de cual droga fue usada, aproximadamente poco más o menos el 30% de los pacientes a quienes se les administró droga activa, y más o menos el 60% del grupo placebo, reincidieron en el curso del tratamiento (Davis, 1975), indicando que una de las dos respuestas (de cada tres pacientes) fueron beneficiados por la droga.
En el caso de los antidepresivos, la respuesta evaluada con alguna de las nuevas drogas, como se muestra en la Tabla 3, fueron aún más bajas que el 65-70% de las respuestas valuadas con imipramina; i.e. 45% con paroxetina, 48% con mirtazipina (Davis, y col., 1993; Fawcet y Barkin, 1997; Klerman y Cole, 1965).
Se ve con mucha frecuencia que un paciente refractario a un neuroléotico o antidepresivo, responde a otro. El hallazgo de la respuesta a una segunda droga perteneciente a la misma clase farmacológica con más frecuencia podría estar relacionada a motivos de cambio; indicaría que el perfil terapéutico de al menos algunas drogas difieren dentro de la misma clase farmacológica.
La información recogida en estudios clínicos con drogas psicotrópicas durante los últimos 40 años no han provisto puntos de orientación para resolver la heterogeneidad dentro del diagnóstico de las categorías esquizofrenia y depresión.
Ensayos para identificar las formas de respuesta al tratamiento de las enfermedades mentales por una ecuación lineal han demostrado la inconsistencia de los hallazgos por los marcadores biológicos, los tests farmacológicos o los indicadores bioquímicos (Ban, 1987). Por ninguno de estos medios fue posible predecir cuáles pacientes responderán al tratamiento y cuales permanecerán refractarios.
La contención que los antidepresivos conformados por aminas secundarias, parecido a los de la desimipramina y nortriptilina, son más apropiados para el tratamiento de la depresión con retardo motriz (Kielholz, 1968), no ha sido confirmado por la evidencia.
La hipótesis acerca de que las depresiones con bajo nivel de concentración de MHPG en el L.C.R. responde a los NARIs, mientras que las depresiones con bajos niveles de concentración de 5-HIIA responden a los SSIRs, podría no ser corroborada en experimentos clínicos (Potter y col. 1985; Schatzberg, 1998). A la fecha no hay relaciones consistentes que puedan ser reveladoras entre las potencias de bloqueo de la recaptación de NE o 5-HT, y los efectos terapéuticos.
La hipótesis de contención acerca que los pacientes esquizofrénicos responden más favorablemente a las fenotiazinas ‘sedantes’, semejantes a la clorpromazina, metotrimepazina y tioridazina; así como los pacientes esquizofrénicos ensimismados y con retardo motor responde más favorablemente a las fenotiazinas ‘incisivas’ (activantes) similares a la trifluoperazina, proclorperazina y perfenazina, no fue sostenida por las evidencias (Marks, 1962; Lambert, 1998).
Las mismas consideraciones se pueden hacer referidas a los pacientes con síntomas negativos de la esquizofrenia que responden más favorablemente a los neurolépticos atípicos (Breier y col., 1994; Meltzer, 1996).
Hay una llamativa semejanza entre la distinción de neurolépticos ‘sedantes’ versus ‘incisivos’, y ‘atípicos’ versus ‘típicos’. La señal que diferencia las dos distinciones es aquella que está basada sobre la relación de afinidades entre los receptores dopamina-D2 y los muscarínicos-colenérgicos para la primera; mientras que la última está basada en la relación de afinidades entre los receptores dopamina-D2 y serotonina-5HT2A.
En los neurolépticos ‘sedantes’ el bloqueo de del receptor dopamina-2 (y las consecuentes manifestaciones extrapiramidales) es mitigado por el bloqueo de los receptores muscarínicos-colinérgicos; mientras en los neurolépticos ‘atípicos’ esto es mitigado por el bloqueo de los receptores serotonina-5HT2A.
En contra de la evidencia constantemente acumulada acerca de que varios tratamientos en esquizofrénicos refractarios andan mejor cuando cambian de un neuroléptico ‘típico’ a uno ‘atípico’ (Kane y col., 1988); y las indicaciones acerca que los neurolépticos ‘atípicos’ son empleados con mayor frecuencia como la elección del tratamiento (Stahl, 1999). Es la experiencia clínica la que permite en algunos pacientes medicados con algunos de los neurolépticos ‘atípicos’, el tratamiento necesite ser suplementado con neurolépticos ‘típicos’, en el periodo inicial de tratamiento, hasta lograr el control de los síntomas.
Discusión
El progreso en la farmacoterapia de las enfermedades mentales es continuado luego de la introducción del primer set de drogas psicotrópicas prototípicas y hacia el fin de la década de 1970, la farmacoterapia retornó a la modalidad del tratamiento primario en psiquiatría (Ban y col., 1998; 2000).
Durante la década de 1980 el uso de antidepresivos se extendió hacia el tratamiento de la ansiedad generalizada, pánico, y enfermedad obsesivo-compulsiva, y durante la década de 1990 el set de psicotrópicos se hizo extensivo a drogas con probada eficacia terapéutica en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
Mientras la frecuencia que incluye efectos adversos es más o menos la misma con la primera y segunda generación de psicotrópicos, los efectos secundarios extrapiramidales son menos frecuentes y severos con la segunda generación de neurolépticos (‘atípicos’), y los efectos secundarios anticolinérgicos son menos frecuentes y severos con la segunda generación de antidepresivos.
Los antidepresivos con menos efectos secundarios son mejor tolerados y más aceptados por los pacientes. Pero, si los estados afectivos representan un balance entre la actividad central colinérgica y adrenérgica, respecto a la entidad depresión una enfermedad de dominancia colinérgica, el bloqueo de los receptores anticolinérgicos es un carácter esencial en el mecanismo de las drogas antidepresivas (Selbach, 1961; Janowsky, 2000).
Las respuestas terapéuticas más bajas encontradas en el meta-análisis con algunos de los más nuevos antidepresivos pueden ser explicadas por la menor afinidad de alguna de las nuevas drogas a los receptores muscarínicos-colinérgicos.
Hasta la fecha, ninguna respuesta al tratamiento de la enfermedad depresiva ha sido identificada. Esta es una cuestión a tener en cuenta si el descubrimiento del diagnóstico componente de consenso basado en el diagnóstico (APA, 1980; 1994) podría permitir o dirigir el camino hacia la identificación de las formas de respuestas del tratamiento y la delineación de los perfiles distintivos terapéuticos de los antidepresivos en uso clínico (Ban, 1999b).
Al contrario de la depresión y ya desde 1959 ha sido sugerido que las formas de respuesta o no respuesta de la enfermedad pueden ser identificadas dentro de las esquizofrenias, con el empleo de la clasificación de Leonhard (1957), la cual separaba dos formas mayores de la enfermedad: esquizofrenia sistemática y no sistemática, con varias subforrmas (Astrup, 1959).
En 1964, Frank Fish induce a prestar atención a que las en las respuestas en las diferentes formas y subformas difieren en alcance porque solamente poco más o menos uno de cuatro pacientes con la forma sistemática de la enfermedad responde favorablemente a los neurolépticos, visto que tantos como tres de cuatro pacientes con la forma no sistemática, responden favorablemente a las mismas drogas.
Los descubrimientos de FISH de las respuestas diferenciales dentro de la esquizofrenia fueron complementadas en la década de 1980 con los resultados de un estudio multinacional de la disquinesia tardía, el que indicaba que la prevalencia de ella en la respuesta al tratamiento no-sistemático de población esquizofrénica fue debajo del 5%, mientras en el tratamiento refractario de la población esquizofrénica sistemática fue de alrededor del 20% (Ban, y col., 1984; Guy y col., 1985).
El hallazgo que en algunas formas de esquizofrenias la administración de neurolépticos es apenas efectiva, y que aún puede ser dañosa, podría explicar porque algunos tratamientos refractarios de pacientes esquizofrénicos les va mejor cuando cambian desde una droga neuroléptica ‘típica’ a una ‘atípica’.
Conclusiones
La historia de la Farmacoterapia de las enfermedades mentales fue revisada. La producción de drogas durante el primer período (segunda mitad del siglo XIX), proveyó los medios necesarios para reemplazar la restricción física por medios farmacológicos.
Las drogas introducidas durante el segundo período (primera mitad del siglo XX), virtualmente iluminaron la neurosífilis y la pelagra cerebral y disminuyó el número dismnesias.
Las drogas introducidas durante el comienzo del tercer período, proveyeron tratamientos efectivos para la manía, esquizofrenia, depresión, desorden bipolar, desorden de ansiedad generalizada, desórdenes de pánico, desorden obsesivo-compulsivo y enfermedad de Alzheimer.
La heterogeneidad de la población dentro de categorías diagnósticas ha obstruido el progreso en el mejoramiento de los efectos terapéuticos.
La introducción de biotecnología ha abierto la vía para la confección de psicotrópicos por afinidades del receptor.
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