Alcmeón - Revista Argentina de Clínica Neuropsiquiátrica

Muerte súbita inducida por antipsicóticos: aspectos farmacológicos y médico-legales

En el ámbito de la Medicina Legal la Muerte Súbita se define en función de la rapidez y de lo imprevisto de su presentación. Es por esta segunda característica que también se la denomina Muerte Inesperada. Sa y Concheiro la definieron en 1980 como “aquella muerte imprevista, aparentemente de causa natural, pero de patología desconocida, habitualmente rápida, que puede ser, en todo caso, sospechosa de haber tenido eventualmente una causa violenta. Es preciso subrayar que la causalidad violenta no es más que una posibilidad lejana, pero, a pesar de todo admisible”(23). Es necesario aclarar que en el ámbito de dicha especialidad la muerte violenta es aquella de naturaleza exógena al organismo en oposición a la muerte natural que es la culminación espontánea de una condición morbosa(23). La Organización Mundial para la Salud introduce en su definición un criterio cronológico claro y despeja dudas sobre su condición de “muerte natural”al proponerla como “aquella muerte no violenta e inesperada que ocurre dentro de un período de seis horas en un sujeto aparentemente sano o en un sujeto enfermo cuya condición es estable o está mejorando”(47). Entre las principales causas de Muerte Súbita se encuentra la patología cardiovascular, siendo los procesos coronarios quienes encabezan el listado de causas. Zypes define a la Muerte Súbita Cardiaca como “la muerte inesperada por causas cardíacas, que originan una alteración de la función del corazón que produce la pérdida súbita del flujo sanguíneo cerebral”, ocurriendo la muerte “en el transcurso de una hora del inicio de los síntomas agudos”(12). Se estima que en Estados Unidos el número de pacientes que presentan una muerte súbita ambulatoria es de alrededor de 500.000 casos anuales, de los cuales 350.000 corresponden a muertes súbitas cardíacas, o sea una cada 90 segundos. Esto representa el 50% de la mortalidad por causas cardiovasculares y el 25% de la mortalidad total(12). En España Cañadas, Concheiro Carro y Suárez Peñaranda reportan que las muertes súbitas representan el 18% del total de sus autopsias, cifra que se ha mantenido estable según refieren estos autores en los últimos cincuenta años(23).

Los factores de riesgo de muerte súbita cardiaca corren en paralelo a los de la cardiopatía coronaria: 1- Sexo masculino (relación 7:1 con respecto a las mujeres); 2-cardiomegalia; 3- Obesidad; 4-Tabaquismo (por aumento de la agregación plaquetaria, descenso del umbral de fibrilación miocárdica, aceleración de la frecuencia cardíaca, inducción de un espasmo coronario, incremento transitorio de tensión arterial y aumento de la liberación de catecolaminas; 5- Intolerancia a la glucosa; 6- Hipertensión (puede ser la única enfermedad reconocida como antecedente); 7- Aislamiento Social; 8- Estrés tal como es entendido por Patitó al citar en su libro la siguiente definición: “un cuadro de descompensación psicosomática causado por estímulos inespecíficos que superan la capacidad adpatativa del individuo”; 9- Sedentarismo; 10- Enfermedad aterosclerótica coronaria (inestabilidad eléctrica, estenosis coronaria importante, función ventricular anormal, constatación de alteraciones electrocardiográficas de la conducción y repolarización en cardiopatía isquémica); 11-Ritmos circardianos (por la mañana donde se produciría una descarga de aminas simpaticomiméticas); 12- Actividad física (aunque tendría para algunos un efecto profiláctico) y 13- Edad: el máximo pico de presentación es entre los 45 y 75 años(12,23,47).

Factores de Riesgo de Muerte Súbita

Sexo Masculino

Cardiomegalia

Obesidad

Tabaquismo

Intolerancia a la glucosa

Hipertensión

Aislamiento Social

Estrés

Sedentarismo

Ateroesclerosis Coronaria

Ritmos Circadianos

Actividad Física

Edad

Muerte Súbita en Esquizofrenia

Aislamiento

Sedentarismo

Tabaquismo

Alteraciones Autonómicas por la propia enfermedad

Medicación

Dentro de las patologías cardiovasculares se destacan: ateroesclerosis coronaria (75% en las sociedades industrializadas, siendo la primera manifestación sintomática en personas jóvenes), cardiomiopatías (dilatada e hipertróficas son las más frecuentes), miocarditis (durante la etapa aguda o luego de la recuperación), ruptura de aneurismas de aorta, el propio estrés (tal como fuera definido ut supra), alteraciones valvulares y anomalías del sistema de conducción(12). En el ámbito de la Medicina Legal hispano parlante Gisbert Calabuig ubica al final de la lista de causas de muerte súbita correspondientes al Sistema Nervioso Central a “pacientes psiquiátricos, esquizofrénicos generalmente, sometidos a dosis terapéuticas o elevadas de fenotiacinas”; aunque reconoce “que en algunos casos la medicación había sido suspendida hacía tiempo”(23). En la literatura anglosajona es también reconocida la asociación entre la mencionada enfermedad y el aumento en la morbilidad y mortalidad(33). Ruschena y col. estimaron que el riesgo de muerte súbita es casi 5 veces (intervalo de confianza 95%) más alto que el de la población general debido a enfermedades cardiovasculares(51). Levkovitz reportó una mayor prevalencia en jóvenes como resultado de asfixia, arritmias, colapso cardiovascular, convulsiones y causas pulmonares(36). Por su parte Brown encontró que los pacientes esquizofrénicos presentan una tasa más elevada de muertes naturales y no naturales(9). A pesar de haber reportado Jusic y Lader una posible asociación entre muerte súbita y antipsicóticos, admitieron que el rol de estos últimos en un individuo es aún desconocido(34). En 1991, Mehtonen y col. examinaron 24.158 autopsias médico legales en Finlandia en un período de tres años, encontrando 49 muertes súbitas en adultos de aparente buena salud que estaban medicados con psicotrópicos(41). El 90% de las mismas estaban asociadas a fenotiacinas de baja potencia(41). De todas formas, es muy difícil ante eventos raros como la muerte súbita poder adjudicar a la droga la responsabilidad de la misma. Los pacientes esquizofrénicos por su estilo de vida sedentario, caracterizado por el aislamiento y altos niveles de tabaquismo reúnen factores de riesgo propios para muerte súbita, no habiéndose descartado que la enfermedad en sí misma cause alteraciones del balance del Sistema Nervioso Autónomo que conduzcan a la muerte(1,8,24). Se ha calculado que el riesgo de muerte súbita para individuos que reciben antipsicóticos es de 2,39 veces mayor que para los que no los reciben(24). En otros estudios se ha informado que en esquizofrénicos luego de una década de exposición a antipsicóticos se producen 4 muertes súbitas extra cada 1000 pacientes jóvenes o de mediana edad (11 en pacientes esquizofrénicos y 7 en poblaciones de control)(24). Esta incidencia mayor a favor de la enfermedad puede ser explicada como ya se dijo por la medicación, la condición mórbida, por el tabaquismo, el sedentarismo y el aislamiento(1,8,24).

Incluido dentro de las anomalías del sistema cardiaco de la conducción, bajo el título de Anormalidades electrofisiológicas, la 19ª Edición del Tratado de Medicina Interna de Cecil reconoce al Síndrome del QT prolongado o largo como causa de Muerte Súbita(12). El mismo existe en forma congénita o adquirida. La primera comprende dos entidades sindromáticas que se manifiestan en la infancia: Síndrome de Jervell-Lange-Nielsen con sordera nerviosa, muerte súbita y un mecanismo de transmisión autosómico recesivo y Síndrome de Romano-Ward sin la mencionada hipoacusia y una modalidad de herencia autosómica dominante(12,18). Las formas adquiridas resultan ser las más frecuentes y son la consecuencia de la acción de diversos fármacos y condiciones metabólicas: antiarrítmicos, antibióticos, antihistamínicos, antivirales, antipalúdicos, antipsicóticos, antidepresivos, hipokalemia e hipomagnesemia, entre otros(12,61). El QTc (ver próxima sección) prolongado ha demostrado ser un indicador pronóstico para el desarrollo de una forma especial de taquiarritmia ventricular maligna que implica riesgo de muerte súbita(45). Es importante destacar que el QT largo no es la complicación fatal en sí misma sino que es un indicador pronóstico de una taquiarritmia que sí es potencialmente letal y que se la ha denominado por su trazado electrocardiográfico “Torsión de Puntas”(50).

En este artículo se revisará la bibliografía pertinente a la prolongación del QTc inducido por drogas no cardiológicas en especial los antipsicóticos, su relación con la Torsade de Pointes, factores condicionantes y la muerte súbita; se repasarán además los aspectos esenciales de la fisiología de la conducción cardiaca, su formas clínicas de medición, la importancia del mencionado intervalo y el mecanismo de acción de los antiarrítmicos del grupo I y III como paradigma de comprensión de la cardiotoxicidad de los antipsicóticos. Se analizará el impacto que éste hallazgo ha provocado en los diseños de los ensayos clínicos y preclínicos a la hora de determinar la cardioseguridad de una droga, teniendo en cuenta que los métodos tradicionales no han resultado adecuados para detectarlos. Por último se ofrecerá una sinopsis de integración de las implicancias médico-legales que el tema suscita conforme al sistema jurídico argentino.

La asociación entre sincope, trastornos en la repolarización y muerte súbita ha sido reconocida desde los años 1950 cuando se describieron las formas congénitas del Síndrome de QT prolongado (Síndrome de Jervell-Lange-Nielsen y de Romano-Ward)(18). Con el advenimiento del monitoreo electrocardiográfico Holter en los años 1960 se descubrió que el sincope quinidínico no obedecía a las propiedades vasodilatadoras de la droga sino a que producía una Taquicardia Ventricular Polimorfa(53). Dessertenne describió un caso de sincope recurrente en una mujer anciana con bloqueo atrioventricular, que presentaba taquicardia ventricular polimorfa con una baja tasa de frecuencia cardiaca general, llamando a dicho fenómeno “Torsade de Pointes”(16). La cualidad distintiva de la Torsión de Puntas es la naturaleza ondulante polimórfica de la taquicardia, en donde el eje de cada latido sucesivo difiere del anterior al tiempo que se acompaña de un intervalo QT prolongado(50). Inicialmente esta arritmia ya sea congénita o adquirida se la consideró como patrimonio exclusivo de la cardiología puesto que drogas como quinidina, disopiramida, moricizina, procainamida (antiarrítmicos del grupo IA: bloqueadores de canales de sodio con depresión moderada de la fase 0 del potencial de acción); flecainida, encainida (retirada del mercado), popafenona (antiarrítmicos del grupo IC: bloqueadores de canales de sodio con depresión notable de fase 0 y retraso en la conducción en la fase 4) y sotalol (antiarrítmico bloqueante de receptores beta adrenérgicos y de canales de potasio, perteneciente al grupo III por prolongar esencialmente el potencial de acción, especialmente la corriente rectificadora de potasio) podían producir dicha arritmia al utilizarse para el tratamiento de otras(10,12,15,24,30,60,62). Esta posibilidad se acentuaba si además existían hipokalemias absolutas (< de 3.5 mEq/l) o relativas (3.5 – 3.9 mEq/l) inducidas por diuréticos e hipomagnesemias.

Pero esta preocupación fue ganando el terreno de la Medicina Interna cuando en Diciembre de 1990 Monahan y colaboradores publicaron en la revista JAMA el primer caso de Torsade de Pointes secundario a la asociación de terfenadina (antihistamínico de 2ª generación, de baja penetrancia en el SNC, aprobado por la FDA en 1986) con el antifúngico ketoconazol: “una mujer de 39 años de edad, evaluada por sincope...que ocurrió en cuatro ocasiones en los dos días previos a la admisión. El primer episodio que fue repentino y aconteció mientras se encontraba sentada, consistió en la pérdida de conocimiento durante 4 o 5 segundos,...sin relajamiento de esfínteres(43). Estos síntomas se completaron con palpitaciones, disnea, diaforesis, torsión de puntas y un intervalo QTc de 655 milisegundos(43). Si bien había sido descrita con sobredosis de terfenadina, nunca lo había sido con las dosis terapéuticas de 60 mg/día(43). Ante este cuadro la FDA agregó una etiqueta negra de advertencia a dicha droga al igual que con el astemizol en 1992 (el segundo antihistamínico de 2ª generación)(24). En la actualidad se ha dilucidado con precisión el mecanismo de dicha interacción farmacocinética. La mencionada droga es una prodroga que genera el metabolito ácido hidroxidifenilmetil-piperidinil-dimetilbenzeno (fexofenadina) el cual no posee propiedades cardiotóxicas, pero sí anthistamínicas(13). La mencionada biotransformación ocurre a través del CYP 450 3A4, del cual el ketoconazol es un potente inhibidor(13). Lo mismo vale para los antibióticos macrólidos (eritromicina, claritromicina) y los compuestos del jugo de pomelo(13,56). Por lo tanto la coadministración con dichas sustancias, producirían un claro balance negativo de la relación benficio/riesgo, entre una medicación que en definitiva se indicaba para cuadros de congestión nasal banales pero que terminarían produciendo Torsión de Puntas. Esta arritmia también ocurrió en presencia de patología hepática severa, insuficiencia cardiaca congestiva, hipokalemia, sobredosis, Síndrome del QT congénito prolongado(15). Por su parte el astemizol (2ª antihistamínico de nueva generación) arrojó reportes de prolongación de QTc en dosis terapéuticas sólo o combinado con eritromicina o ketoconazol que también obligaron a dilucidar la naturaleza del dicho efecto(15). El astemizol también es metabolizado por la vía del CYP 450 3A4, pero a diferencia de la terfenadina da dos metabolitos que conservan la cardiotoxicidad: desmetilastemizol y norastemizol(15). De hecho este antihistamínico presenta un mayor volumen de distribución (alta penetrancia tisular, por lo tanto cardiaca) que el primero; que sumado a la larga vida media del primero de los metabolitos mencionados, le confiere un riesgo de cardiotoxicidad de 17,8 veces mayor versus terfenadina que presenta un riesgo de 2; ambos comparados contra el no uso (riesgo relativo ajustado para el sexo y la edad)(15). Por todo esto ambos antihistamínicos fueron retirados del mercado en 1997 y en 1999 respectivamente(13,24,15). Existe una nueva generación de antihistamínicos cuya cardioseguridad requerirá de confirmación: ebastina, loratadina, cetirizina (prolonga levemente el QT, pero en su metabolismo intervienen otras vías alternativas además del CYP 3A4), acrivastatina, fexofenadina (metabolito de la terfenadina) y mizolastina(62). La lista de fármacos que prolongan el QTc a través de distintos mecanismos incluye a más de 50 drogas entre las que se destacan: antipalúdicos (quinina, halofantrine en relación con la dosis sobre todo combinada con mefloquina, artemisinina); quinolonas fluoradas (gatifloxacina; esparfloxacina, grepafloxacina -retiradas del mercado en la mayoría de los países-; levofloxacina; moxifloxacina), macrólidos (eritromicina intravenosa; claritromicina oral; espiramicina en neonatos – no es un inhibidor del CYP 450 3A4), cisapride ( proquinético de la motilidad gastrointesinal, al cual se le reportaron 341 arritmias de las cuales 80 fueron mortales, fue retirada del mercado norteamericano en julio de 2000), glibenclamida, ketanserina, ketoconazole, pentamidine, probucol, tamoxifeno (2 niños tratados por gliomas refractarios, estudio de fase I), terodiline y pertinente a esta revisión, los psicofármacos (tioridazina, clorpromazina, haloperidol, droperidol, pimozide, sertindole, desipramina, notriptylina, amitriptylina, clomipramina, imipramina, doxepina, risperidona, zyprasidona y olanzapina)(1,5,10,15,24,30,60,62). Sin embargo esta idea tardó en calar el espíritu de la Psiquiatría contemporánea a pesar de existir reportes que datan de la década de 1960(10,11,29,38). De hecho el tradicional Goodman and Gilman “Las bases farmacológicas de la terapéutica” 9ª Edición, en su capítulo 18, escrito por Ross Baldessarini, explica “la clorpromazina y otras fenotiazinas de baja potencia pueden tener una acción inotrópica negativa y un efecto antiarrítmico del tipo de la quinidina sobre el corazón. Los cambios ECG incluyen prolongación de los intervalos QT y PR, embotamientos de las ondas T y depresión del segmento ST. En particular la tioridazina produce una alta incidencia de cambios en las ondas QT y T, e incluso en muy contados casos produce arritmias ventriculares y muerte repentina. Estos efectos son poco potentes cuando se administran antipsicóticos potentes”(27). En 1998 el Comité sobre Seguridad de Drogas del Reino Unido encontró evidencia cierta que el sertindole se asociaba a arritmias malignas (13 casos no fatales) y a 36 muertes súbitas inexplicables(15,24). Esto sumado a que la FDA no había aceptado su registro en 1996 por su asociación a 12 muertes sin explicación hizo que fuera retirada del mercado(15). Desde entonces la medición del QTc se ha incorporado en la evaluación de la cardioseguridad de los antipsicóticos(30). Antes de revisar en detalle los principales psicofármacos involucrados en tales efectos se repasarán los aspectos básicos de la electrofisiología para facilitar la comprensión de la fisiopatología del tal arritmia y sus mecanismos posibles de producción.

Principios básicos de electrofisiología. Mecanismos de prolongación del QT y de producción de Torsade de Pointes..

La célula cardiaca en reposo conserva un potencial de transmembrana de aproximadamente 80 a 90 mV, siendo negativo el interior neuronal(6). Los iones se mueven a través de gradientes eléctricos y de concentración, siendo una bomba ATPasa Na+/K+ dependiente y los aniones fijos intracelulares los encargados de mantener dicho gradiente(12). Siguiendo sus gradientes, el sodio debería entrar al interior de la célula cardiaca pero no lo puede hacer debido a que los canales iónicos al mismo se encuentran cerrados en esa diferencia de potencial(12). En cambio, un tipo particular de proteína constitutiva del canal de K+ (rectificador hacia adentro) se encuentra abierto, pero al estar su potencial de equilibrio próximo al potencial de transmembrana no se produce flujo en el reposo(27). Pero al ser la membrana permeable al K+ en reposo, el flujo aumentaría hacia su interior en el caso de isquemia (con el incremento del potasio extracelular), por lo tanto es el K+ extracelular el principal determinante del potencial en reposo(6). Cuando el estímulo despolarizante “abre” los canales de Na+, los cationes de sodio en su ingreso revierten la polaridad eléctrica de la célula y producen la espiga rápida que se denomina fase 0(27). Inmediatamente se abren los primeros canales de K+ “transitorios hacia fuera” que determinan la muesca de la fase 1; luego se inicia una corriente hacia adentro de Ca++ (fase II) que dará lugar al inicio de la “corriente rectificadora tardía de K+” mediada por canales diferentes a los segundos (IKr y IKs) y que será la responsable de la repolarización (fase 3)(12). Un defecto genético en la inactivación de los canales de Na+ y otro en estos últimos canales de K+ (a nivel del gen HERG, ver más adelante) serían los responsables de las formas congénitas del Síndrome del QT largo(27,30,60). Es esta corriente rectificadora tardía de K+ la principal involucrada en el proceso de repolarización, en la determinación de la duración del potencial de acción y del período refractario efectivo(30). Esta corriente esta mediada por un tipo especial de canal de potasio, que es la expresión fenotípica de la información codificada en el gen humano relacionado ether-à-go-go –HERG, cuyo bloqueo está a cargo de los antiarrítmicos del grupo III(30,60). La amiodarona, el d-sotalol, la procainamida, la disopiramida, la terfenadina, el astemizol, los antipsicóticos, los ATC, los macrólidos, los antipalúdicos, las quinolonas, glibenclamida, ketanserina, pentamidina, probucol, tamoxifeno y terodilina bloquean dichos canales(24,30,60,62). La quinidina, antiarrítmico del grupo IA, si bien se caracteriza por bloquear las corrientes de sodio al igual que los ATC (canales de sodio, voltajes dependientes, determinantes de la fase 0 del potencial de acción) prolonaga el QTc por su capacidad de bloquear al mencionado canal de potasio(27,30). En el nivel estructural se requiere de una sustitución en un anillo fenilo en posición para unido a un nitrógeno básico a través de una cadena altamente variable para que una droga adquiera propiedades antiarrítmicas III, aunque también influirán la alta liposolubilidad y la baja polaridad(15).

El ECG mide la actividad eléctrica del corazón desde 3 derivaciones bipolares estándares, 3 derivaciones aumentadas (unipolares) y 6 derivaciones precordiales unipolares. Así la onda P indicará la sístole auricular, el intervalo PR el tiempo de conducción auriculoventricular (duración normal: 0,12 a 0,20 segundos), el complejo QRS reflejará la conducción ventricular (duración normal: hasta 0,10 segundos), la onda T la repolarización del ventrículo y el intervalo QT dará la medida de la duración del potencial de acción ventricular (incluyendo la repolarización)(12).

Uno de los tres mecanismos básicos de arritmia es el de la automaticidad desencadenada, y dentro de ellos un fenómeno que se denomina posdespolarización temprana es el que está involucrado en la Torsión de Puntas(12,27,50). Aquí la fase 3 se interrumpe por una despolarización que conlleva a un incremento de las corrientes de entrada de sodio o calcio, lo cual termina generando un nuevo potencial de acción(12,15,27). Esta situación es más frecuente cuando la frecuencia cardiaca es lenta (ya que prolonga el potencial de acción), el potasio extracelular está bajo, los canales de potasio rectificadores tardíos están bloqueados (efecto antiarrítimico del grupo III) o alterados genéticamente (Sme. de QT largo congénito o forma frustra del mismo), en el sexo femenino, cuando la actividad autonómica se ve comprometida (aumento del tono simpático que aumenta la dispersión del QT), cuando existen patologías de órganos nobles: cardiacos (hipertrofia, Isquemia, Arritmias, ICC; todas con prolongación del potencial de acción), insuficiencia hepática (alteración del metabolismo de drogas con metabolitos cardiotóxicos), insuficiencia renal (con aumento de la concentración plasmática de la droga o alteraciones en la concentración de potasio), cuando el paciente está recibiendo un inhibidor del CYP 450 3A4 o menos frecuentemente del CYP 450 2D6 (ejemplo: paroxetina/tioridazina –asociación formalmente contraindicada por la FDA), cuando se encuentra en la franja de la tercera edad (por mayor riesgo de enfermedad coronaria, polimedicación, modificaciones en la farmacocinética –en especial en el volumen de distribución y clearence) o cuando un fármaco es utilizado en sobredosis(15,24,30,60,62). El efecto neto es la prolongación del potencial de acción y por lo tanto del intervalo QT que se alarga (15,50). En estas condiciones es posible que sobrevenga taquicardia ventricular polimorfa (Torsión de puntas)(12,27).

Es importante considerar esta confluencia de factores, puesto que la incidencia calculada para la Torsión de Puntas por parte de quinidina es del 2 a 8,8%, d,l sotalol es del 4,8 % y para el cisapride es de 0,0008 %, debido a que este último se lo utiliza con más frecuencia en poblaciones de pacientes sanos a diferencia de los primeros(13,30).

1-La prolongación del QTc indica prolongación del potencial de acción, predisponiendo al tejido excitable, en especial células medias del miocardio y de Purkinje, a una posdespolarización temprana. 2-Los factores de riesgo para prolongación del QTc son: drogas con efecto antiarrítmico tipo III (bloqueo de canales de K+ responsables de la corriente rectificadora tardía); uso concomitante de inhibidores de biotransformación de dichas drogas; hipokalemia; hipomagnesemia; bradicardia; ICC; Hipertrofia cardiaca; Isquemia cardiaca; Arritmias Cardiacas; Insuficiencia Renal; Insuficiencia Hepática, sexo femenino; tercera edad.

El intervalo QT en ECG es un parámetro que ha suscitado un enorme interés en razón de la gran cantidad de drogas o enfermedades que pueden afectarlo y de su conocida asociación entre su alargamiento y el riesgo potencial de desarrollo de arritmias malignas(22). Este además se ve afectado por el balance hidroelectrolítico y por la propia frecuencia cardíaca(22,44,46). El QT representa el tiempo de comienzo que va desde la despolarización hasta la repolarización completa del ventrículo en cualquier eje de cualquiera de las derivaciones, representando la suma algebraica de todos los potenciales(45). Para su determinación debe utilizarse un registro multicanal que utilice un papel de velocidad de 50 mm/ segundos(44). Clásicamente se ha dicho que su medición incluye el comienzo de la deflexión Q del complejo QRS hasta la finalización de la onda T(22). Sin embargo el problema se ha planteado en torno a la verdadera finalización de la onda T, puesto que muchas veces es seguida por una discreta onda U (cuyo origen se desconoce)(12). Este problema se ha subsanado valorándolo en la derivación II donde los vectores de repolarización confluyen en una sola onda (asimilable a una onda T prominente)(22,45). Entonces se medirá desde la onda Q hasta la porción terminal de la onda T cuando retorna a la línea de base, junto al intervalo RR por un mínimo de 3 latidos consecutivos, siendo el QT y los intervalos RR promediados(30). Bajo circunstancias fisiológicas el intervalo QT se acorta a medida que la frecuencia cardiaca aumenta, siendo esta la razón por la cual debe medirse el QT corregido contra la frecuencia, que es lo que se denomina QTc(22,44,49). La fórmula más aceptada es la propuesta por Bazett en 1918 que consiste en una fórmula de regresión, elaborada sobre la base del análisis de 20 hombres y 19 mujeres estableciendo como normalidad 0.37 segundos para hombres y 0,40 segundos para mujeres(45). Este cálculo se expresa mediante la siguiente fórmula: QTc= QT/vRR(45). Si bien se han descrito otros valores de referencia: 0,40 y 0,42; 0,46 y 0,47 para hombres y mujeres respectivamente, pero por simplicidad se suele aceptar como límite estándar una medida de 0,44 segundos cuando el ritmo es sinusal(45,30,60). Pero cuando el ritmo presenta intervalos RR variados, se lo mide luego del último más breve verificándose que en esos casos es más fiable establecer el valor en 0,46 segundos(45). Se ha establecido que variaciones del QTc de 75 milisegundos (los nuevos ensayos clínicos ponen dicho valor en 60 milisegundos) o aumentos por encima de 500 milisegundos adquiere características claramente anormales(45,60). Este intervalo está sujeto a las variaciones del tono simpático/ parasimpático, de modo que durante el sueño el mismo se encuentra más prolongado por incremento del tono vagal, aunque otros autores le describen una duración máxima al despertar(2,52). En el Registro internacional del Síndrome del QT prolongado, donde se efectuó el seguimiento prospectivo de 1.496 enrolados, se comprobó que aquellos que tienen un QTc de 0,60 segundos (600 milisegundos) casi triplican el riesgo de padecer un evento cardíaco(46). Estos resultados pueden extrapolarse al inducido por drogas. En este mismo estudio se analizó la presencia de ondas T alternantes, las cuales son indicadoras de arritmias malignas, y se comprobó que la posibilidad de presentarlas guarda relación exponencial con la prolongación del intervalo QTc, donde aquellos que presentaban uno mayor de 0,60 segundos desarrollaban ondas T alternantes más frecuentes, sincopes más graves y paros cardíacos(46). Por lo tanto el riesgo de arritmias malignas ventriculares guarda relación exponencial con la duración del QTc(46). En pacientes con infarto de miocardio la prolongación del QTc es un indicador pronóstico de hiperactividad simpática y de mal pronóstico en la evolución, sin embargo el uso de antiarrítmicos del grupo IC estaría contraindicado por la producción de muerte súbita (Cardiac Arrhytmia Supresión Trial)(12,25,27,52). Además se asocia con una disminución del umbral de fibrilación ventricular luego de oclusión coronaria, y demostró en un estudio epidemiológico de seguimiento a 28 años de 3091 sujetos aparentemente sanos que prolongaciones moderadas (0,44 segundos) y severas (más de 0,44 segundos) predicen significativamente mortalidad de toda causa en hombres y mujeres(52). Este grupo de investigadores concluye que el QTc contribuye en forma independiente al riesgo cardiovoascular por un disbalance autonómico(52). En esta misma dirección apunta el estudio prospectivo de Algra de 6693 pacientes seguidos con ECG de 24 horas en los que registraron 245 casos de muerte súbita, que demostró que aquellos que presentan una frecuencia cardiaca mínima mayor de 65 latidos por minuto tienen riesgo doble de padecer muerte súbita con respecto a aquellos cuya frecuencia es menor(2). Este trabajo concluye que la baja actividad parasimpática incrementa el riesgo de muerte súbita en forma independiente con respecto a otros factores de riesgo(2). En un estudio donde se analizó la relación entre QTc prolongado, antiarrítmicos y muerte súbita, se encontró que aquellos que recibieron fármacos tales como los pertenecientes al grupo 1 A (quinidina, procainamida junto a disopiramida) y el sotalol presentaron intervalos QTc más prolongados, mayores tasas de muerte súbita y mayor asociación a muertes coronarias(35).

1-El QTc prolongado es un factor de riesgo de paro cardíaco y muerte súbita ( a través de la Torsade de Pointes). 2-El QTc es un predictor de mortalidad de toda causa en hombres y mujeres. 3-Una prolongación de 60 milisegundos con respecto a la medición basal o un intervalo QTc de más de 500 milisegundos se considera de absoluto riesgo cardíaco. 4-Aquellos que presentan un intervalo QTc de 600 milisegundos tiene el triple de chances de padecer un evento cardiaco con respecto a los que no lo presenten. 5- El riesgo de arritmias malignas ventriculares guarda relación exponencial con la duración del QTc. 6- El QTc contribuye en forma independiente al riesgo cardiovoascular por un disbalance autonómico. 7- La baja actividad parasimpática incrementa el riesgo de muerte súbita en forma independiente con respecto a otros factores de riesgo. 8-Aquellos medicados con Antiarrítmicos del Grupo IA y III presentaron mayores prolongaciones de QTc y mayor asociación a muertes coronarias. 9-La prolongación del intervalo QT (QTc) inducido por drogas se ha asociado con taquiarritmias malignas –Torsade de Pointes-, que puede producir sincope y fibrilación ventricular (con muerte súbita).

La asociación entre Torsade de Pointes y los antipsicóticos quedó enmascarada por los reconocidos efectos cardiovasculares de los antidepresivos tricíclicos (ATC) que inicialmente crearon la ilusión de ser eficaces como antiarrítmicos, describiéndose el primer caso de tal indicación para imipramina en 1977(25). Pero precisamente por los resultados de un estudio mencionado en el apartado anterior, el Cardiac Arrhytmia Supresión Trial (CAST I, 1989), se recomendó discontinuar la flecainida y la encainida (ambos antiarrítmicos del grupo IC), ya que en lugar de reducir la mortalidad por la supuesta prevención de las despolarizaciones ventriculares prematuras posteriores al infarto aumentaba la incidencia de muerte súbita comparada contra placebo(25). Dicho estudio tuvo una segunda fase donde la moricizina también tuvo que ser discontinuada por las mismas razones (CAST II, 1991)(25). Tales hallazgos sustentaron la extrapolación al terreno de los (ATC) puesto que estos han demostrado poseer propiedades quinidino-símiles (es decir antiarrítmicos grupo I, bloqueantes de los canales de sodio)(12). Desde entonces ha quedado claro que los ATC son peligrosos en casos de bloqueos de conducción, patología isquémica y sobredosis(25). En relación con esta última entre los años 1970 y 1980 se informaron más de mil muertes anuales(26). Además amitriptylina, desipramina, imipramina, clomipramina y doxepina fueron todas asociadas a prolongación de QTc; reportándose incluso muerte súbita para la imipramina, desipramina y la clomipramina(4,20,26,49,55,62).

Aunque existe una incidencia inexplicable de muerte súbita en Esquizofrenia no atribuida a factores farmacológicos (como se señalara en el primer apartado), algunos de los Antipsicóticos típicos (neurolépticos) y ahora algunos de los Antipsicóticos Atípicos han sido asociados a prolongación de QTc de distintas magnitudes, Torsión de puntas y eventualmente a muerte súbita, en dosis terapéuticas y en sobre dosis(24,60,62).

En 1963 se publicó el primer reporte de muerte súbita asociado a tioridazina (previo a la descripción de la Torsión de Puntas) que consistió en la comunicación de dos casos fatales en dosis de 1500 mg y 3600 mg/día respectivamente, más 26 casos de pacientes de cambios en la onda T (aún en dosis de 200 mg)(38). En los dos óbitos el ECG final demostró bloqueo con taquicardia ventricular(38). La aparición de retinopatía pigmentaria inducida por esta droga planteó una restricción a la dosis máxima, de modo tal que Glassman y Bigger han conjeturado que esto resultó en un efecto neto de prevención sobre la cardiotoxicidad(11,24,29), que de todas formas continuó generando reportes que incluyeron casos de muerte súbita (5 casos de taquicardia ventricular y 1 fatal –mujer de 35 años-)(20). En dicho trabajo también se reportaron arritmias producidas por clorpromazina (taquicardia supraventricular) y bloqueos de rama, ondas T y U con ATC (nortriptilina y amitriptylina)(20). En julio de 2000 los psiquiatras norteamericanos fueron informados en forma postal (lo que se denomina “Dear Dr. Letter”) que dicha droga se asociaba con prolongación del intervalo QTc, Torsión de Puntas y eventualmente muerte súbita (la evidencia disponible la sindica como superior al compararla con otros antipsicóticos) al tiempo que a la forma comercial se le agregó la etiqueta negra de precaución (tal como se hiciera con terfenadina en 1992(24,41). El mecanismo de acción a través del cual la droga interferiría sobre la repolarización, es su capacidad para bloquear a los canales de potasio generadores de la “corriente rectificadora tardía”(30). El haloperidol, neuroléptico del grupo químico de las butirofenonas, de alta potencia, es una droga que desde 1958 se utiliza no sólo en el ámbito de la Psiquiatría sino también en el de la terapia intensiva(54). Han habido reportes de haloperidol de prolongación de QTc, Torsión de Puntas y muertes súbitas en dosis terapéuticas, sobredosis, vías de administración oral e intravenosa en pacientes psiquiátricos(18,31,32,39,40,54,61,64). En cuanto a la administración endovenosa los casos mejor estudiados fueron aquellos que se encontraban en condiciones clínicas extremas, intubados, muchos de ellos con delirium donde se aplicaron dosis extremadamente elevadas según los protocolos de la época (por ejemplo: duplicación de la dosis intravenosa cada veinte minutos hasta el control de la agitación, y luego repetición de la última dosis cada 6 horas(54). Metzger y Friedman comunicaron 3 casos quienes recibieron 490, 115 y 825 mg de haloperidol intravenoso en 24 horas, con prolongación del intervalo QTc en los tres, de los cuales dos presentaron taquicardia polimorfa(64). Wilt, Minnema, Johnson y Rosenblum informaron sobre 4 casos de Torsión de Puntas, de los cuales 3 habían presentado un alargamiento progresivo del QTc(61). Nuevamente las dosis de haloperidol intravenosa utilizadas fueron muy elevadas, excepto en un caso: 580 mg en 4 días, 170 mg en 24 horas, 489 mg en 36 horas y 10 mg en 4 horas respectivamente(61). Sin embargo estos últimos autores reconocen que son una serie de 4 tomados en un período de 3 años consecutivos en donde aproximadamente 1100 pacientes recibieron dicho tratamiento, considerando la asociación como infrecuente(61). Hunt y Stern reportaron los casos de 3 pacientes que luego de recibir haloperidol intravenoso en dosis de 44 mg en 10 horas, 1.150 mg en 24 horas y 61 mg en 6 horas presentaron Torsión de Puntas(32). Sharma, Rosman, Padhi y Tisdale describieron 8 pacientes que presentaron la mencionada arritmia luego de recibir haloperidol intravenoso en diferentes dosis y tiempos (9mg/7horas; 115 mg/10 horas; 85 mg/27,3 horas; 55 mg/1 hora; 75 mg/3,8 horas; 35 mg/1,8 horas; 70 mg/2,5 horas; 400 mg/24 horas); identificaron la incidencia de la misma en pacientes críticos y calcularon la dosis acumulativa en la cual se encuentra aumentado el riesgo de Torsade de Pointes(54). Para estos autores, que publicaron su artículo con el único antecedente de los 10 casos anteriores, la incidencia de Torsión de Puntas es 3.6 % (en pacientes no esquizofrénicos, clínicamente comprometidos), encontrándose en un elevado de riesgo de desarrollarlo aquellos que recibieron dosis de o por encima de los 35 mg intravenosos en un período de 24 horas y/o alcanzaron un alargamiento del QTc superior a los 500 milisegundos(54). Puesto que todas las arritmias fueron reversibles, recomendaron en sus conclusiones el monitoreo permanente electrocardiográfico durante la administración del haloperidol intravenoso como forma de prevenir las mismas(54). Hatta, Takahashi y col. investigaron esta cuestión en pacientes psiquiátricos no complicados con intercurrencias clínicas, con excepción de las hipokalemias transitorias que todo cuadro de agitación psicomotora puede implicar, en un diseño de cohorte transversal en el cual 47 pacientes admitidos en un período de dos meses, fueron divididos en dos grupos, uno tratado con flunitrazepam intravenoso sólo y otro con la combinación de dicha benzodiazepina con haloperidol intravenoso siendo monitoreados durante un período de 8 horas(31). Los resultados indicaron que sólo 4 paciente del segundo grupo presentaron una prolongación del QTc mayor a 500 milisegundos, con una correlación moderada con la dosis del haloperidol intravenoso, no registrándose ninguna arritmia en toda la muestra ni en los 307 pacientes tratados en un período de 1 año (aunque el 6% mostró una prolongación de 100 milisegundos), por lo que concluyen que la prolongación de dicho intervalo con un monitoreo permanente no reviste necesariamente una condición de riesgo vital, pero alerta al psiquiatra clínico sobre una subpoblación que puede portar un defecto genético a nivel del canal de potasio que puede redundar en una sensibilidad aumentada a dicha droga(formas frustras de Sme. de QT largo congénito)(31). Dicho estudio no utilizó grupo placebo de control(31). Otros neurolépticos fueron también involucrados en la prolongación del QTc, Torsade de Pointes y muerte súbita: clorpromazina, trifluoperazina, droperidol, proclorperazina, flufenazina y pimozida (40 reportes de eventos cardiacos serios, 16 de los cuales fueron fatales entre 1971-1995)(49,58,62). Este último tiene indicación de control ECG cuando supera los 16 mg en Europa y los 20 mg Estados Unidos(60). La prolongación del QT estaría mediada por otro mecanismo (distinto del canal de potasio HERG)(24,30,60). También está reportada la asociación claritromicina/pimozida como letal en dos ocasiones (por inhibición del metabolismo de la segunda por parte de la primera)(19). Ante la evidencia de muerte súbita, QTc largo y neurolépticos, Reilly, Ayis, Ferrier, Jones y Thomas estudiaron la prevalencia del alargamiento del QT en una población heterogénea de pacientes psiquiátricos y los efectos de varios psicotrópicos en la misma(49). Para ello los ECG de estos (n=495) contra 101 controles sanos, encontrando en el 8% de dicha muestra QTc mayores a 456 milisegundos, siendo la edad superior a los 65 años, el sexo femenino, el uso de tioridazina (aún en dosis de 300 mg/día) y de droperidol solos o combinados con ATC riesgos substanciales para la producción de dicho efecto, siendo dicho efecto además dependiente de la dosis(49). En este estudio también se midió la dispersión del QT y las anormalidades de la onda T, encontrándose sólo al Litio en una asociación significativa(49). La incidencia global fue menor que el reporte de Warner y col, donde la incidencia del 23 % por ellos encontrada se explicaría por la utilización de un valor de QTc más bajo (420 milisegundos, que en la actualidad se considera como normal)(59). En 1991, Mehtonen examinaron las autopsias de 24.158 casos realizadas en un período de 3 años, encontrando 49 casos de muerte súbita en adultos aparentemente sanos medicados con psicofármacos(41). De estos 46 recibían fenotiazinas, estando involucrada la tioridazina en 28 (15 como única droga)de los mismos (61%), mientras que el haloperidol sólo en 6 (13%) y nunca como droga única(41). Ambas drogas eran utilizadas con la misma frecuencia en dicho período(41). La importancia de la capacidad de la tioridazina de prolongar el QTc ha hecho que el laboratorio creador de la paroxetina incorpore en forma explícita la contraindicación de su coadministración con la misma (por ser este ISRS un importante inhibidor del CYP450 2 D6 que se encarga de la metabolización de la tioridazina).

Existe un debate en la actualidad que alcanza a todas las drogas que han sido aprobadas anteriormente al descubrimiento de la relevancia del mecanismo de acción tipo antiarrítmico grupo III en la prolongación del QTc, en torno a la necesidad de someter a dichas drogas a estudios pre-clínicos (in vitro) y a Fases I, II y III más rigurosas. La literatura sobre neurolépticos no puede utilizarse para la determinación de la real incidencia (porcentaje de nuevos casos) o prevalencia (porcentaje del total) de la prolongación de dicho intervalo puesto que está basada en reporte de casos o en poblaciones muy heterogéneas donde el n de la muestra de pacientes que reciben la medicación en cuestión es muy bajo. Por lo tanto las muestras no son representativas de la población que se desearía estudiar (pacientes esquizofrénicos medicados con antipsicóticos). El único neuroléptico que ha demostrado estar asociado en forma significativa al alargamiento del QT es la tioridazina, razón por la cual la FDA ha alertado a los clínicos.

En 1996 The Lancet publicó un breve reporte donde informaba que la FDA había presentado evidencia sobre la capacidad del sertindole de prolongar el QTc pudiendo conducir a Torsades de Pointes y muerte súbita(5). Hacia junio de dicho año, se habían registrado 27 muertes, de las cuales 16 se correlacionaban con eventos cardíacos sobre un total de 2.194 pacientes que habían participado de los estudios multicéntricos(5). La polémica ya se había desatado en ese mismo año cuando se contaban con los datos que informaban 12 muertes inexplicables y 23 casos de sincope(24). En 1998, luego de que la droga hubiera sido aprobada en Europa, el Comité sobre Seguridad de Medicamentos del Reino Unido, basados en la evidencia de 36 muertes sin causa aparente y 13 arritmias severas pero no fatales suspendió la venta de dicha droga(24). A dosis terapéuticas el mencionado fármaco prolongaba el intervalo QTc en un promedio de 22 milisegundos, siendo la incidencia de intervalos QTc por encima de 500 milisegundos del 7.8%(24).

Este tema retomó su interés al comprobarse en los estudios previos a la fase IV que la zyprasidona prolonga el QTc en 6 a 10 milisegundos (contra placebo), hallándose que dos pacientes que recibieron dicha droga sobre un total de 3.095, presentaron un QTc mayor de 500 milisegundos, contra un paciente del grupo placebo en el mencionado ensayo clínico(24,66). Estos valores reflejan una incidencia de 0,06%, es decir 100 veces menos que la presentada por el sertindole(24,66). Un estudio que utilizó los criterios actuales de cardioseguridad comparó la capacidad para prolongar el QTc de: zyprasidona, risperidona, olanzapina, quetiapina, tioridazina y haloperidol, encontrando que la primera prolongó el intervalo 14 milisegundos más que todas excepto que la tioridazina(24,66). Este estudio es interesante porque además agregó inhibidores metabólicos propios de cada droga (ketoconazole para zyprasidone –CYP 3A4, paroxetina para risperidona y tioridazina –CYP 450 2D6, fluvoxamina para olanzapina –CYP 1A2, paroxetina/ketoconazole para haloperidol –CYP 450 2D6 y 3A4-), no sufriendo la zyprasidona prolongación del QTc(66). Tioridazina, en cambio fue la que más prolongó el QTc, y contrario al cuerpo de la evidencia previa risperidona lo hizo en mayor medida que el haloperidol(24). Con relación a la risperidona existen reportes que informan sobre la prolongación del QTc, en dosis orales terapéuticas y en sobredosis(37,48). Pero también se ha reportado que a pesar de la misma, ésta no produce dispersión del QTc (diferencia entre el máximo y el mínimo valor de QTc) en ancianos, siendo por lo tanto seguro su uso(63). En cuanto al único caso asociado a muerte con risperidona en dosis terapéuticas con el que se cuenta al momento de esta revisión (una mujer de 34 años sin antecedentes cardíacos que falleció luego de 5 días de 4 mg/día a causa de un paro cardiaco (habiendo presentado un QTc de 480 milisegundos pero no Torsión de Puntas), es importante destacar que en forma concomitante recibía amantadina(48). Al momento actual ni la olanzapina ni la quetiapina han presentado prolongaciones del QTc(24)(14). Czekalla y col. evaluaron la asociación temporal entre cambios del QTc y la administración de olanzapina sobre una población de 2.700 pacientes no encontrando diferencias significativas entre las mediciones de base y las posteriores a olanzapina(14). Allí se analizaron cuatro estudios controlados de diferentes diseño y dosis, en donde se utilizaron grupos con risperidona, haloperidol y placebo(14). Los resultados mostraron que la olanzapina no presentó influencias de relevancia en dosis de 5 a 20 mg/día, siendo la incidencia de QTc de más de 450 milisegundos similar a los registros basales(14).Con respecto a la clozapina es importante destacar que la cardiotoxicidad la produce por cardiopatía y miocarditis(10).

El alargamiento del QTc es un evento que si bien en la Psiquiatría alcanzó actualidad de la mano de los antipsicóticos atípicos, no es un evento frecuente para ninguno de las drogas correspondientes a dicha categoría actualmente aprobadas, aunque si se ha transformado en una herramienta de marketing de la industria farmacéutica. Sin embargo los protocolos de ensayos clínicos deben extremar recaudos a la luz de los requerimientos actuales. El tema resulta útil en la medida en que se tenga presente las poblaciones de riesgo e introducir la práctica de la medición de dicho intervalo como forma de prevención de la mencionada prolongación.

Cardioseguridad en Farmacología clínica. La necesidad del complemento in vitro

La Sociedad Europea de Cardiología ha publicado en el 2000 las conclusiones de una conferencia donde trató el tema del “Potencial de prolongación del QTc y proarritmia producido por drogas no cardíacas: implicancias clínicas y regulatorias”(30), donde estipularon cuales son la innovaciones que deben adoptarse en materia de cardioseguridad, considerando que los métodos de detección precoces preclínicos y clínicos fracasaron en detectar este efecto en casos sonoros como lo fueron la terfenadina y el astemizol(13,15,43,62). En ella se recomendó la medición del intervalo QTc calculado por cualquiera de las fórmulas propuestas (siendo la más aceptada la mencionada de Bazzet), se descartó la dispersión del QT como medida útil, puesto que sólo variaciones de más de 100 milisegundos resultan en indicación confiable de trastornos en la repolarización y sugirió para algunas drogas la inclusión de la onda U como parte de la T en la medición del QTc(22,30). Con respecto a la conducta a seguir en las distintas fases de la investigación clínica se propuso: en las fases tempranas I/II incluir un número adecuado de mujeres, un espectro amplio de dosificación, medición cuidadosa de droga madre y metabolitos, consideración de sus respectivas vidas medias, medición de QTc con inclusión de onda T y consideración si la hubiere de la U, un número de 100 pacientes si no hubieran indicios preclínicos de prolongación del QTc y más de 200 si los hubiere(30). En caso de detectarse prolongación, recomienda aumentar el número de casos, incorporando sujetos que reúnan las características de la población vulnerable: cardiacos, hipertensos, ICC, agregar inhibidores metabólicos y por otra parte aumentar entre 10 y 50 veces la dosis recomendada (obviamente con máximo cuidado)(30). Si se obtiene un único “outlier” (aquel que supera el valor esperado) debe despertar la mayor atención posible(30,60). Un alargamiento del QTc en más de 500 milisegundos o de 60 milisegundos entre el registro basal y el posterior en las etapas tardías indicarán alerta; lo mismo que una prolongación de sólo 6 milisegundos en la etapa temprana (sin sensibilización)(30). Aquí está indicado complementar con estudios in vitro (volver a fase 0)(30). Con respecto a los modelos in vitro cuyo estudio escapa a los objetivos de esta revisión, deben ser interpretados con cuidado, puesto que en uno reciente que utilizó un corazón de felino aislado, el haloperidol y la risperidona mostraron mayor prolongación de QTc que sertindole, olanzapina y clozapina; lo cuál no guarda relación con lo que ocurre en humanos(17,30,60). Si en estas fases existieran indicadores de riesgo, al pasar a la fase III, deberán relajarse los criterios de exclusión para sensibilizar la muestra incorporando un mayor número de pacientes con factores de riesgo para alargamiento del QTc(30). Pero a pesar de todos los esfuerzos sólo una atenta farmacovigilancia, es decir con la droga ya aprobada y cursando la fase IV será el método último que determinará la verdadera incidencia de tal efecto.

La tendencia actual de las agencias de regulación es que ninguna droga que presente Torsión de Puntas en ensayos clínicos verá la luz, pero la máxima atención está enfocada a discriminar la frecuencia y magnitud del alargamiento del QTc sin Torsión de Puntas(30). Se admite que cuando la Torsión de Puntas está ausente “es imposible establecer una vinculación entre la muerte súbita y la prolongación del QTc en pacientes polimedicados”(30).

El análisis de la balanza riesgo beneficio para una nueva droga que alargue el QT residirá en: 1-la magnitud y la frecuencia del mismo; 2-los riesgos de seguridad en función de su indicación (no es lo mismo asumir un riesgo en antigripales que en antineoplásicos); 3-la disponibilidad de una alternativa terapéutica de mayor seguridad.

Gisbert Calabuig define a la Responsabilidad Médica como “la obligación que tienen los profesionales de responder y satisfacer las consecuencias de los actos, omisiones y errores (dentro de ciertos límites) cometidos en el ejercicio de su profesión”(23). Nerio Rojas establecía que la misma requería de la reunión de cinco elementos constitutivos: 1-características del autor: profesional médico, 2-circunstancias del acto: durante la asistencia del enfermo, 3-elemento subjetivo: es la culpa del médico; en donde a la falta de intención se debe agregar a la capacidad de previsión del profesional y la previsibilidad de las consecuencias de su accionar; 4-elemento objetivo: el daño, 5-la relación causal: debe demostrarse en el juicio la relación directa entre el accionar y el daño(65). El Código Penal establece en su art. 84 la figura del homicidio culposo y en el art. 94 la de lesiones culposas (daños en el cuerpo o en la salud). Las formas de la culpa son: impericia (no saber hacer lo que hay que hacer), imprudencia (hacer lo que no hay que hacer y/o no tomar las medidas de resguardo), negligencia (es no hacer lo que se debió hacer), inobservancia de los reglamentos y deberes a su cargo. El Código Civil a través de sus artículos 901, 902, 909, 512 y 1113 estipula que la responsabilidad civil “surge de un daño que guarde una relación de causalidad con el accionar médico, es solidaria entre los miembros de un equipo y la institución en donde se desempeña, se encuentra calificada por la especial relación médico-paciente (con especial atención a la condición de experto del profesional) y exige diligencia en la correcta atención del enfermo de acuerdo al momento, características y medios disponibles en que la misma se realizó”(57).

Es importante introducir aquí la cuestión de la Iatrogenia que difiere sustancialmente de la Responsabilidad Médica. En la primera el daño deriva de una conducta adecuada, mientras que en la segunda lo hace de una acción culposa (sin pericia, negligente o imprudente). Así se puede definir la Iatrogenia como la lesión o enfermedad que el médico produce mediante un accionar correcto(19). Esta no genera responsabilidad, y por su condición de al menos inevitable, se considera fortuita, imprevista e inevitable siendo asimilable al hecho fortuito contemplado en el artículo 514 del Código Civil: “...lo que no ha podido preverse o que previsto no ha podido evitarse”(57).

La Bioética exige el cumplimiento de la regla del Consentimiento Informado (relacionado con el principio de Autonomía) a través del cual el paciente realiza una declaración de voluntad, luego de haber recibido un caudal suficiente y adecuado a su nivel de información(57). Este acto de consentir requiere de intención, decisión y libertad en la elección(57). Desde la perspectiva medico-legal, el psiquiatra está obligado a obtener el consentimiento de su práctica, ya que de lo contrario deberá responder por los daños que de la misma surjan(57). Así es que lo que consentimiento puede ser Iatrogenia, sin el mismo será Responsabilidad Médica(57).

Con relación al tema de este artículo se ha visto aquí que el QT largo no es la complicación fatal en sí misma sino que es un indicador pronóstico de una taquiarritmia que sí es potencialmente letal para el cual existen factores de riesgo que el psiquiatra debe tener en cuenta a la hora de elegir una medicación con la potencialidad de producir tal signo.

Los antipsicóticos actuales (excepto la zyprasidona, que en los supuestos que aquí se considerarán está contraindicada) no exigen al momento actual de controles ECG, excepto que estén presentes los factores de riesgo ya explicitados en apartados anteriores (género, edad, disbalance electrolítico –hipokalemia e hipomagnesemia, intervalo QTc largo congénito o formas frustras, bradicardia, enfermedades cardíacas, Insuficiencia Renal, Insuficiencia Hepática, drogas concomitantes que prolongan el QTc, sobredosis de medicamentos que prolongan el QTc y medicaciones concomitantes (inhibidores del CYP P450 3 A4). En estos casos, si ocurriera Torsión de Puntas y Muerte Súbita sin que hubieren existido controles ECG previos podría considerarse la Responsabilidad Médica como resultante de una conducta negligente o imprudente, que sin embargo sería discutible, puesto que no existe aún un acuerdo uniforme sobre el rol profiláctico del monitoreo ECG. En cambio, si se estuviera ante la mencionada situación, pero se hubieren instrumentado las medidas de precaución que incluyeron los mencionados controles, y se hubieren respetado los valores que se estipulan como limítrofes, la Responsabilidad Profesional no tendría lugar, porque se estaría ante un caso de iatrogenia (daño secundario a un proceder médico correcto) siendo ésta, asimilable al hecho fortuito al haberse previsto tal signo sin poder evitarlo (Código Civil, art. 514)(57). Lo que sí sería sancionable es que ante los signos inminentes de la arritmia tales como desvanecimientos, náuseas, vómitos, diarrea y palpitaciones, el psiquiatra omitiera indicar un ECG con medición de QTc, sobreviniendo luego la muerte. En este caso la figura correspondiente es la del homicidio culposo por impericia o negligencia (Código Penal, art. 94) generando la consiguiente Responsabilidad Profesional.

Si se diera zyprasidona a pacientes que estuvieran bajo las condiciones de riesgo anteriormente mencionadas, en caso de ocurrir daño, generará Responsabilidad Médica, puesto que las mismas son contraindicaciones a la administración de dicha droga. Si con controles ECG ocurriera Muerte Súbita, sin Torsión de Puntas, es imposible establecer el nexo causal entre el fármaco y el óbito, como lo admitiera en forma taxativa la Sociedad Europea de Cardiología citada con anterioridad y cuya opinión se transcribe a continuación por considerarse pertinente: “es imposible establecer una vinculación entre la muerte súbita y la prolongación del QTc en pacientes polimedicados”. Por otra parte ya se ha visto que la Esquizofrenia es por sí misma y por determinados hábitos, factor de riesgo para Muerte Súbita(8,23,41).

Para los antipsicóticos típicos regirán las mismas precauciones, pero en el caso de la tioridazina, único etiquetado como droga de verdadero riesgo (de hecho la paroxetina en su prospecto alerta sobre la contraindicación de su uso concomitante con aquella), las mismas deberán extremarse.

Se han recomendado una serie de conductas preventivas generales que serían de buena práctica su cumplimiento antes de la administración de estas droga(50,62,67):

- evaluación de antecedentes de sincope recurrente (explorando Sme. del QT congénito).

- ECG a familiares (buscando las formas congénitas), cuando éstas se sospecharan.

- utilizar fármacos ahorradores de potasio o corregir déficits electrolíticos en los casos de terapéuticas con diuréticos.

1-comunicar inmediatamente al médico síntomas tales como taquicardia, desvanecimientos, palpitaciones, vómitos y diarrea.

4-En los casos en que el intervalo QTc se incremente más de 60 milisegundos o por encima de 500 milisegundos habrá que suspender la administración del fármaco.

Conductas de cuidado encuentran antecedentes como ya se ha señalado en el manejo de los ATC, IMAOs, litio y la pimozida; pero sin lugar a dudas el caso paradigmático lo ha constituido la clozapina.

Es importante tener presente que no hay fármacos sin efectos adversos, sino que existen ponderaciones dinámicas entre riesgos y beneficios. La gravedad de la Esquizofrenia justifica la utilización de medicamentos con efectos adversos de potencialidad letal, inclinando la balanza hacia el lado de los beneficios, requiriendose para su uso racional de medidas de precaución.

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Meltzer HY, Davidson M, Glassman A and Vieweg V. Assesing cardiovascular Risks versus clinical benefits of atypical antipsychotic drug treatment. J Clin Pscyhiatry 2002; 63 (suppl 9).

1 Médico Forense de la Justicia Nacional. Coordinador de Programas de Psicofarmacología del Departamento de Docencia e Investigación del Hospital “José T. Borda”. Jefe de Trabajos Prácticos de Farmacología. Cátedra 1. Medicina. UBA. Amenabar 1976 PB “C”. CP: 1428, Tel: 4789-9408. E-mail: etoro@xlnet.com.ar