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Año XIV, vol 11, N°4, Octubre de 2004
Antipsicóticos Atípicos (1º parte)
Norma Derito, Gabriela Martinez, Laura Fernández Castro, Daniela Bordalejo, Alberto Monchablon Espinoza
Historia y descubrimiento de los antipsicóticos atípicos
En 1950 aparece Clorpromazina, que fue la primera droga dada a un paciente psicótico en Francia. (Delay y Deniker, 1952) dando comienzo así a la historia de los antipsicóticos o drogas neurolépticas.
Sin embargo, con el tiempo, los efectos adversos de las medicaciones neurolépticas comenzaron a ser un problema mayor. Por ejemplo, la mayoría de los pacientes se quejaba de parkinsonismo iatrogénico, distonía, pensamiento enlentecido, afecto aplanado, acatisia, diskinesia tardía. Estos efectos colaterales eran incómodos para los pacientes que tomaban neurolépticos y, en muchos casos, condujo a una pobre adherencia al tratamiento.
El uso de los antipsicóticos yuguló los síntomas psicóticos positivos como las alucinaciones y delirios, mejorando significativamente el pronóstico de la esquizofrenia.
La aparición de los antipsicóticos atípicos en 1960 revolucionó el tratamiento de dicha afección, disminuyendo los efectos adversos extrapiramidales y disquinesias tardías, actuando sobre los síntomas globales de la esquizofrenia, aún a dosis efectivas produciendo un efecto antipsicótico superior a los antipsicóticos clásicos.
No producen hiperprolactinemia en su gran mayoría. Experimentalmente, producen mínima o ninguna acción cataleptogénica.
Lo novedoso de estas drogas es que mejoran la esfera cognitiva y reducen más efectivamente la hostilidad y la agresividad que pueden presentar los pacientes psicóticos. Así mismo son capaces de actuar sobre la esfera afectiva tanto en manía como en depresión-ansiosa.
Hay varios neurotransmisores involucrados en la fisiopatología de la esquizofrenia. Existen cinco tipos de receptores de la dopamina (D1 a D5), involucrando las 4 vías dopaminérgicas, siendo especialmente interesante la acción de los antipsicóticos en la vía mesocortical mejorando los síntomas psicóticos positivos y negativos así también como los síntomas deficitarios cognitivos y la baja afinidad por los receptores D2, así también como una rápida disociación de los receptores.
La eficacia terapéutica de los antipsicóticos reside en su capacidad para inducir un estado de bloqueo despolarizante en las neuronas dopaminérgicas de la vía mesolímbica, mientras que el bloqueo despolarizante en neuronas de la vía nigroestriatal estaría relacionado con la producción de síntomas motores extrapiramidales.
Lo particular de este grupo es además la interrelación de los sistemas dopaminérgicos y serotoninérgicos, dado que la serotonina a través de los receptores 5HT2, inhibe la liberación de dopamina, a nivel de los ganglios de la base. Los otros sistemas de neurotransmisores involucrados son el colinérgico y glutamatérgico, el primero interviene en la memoria y el segundo estaría estrechamente relacionado con el sistema dopaminérgico, cuyo disbalance o disfunción produciría síntomas psicóticos, por lo cual el uso de bloqueantes dopaminérgicos mejoraría la neurotransmición glutamatérgica.
Los antipsicóticos atípicos serían bloqueantes mixtos 5-HT2A/D2 y se diferencian por sus afinidades por otros sitios.
Clozapina se sintetizó en 1958 en Suiza, había cierto escepticismo sobre este agente, ya que se creía que para que una droga se denominara neuroléptico debía cumplir con la propiedad de producir síntomas extrapiramidales, hecho esencial para la acción antipsicótica.
Hippius y otros investigadores cambiaron este “dogma neuroléptico” y apoyaron el desarrollo de clozapina en Alemania, luego clozapina fue registrada en varios países de Europa.
Clozapina mostró un perfil único, ya que es efectiva como droga antipsicótica y produce efectos extrapiramidales mínimos, lamentablemente apareció un efecto adverso grave, cuando se reportó agranulocitosis durante el tratamiento con clozapina en 13 pacientes en Finlandia, de los cuales 8 de ellos habían muerto.
Este evento detuvo la investigación sobre clozapina, no obstante algunos pacientes debieron seguir recibiendo la droga, ya que al suspenderla empeoraron su cuadro psicótico.
A partir de ese momento, se llevaron a cabo controles hematológicos obligatorios, con un monitoreo cuidadoso del recuento celular de glóbulos blancos, confirmándose luego que la agranulocitosis producida por clozapina era reversible, en tanto la droga fuera retirada antes de que los pacientes desarrollaran infecciones que los llevaba a un desenlace fatal.
El mecanismo por el cual clozapina puede producir agranulocitosis no es claro, tampoco puede explicarse por sus propiedades antagónicas serotonina-dopamina, ya que otros agentes atípicos no comparten este efecto adverso.
En base a este hecho se pensó en la posibilidad de indicar clozapina a pacientes con enfermedad severa que no habían respondido al tratamiento con agentes convencionales.
Se realizaron trabajos multicéntricos con pacientes internados con antecedentes de enfermedad severa y escasa respuesta a por lo menos tres antipsicóticos.
Clozapina fue más efectiva en un amplio rango de la psicopatología que incluyó tanto a síntomas positivos como negativos.
La finalización de estos estudios fue la base para que clozapina fuese aprobada por la FDA en 1990. Este fue el inicio para la aprobación en otros países.
El perfil de clozapina llevó al desarrollo de nuevas moléculas cuyo mecanismo de acción tuviera como base el bloqueo de dos tipos de receptores, aunque esta explicación no alcanza para cubrir todas las propiedades de estos agentes únicos. El estudio de clozapina ha cambiado el panorama de la actual visión de la farmacología sobre esquizofrenia.
Una década antes de que clozapina sea aprobada en EE.UU, Janssen estableció un programa para examinar el rol potencial de los agentes serotoninérgicos en esquizofrenia. Ya que los agentes serotoninérgicos podrían modular los efectos de los agonistas dopaminérgicos sobre la conducta y la posibilidad de producir catalepsia. En esa misma época se detectó un compuesto derivado de las butirofenonas llamado pipamperona, con actividad de antagonista serotoninérgico, que tenía la propiedad de reducir la agitación y mejorar la actividad social en los pacientes con depresión severa.
En 1981, Janssen desarrolló setoperona, un antagonista serotoninérgico con débil antagonismo D2 que mostró efectos antipsicóticos y eficacia sobre los síntomas negativos, también sintetizó un antagonista selectivo de los receptores 5HT2A y 5HT2C, llamado ritanserina, la cual mostró menos efectos extrapiramidales cuando se la combinaba con haloperidol en ensayos con ratas. Ritanserina también fue eficaz en modelos de ansiedad con animales. Se observó en ensayos controlados con placebo en pacientes que tenían esquizofrenia crónica, que el agregado de ritanserina a los neurolépticos convencionales mejoró la sintomatología negativa y los síntomas extrapiramidales, por lo que se concluyó que los antagonistas de los receptores 5HT2 podrían potenciar la eficacia de los bloqueantes de los receptores D2, especialmente en cuanto a los síntomas negativos y síntomas extrapiramidales. La desventaja que se presentó es que este fármaco no fue lo suficientemente eficaces como monoterapia.
Por este motivo Janssen, en 1988, desarrolló un fármaco que combinara el bloqueo dopaminérgico D2 y del receptor 5HT2A, así surgió risperidona.
En 1986 lo presentan a la FDA y recién se aprueba para su venta en EE.UU. en 1994.
Debido a los pocos efectos extrapiramidales y mayor eficacia comparada con las altas dosis de haloperidol, Risperidona fue rápidamente incorporada a la práctica clínica en EE.UU.
Quetiapina es descubierta en 1984, y posee un perfil farmacológico similar a clozapina pero más segura farmacológicamente. Quetiapina fue aprobada por la FDA en 1997 para el tratamiento de la esquizofrenia.
Olanzapina recibió la patente en 1990.
Este compuesto tenía muchas similitudes con clozapina ya que fue diseñado para el tratamiento potencial de esquizofrenia, manía y ansiedad. Olanzapina se utilizó por primera vez en 1995, en pacientes esquizofrénicos y se observó una disminución de los efectos colaterales extrapiramidales (EPS).
Se testeó Olanzapina en varios trabajos clínicos, comparada con haloperidol y placebo, los resultados fueron favorables para Olanzapina y condujeron a la aprobación por la FDA en 1997. Su uso se expandió por Estados Unidos y todo el mundo.
Aripiprazol es una dihidroquinolona. Farmacológicamente, combina actividad antagonista parcial en receptores D2, D3 y serotonina 1A con actividad antagonista en receptores 5-HT2A. Este agente es el primer agonista parcial DA terapéuticamente efectivo como antipsicótico, aprobado para uso clínico por agentes regulatorios.
El desarrollo de aripiprazol fue guiado por hipótesis predominantes de la etiología de la esquizofrenia.
Basándose en el perfil farmacodinámico único de aripipazol- actividad agonista parcial (en lugar de actividad antagonista completa) en ambos receptores D2 y 5-HT1A, y actividad antagonista completa en receptores 5-HT2A- se anticipó que el tratamiento con aripiprazol estaría asociado con disminución de cargas de actividad antagonista D2 en vías mesocortical, nigrostriada y tuberoinfundibular- actividad asociada con algunos de los afectos adversos de agentes antipsicóticos típicos y atípicos.
La molécula de aripiprazol fue descubierta en 1988.
Luego de ensayos clínicos, aripiprazol, fue aprobado en Noviembre del 2002 para el tratamiento de esquizofrenia.
Ziprasidona fue desarrollada para tratar los síntomas positivos, negativos y afectivos de la esquizofrenia, con mínimos efectos adversos.
Ziprasidona fue sintetizada por el Departamento Químico Medicinal de Pfizer Central Research en Groton, CT. Como otros agentes antipsicóticos de segunda generación, ziprasidona parece ser efectivo en la mayoría de los síntomas esquizofrénicos
Sin embargo, comparado con otros antipsicóticos, ziprasidona despliega un perfil de tolerancia distinto con respecto a sedación diurna, aumento de peso, metabolismo de carbohidratos y de lípidos, inducción prolactínica y disfunción sexual.
Previamente a su aprobación final, Ziprasidona fue sometida a varios ensayos clínicos debido al afecto adverso relacionado con el aumento en el intervalo QTc en los electrocardiogramas (ECG) de algunos pacientes Los resultados fueron favorables, por lo que ziprasidona oral fue aprobada, en EEUU en el 2001. Ziprasidona intramuscular fue aprobada en la segunda mitad de 2002.
Clozapina
Relación entre estructura química y actividad
Clozapina pertenece al grupo de antipsicóticos tricíclicos conocidos como dibenzapinas. Este grupo está caracterizado por un anillo central con siete sitios de unión. En este grupo se incluye a los agentes tipo loxapina (dibenzoxapinas) y los agentes similares a clozapina (dibenzodiazepinas). Las modificaciones realizadas sobre los componentes del grupo tipo clozapina han resultado en el desarrollo de agentes tales como olanzapina y quetiapina.
Perfil farmacológico
Farmacocinética y disponibilidad
El pico plasmático de clozapina se detecta luego de aproximadamente 2 horas luego de la administración oral. Su vida media de eliminación es de aproximadamente 12 horas. Los pacientes habitualmente alcanzan la meseta de la concentración plasmática en menos de 1 semana. Cuando se administran junto a clozapina drogas con alta afinidad por las proteínas plasmáticas se pueden incrementar los niveles de clozapina libre, si bien el nivel total puede permanecer sin cambios. El volumen de distribución de clozapina, si bien es menor que el de otros antipsicóticos, es amplio (media = 2.0 – 5.1 L/Kg.; rango = 1.0-10.2 L/Kg.).
Clozapina sufre un amplio primer paso en hígado e intestino. Si bien es predominantemente metabolizada por el citocromo P450 1A2, P450 2D6 el 3A3 también contribuye. Esta biodisponibilidad (o el porcentaje de clozapina que alcanza la circulación sistémica sin cambios luego de la administración oral) varía entre 27 y 47%. Los metabolitos principales surgen de la demetilación y oxidación del nitrógeno terminal de la cadena de piperazina. El clearence de ese N – demetil y N-óxido metabolito es similar o más rápido que el de clozapina. El 80% de la clozapina administrada aparece en orina y heces como metabolito. Menos del 5% del componente original aparece sin cambios en la orina.
El dosaje plasmático puede ser de utilidad en el monitoreo de los pacientes tratados con clozapina. La literatura muestra que los pacientes son más respondedores cuando los niveles plasmáticos son superiores a 350 ng/ml. Las concentraciones plasmáticas promedio de clozapina son alrededor de 10 a 80 ng/mL/mg de droga administrada (por kilogramo de peso). Así, de una dosis habitual diaria de 300-400 mg (alrededor de 5 mg/kg) se asocia con niveles plasmáticos entre 200-400 ng/mL. Si el paciente no responde con niveles plasmáticos de 250 mg/mL luego de seis semanas de tratamiento, el clínico debería pensar en llevar el nivel a aproximadamente 350 ng/mL. Niveles altos tales como 600 ng/mL, no se asocian con mayor probabilidad de mejorar clínicamente al paciente comparado con niveles plasmáticos moderados, aún más, estaría asociado con mayor probabilidad de efectos adversos.
Mecanismo de acción
La eficacia de clozapina es única, debido a que puede reducir los síntomas psicóticos con escaso riesgo de producir síntomas extrapiramidales.
En estudios que utilizan PET con ligandos que se unen selectivamente al receptor D2, tal como racloprida, se observó que los agentes convencionales son efectivos cuando el 80% de los receptores están ocupados. Niveles más altos de ocupación del receptor pueden ocasionar extrapiramidalismo y no resultan en mayor eficacia terapéutica.
En contraste a lo anterior, clozapina es eficaz al ocupar sólo el 20-67% de los receptores D2, sugiriendo este hallazgo que la eficacia no solamente está asociada con la ocupación del receptor D2.
Clozapina tiene como propiedad por un lado la relativa baja afinidad por los receptores D2 y la alta afinidad por otros receptores, incluyendo los 5HT2A, 5HT1C, adrenérgicos y colinérgicos. La atención se centró sobre la relación entre receptores 5HT2A con respecto a D2 en el porcentaje de ocupación de los receptores, siendo esta propiedad básica para casi todos los antipsicóticos de segunda generación. El bloqueo de los receptores 5HT2A, en la sustancia nigroestriatal, produce una disminución de serotonina, cuya función es inhibidora de la liberación de dopamina, al faltar el inhibidor, se libera dopamina en la sustancia nigra, esta dopamina extra compite con el antipsicótico atípico para revertir el bloqueo de receptores D2, esto llevaría a una reducción los síntomas extrapiramidales y la diskinesia tardía.
En pacientes esquizofrénicos con estudios por PET, se pudo comprobar que los antipsicóticos atípicos se unen menos a los receptores D2 que los antipsicóticos típicos, teniendo ambos igual eficacia antipsicótica. Clozapina también tiene alta afinidad por los receptores dopaminérgicos D4, los cuales está ampliamente distribuidos en la corteza, aunque menos, en las áreas estriatales. De todos modos, otros agentes con afinidad D4 han fracasado en la actividad antipsicótica.
Otra teoría, apoyada por Seeman y Kapur (2001, 2002), hipotetiza que los escasos síntomas extrapiramidales de clozapina y otros agentes de última generación está relacionada con la rápida disociación del receptor D2. Los antipsicóticos convencionales tienden a ligarse más fuertemente al receptor DA que la propia dopamina. La mayoría de los antipsicóticos de segunda generación, incluyendo a clozapina, se ligan más débilmente y tienden a liberarse de él más rápidamente en presencia de dopamina. Como resultado de esto, los nuevos agentes bloquean transitoriamente el receptor, lo que permite una transmisión dopaminérgica más fisiológica y normal. Otro enfoque para comprender más el mecanismo de acción de clozapina está basado en el hallazgo de que la administración aguda de drogas antipsicóticas convencionales, produce en roedores un incremento de la descarga de dopamina en neuronas de la sustancia nigra y el área tegmental ventral. De todos modos, luego de tres semanas de tratamiento, dicha descarga tiende a disminuir en ambas áreas; este proceso ha sido llamado “despolarización-inactivación”. La inactivación en el área tegmental ventral ha sido utilizada para explicar la eficacia terapéutica de estos agentes mientras que la inactivación en la sustancia nigra ha sido utilizada para explicarlos efectos sobre el sistema extrapiramidal. Clozapina y otros agentes de última generación provocan la inactivación del área tegmental ventral pero no de la sustancia nigra, sugiriendo que estos agentes tienen diferentes efectos sobre áreas cerebrales diferentes. Estos efectos han podido ser observados con la Tomografía por emisión de positrones en pacientes esquizofrénicos.
En la vía tuberoinfundibular el antagonismo serotoninérgico 2A puede revertir el antagonismo de D2, similar a lo que acontece en la vía nigroestriatal.
En el control en la secreción de prolactina existe una relación antagónica y reciproca entre serotonina y dopamina, esto es que la dopamina inhibe la liberación de prolactina por estimulación de los receptores D2, mientras que la serotonina promueve la liberación de prolactina por estimulación del receptor 5HT2A. Los antipsicóticos convencionales al bloquear los receptores D2, provocan una liberación de prolactina. Sin embargo en el caso de los antipsicóticos atípicos existe una inhibición simultánea de los receptores 5HT2A y D2, que lleva a una liberación de prolactina no tan marcada como la que producen los antipsicóticos típicos. Esto tiende a mitigar la hiperprolactinemia que provoca el bloqueo único de los receptores D2. De todas maneras en la experiencia clínica, se ve que no todos los agentes antipsicóticos atípicos logran no aumentar la prolactina.
Indicaciones
Esquizofrenia y trastorno esquizoafectivo
El modelo utilizado en el pasado para el desarrollo de antipsicóticos atípicos estuvo basado en el modelo empírico de bloqueo de DA. El criterio para la acción antipsicótica incluía la capacidad del agente para producir catalepsia a altas dosis y el antagonismo de los efectos por la administración de anfetamina en modelos animales. Clozapina no cumplía con ninguno de esos criterios. Pero clozapina bloqueaba la evitación de la respuesta condicionada sugiriendo actividad antipsicótica.
Uno de los modelos de la esquizofrenia está basado en la teoría de que el individuo con dicho desorden está impedido en su capacidad de filtrar los estímulos irrelevantes del medio interno y externo, clínicamente, los pacientes describen la experiencia de verse inundados por un exceso de estímulos.
Existe un método PPI (prepulse inhibition) que utiliza un estímulo, por ejemplo, soplar directamente a los ojos, que evoca una respuesta de sobresalto. El prepulso es un estímulo débil que se presenta previo al estímulo que desencadena la respuesta. La inserción del prepulso inhibe la respuesta de sobresalto. La utilidad de este modelo está apoyado en la observación que los pacientes con esquizofrenia (así como con otras enfermedades psiquiátricas), comparado con sujetos sanos, demuestran menor inhibición del prepulso.(PPI) Aún más, este déficit en la inhibición del prepulso se correlaciona con la gravedad de los desórdenes del pensamiento y los síntomas psicóticos (Braff et al. 1999).
El modelo PPI pudo ser aplicado tanto en roedores como en humanos.
En roedores, los agonistas del receptor de DA, los agonistas de los receptores 5HT2, los antagonistas del receptor NMDA y el aislamiento de la cría han resultado en un empeoramiento del PPI (Geyer et al 2001). Clozapina y otros agentes antipsicóticos restauran el PPI en ratas que reciben apomorfina (Swerdlow and Gyer 1993) y antagonistas del receptor NMDA como ketamina. Además, clozapina restaura el PPI en ratas expuestas a aislamiento (Vaty and Higgins 1995). En pacientes con esquizofrenia, clozapina fue superior a los antipsicóticos típicos en normalizar el PPI (Kumari et al. 1999).
Clozapina, dado el perfil de efectos adversos que posee no es un antipsicótico indicado de primera línea para la esquizofrenia y el trastorno esquizoafectivo.
Su eficacia comprobada en ensayos clínicos es similar a clorpromazina y haloperidol en los casos de psicosis aguda. Clozapina demostró ser superior en eficacia a clorpromazina y haloperidol en los pacientes que presentaban mayor severidad de la enfermedad.
Tratamiento de la esquizofrenia refractaria
Como se mencionaba antes, los estudios sugieren que clozapina es particularmente eficaz en los pacientes con formas más severas y refractarias de esquizofrenia.
Se realizó un estudio multicéntrico de clozapina vs. Clorpromazina en pacientes con enfermedad severa y refractarios por al menos 6 semanas a dosis de 60 mg/día de haloperidol.
Se observó que los pacientes tratados con clozapina se presentaban menos depresivos y menos ansiosos, además de demostrarse una mejoría significativa en la escala BPRS en los ítems correspondientes a retardo motor, retraimiento emocional y afectivo. Esto refleja que clozapina es más eficaz en el tratamiento de los síntomas negativos de esquizofrenia
El 30% de los pacientes tratados con clozapina, comparados con sólo el 4% de aquellos tratados con clorpromazina, vieron rigurosamente mejoría en los criterios mencionados.
Otros estudios sugieren que la proporción de pacientes que mejoraron con clozapina sería más alta si se sigue a los pacientes en el tiempo ya que en diversos estudios se halló mejoría en el 38%. Un trabajo más reciente (kane et al. 2001) halló que el 60% de los pacientes con enfermedad refractaria mejoraron luego de 29 semanas de tratamiento con clozapina.
Hay ciertas razones que hacen sospechar que la proporción de pacientes respondedores a clozapina podría ser menor si los pacientes hubiesen sido tratados previamente con los antipsicóticos de segunda generación. Primero, el fracaso con agentes de primera generación podría resultar en una incapacidad para tolerar una dosis adecuada por la ocurrencia de efectos extrapiramidales. Además, existen estudios que dicen que los pacientes que fracasaron en la respuesta a antipsicóticos de primera generación habrían tenido una proporción importante de mejoría si hubiesen sido cambiados a otro agente de segunda generación, aunque no hubiese sido clozapina.
Clozapina tiene otras ventajas para los pacientes con esquizofrenia como por ejemplo: reducir la hostilidad y la agresividad, comparada con otros agentes. En varios estudios clozapina resultó mejor en reducir el ítem hostilidad en la PANSS más que otros agentes de primera y segunda generación.
Otros hallazgos fueron que se vió una reducción significativa en las tasas de internación y restricción de pacientes con esquizofrenia en los primeros tres años de haber recibido clozapina.
Clozapina parece ser un agente para indicado en los casos de pacientes con antecedentes de intentos de suicidio. Existen amplios ensayos que muestran que la mortalidad por suicidio se redujo entre los individuos que toman clozapina (Reid et al 1998; Walker et al. 1997). Meltzer y Okayli (1995) mostraron que los pacientes que eran cambiados a clozapina reducían el número de intentos de suicidio, así como también los episodios de depresión y desesperanza.
También mostró ventajas en los pacientes que presentan el síndrome de polidipsia e hiponatremia (Canuso y Goldman 1999). Estos pacientes tienden a intoxicarse con cantidades excesivas de agua y, la hiponatremia resultante, ocasiona convulsiones.
La aparición de otros agentes de segunda generación puso en cuestión el lugar de clozapina para el tratamiento de la esquizofrenia refractaria. Este tema fue considerado en un encuentro para un consenso en 2001 (marder et al. 2002). Se revisaron los estudios que comparaban los agentes de primera generación con los de segunda generación y concluyeron que clozapina es, probablemente, el antipsicótico más eficaz para los pacientes con refractariedad además, se estableció que los pacientes no deberían ser considerados como refractarios hasta que hayan recibido clozapina. Dado que clozapina está asociada al riesgo de agranulocitosis y otros efectos adversos, los pacientes deberían ser tratados previamente con uno o dos de los otros agentes de segunda generación antes de ser tratados con clozapina.
Terapia de mantenimiento en esquizofrenia
En un estudio realizado en el hospital de Connecticut se compararon a pacientes que tomaron clozapina con otros que mantuvieron el antipsicótico usual (Essock et al 2000). Si bien clozapina no resultó en un incremento de las altas, los pacientes que fueron tratados con clozapina permanecían más tiempo de alta una vez alcanzada esta etapa. Este hallazgo llevó a confirmar que el tratamiento con clozapina permite una menor tasa de recaídas comparadas con los agentes convencionales. Los pacientes tratados con clozapina tuvieron menos días de hospitalización comparados con aquellos que recibieron haloperidol.
Los trabajos a largo plazo permitieron demostrar que a pesar de efectos adversos tales como: sedación salivación, constipación e hipotensión, los pacientes podían tolerarla a largo plazo.
Manía
La evidencia sugiere que clozapina es eficaz en los casos de sintomatología maníaca que no respondieron a otros agentes antipsicóticos.
Otros ensayos han confirmado la eficacia de clozapina tanto en la monoterapia como siendo suplemento en el tratamiento de la manía y comparada con clorpromazina, clozapina es más efectiva y tiene inicio de acción más rápido. En trabajos recientes puede sostenerse la idea de eficacia de clozapina en la enfermedad bipolar refractaria.
Depresión con síntomas psicóticos
No pudo demostrarse por ensayos clínicos importantes que clozapina sea eficaz para el tratamiento de pacientes con depresión mayor y síntomas psicóticos.
Enfermedad de Parkinson con síntomas psicóticos
Clozapina es el agente de preferencia en los pacientes con enfermedad de Parkinson, que presentan delirios y alucinaciones.(25% de los casos).
Los estudios doble ciego hallaron que clozapina en dosis tales como 25-50 mg son eficaces para reducir los síntomas psicóticos en este grupo. Aún más, no se encontró que ocasionara rigidez ni temblor.
Efectos adversos y toxicología
Efectos hematológicos
Evaluando riesgo beneficio para clozapina, este agente no se considera de primera línea para el tratamiento de la psicosis, pero si es de elección en pacientes que no han respondido a otros agentes neurolépticos. Su uso se ve limitado en la práctica por el riesgo potencial de agranulocitosis. Se define agranulocitosis como una reducción en el recuento absoluto de neutrófilos <500/mm3.
La agranulocitosis es un efecto adverso potencialmente letal que ocurre en el 1% de los pacientes tratados con clozapina en EE.UU (Alvir et al. 1993).
En una revisión realizada por Honingfeld (1998) en la que se evalúa la morbimortalidad de los pacientes que reciben clozapina en el período comprendido entre 1990 y 1994, se registraron 99.502 pacientes. Del número total, 2.931 pacientes (2.95%) desarrollaron leucopenia (GB 3500/ mm3) y 382 pacientes (0.38%) desarrollaron agranulocitosis (Recuento de neutrófilos <500/mm3). 12 de los casos (0.0012%) de agranulocitosis fue fatal. Estos hallazgos contrastan con el 1-2% de incidencia esperada según las experiencias con clozapina previas a su registro en EE.UU.
En otras partes del mundo las tasas de agranulocitosis ocasionadas por clozapina son similares. De todos modos, no está claro si estas tasas en parte no se ven afectadas por el uso de genéricos y la falta de registro de casos.
El inicio de agranulocitosis ocurre más frecuentemente durante los primeros 6 meses de tratamiento y, habitualmente, está caracterizado por una caída en el recuento de glóbulos blancos durante varias semanas. Una caída precipitada de los glóbulos blancos en una semana es un hecho mucho menos común. Así, los pacientes deben ser monitoreados semanalmente durante los primeros seis meses y luego cada dos semanas. Varios investigadores han intentado determinar si existen predictores de la agranulocitosis. Nuestro grupo y otros evaluaron la probabilidad de que la agranulocitosis es un mecanismo mediado por el sistema inmune y, por lo tanto, precedido por eosinofilia. De todos modos, no se ha podido establecer fehacientemente esta relación se ha observado que pacientes del grupo judío Ashkenazi son particularmente sensibles a desarrollar agranulocitosis por clozapina. Los investigadores estudian si es que este grupo cuenta con una predisposición genética que marcan una respuesta inmune dada o de complejos de histocompatibilidad que tiene por consecuencia la agranulocitosis. Se especula sobre la relación de lo anterior con el HLA y dentro de este, el subtipo HLA B38.
Cuando se discontinúa el tratamiento con clozapina por haberse detectado leucopenia, habitualmente los pacientes se recuperan dentro de los 14-24 días sin consecuencias a largo plazo. De todos modos, los pacientes que han presentado agranulocitosis una vez pueden presentarla nuevamente. El inicio del segundo episodio es más agresivo que el primero. En 9 pacientes que había presentado anteriormente agranulocitosis, el tiempo promedio para presentar el segundo episodio fue 10 semanas antes (14 semanas) que con respecto al primer episodio (24 semanas). La agranulocitosis ha sido satisfactoriamente tratada con la discontinuación de la medicación, con medidas de apoyo y la administración de factores estimulantes de los granulocitos, medicación que habitualmente es indicada a pacientes que presentan enfermedades que precipitan una caída de los glóbulos blancos.
Efectos cardiovasculares
Clozapina puede provocar taquicardia e hipotensión ortostática. La taquicardia es atribuible a la actividad anticolinérgica de clozapina mientras que la hipotensión estaría causada por el bloque alfa adrenérgico.
Clozapina puede asociarse a miocarditis y cardiomiopatía
Novartis (2002) reportó 213 casos de miocarditis, 85% de los cuales ocurrieron en los primeros dos meses de tratamiento a dosis recomendadas. La presencia de eosinofilia en varios de los casos reportados indicaría que se trata de un mecanismo mediado por la Ig E. Novartis reportó además, 178 casos de cardiomiopatía, 80% de los cuales involucró a pacientes menores de 50 años. Alrededor del 20% resultó en la muerte, una situación de alarma que podría reflejar la falta de un diagnóstico y tratamiento a tiempo.
La toxicidad cardíaca se manifesta por taquicardia, fatiga e hipotensión ortostática, que se observan frecuentemente en los pacientes tratados con clozapina
Se sugiere indagar acerca de antecedentes personales o familiares de enfermedad cardíaca, y también realizar una evaluación clínica con la finalidad de tener menor incidencia de efectos adversos cardíacos o respiratorios. Se desconoce a la actualidad la etiología de la miocarditis y de la cardiomiopatía.
La muerte súbita ha sido relacionada tanto con los agentes convencionales como con clozapina. La etiología tampoco está clara; sería probablemente secundaria a arritmia ventricular asociada con picos súbitos de los niveles de clozapina. Por esto es importante que cuando se incrementa la dosis de clozapina ese incremento no exceda los 50 mg cada 2 días.
En cuanto a la hipotensión causada por clozapina, se recomienda también incrementar las dosis lentamente y monitorear los signos vitales durante las primeras semanas de tratamiento.
Cuando la taquicardia persiste, puede ser de utilidad el uso de beta bloqueantes; esto debe ser utilizado cuidadosamente ya que podría exacerbar los efectos hipotensores de clozapina.
Ganancia de peso
Se ha observado este evento en un promedio de 6.9 +/- 0.8 kg en el período de los primeros 6 meses de tratamiento en un estudio realizado por Allison et al. (1999) detectó un aumento de peso de 4.45 kg, lo cual excedió el incremento de peso observado con otros agentes, incluyendo tioridazina (3.19 kg) medicación conocida por su gran capacidad para incrementar el peso. Dicho incremento parece ocurrir por tiempo prolongado (por ejemplo, hasta 40 semanas). En un estudio reciente de Henderson et al. (2001), realizó seguimiento durante 5 años y observó que hay aumento de peso hasta 46 meses después de haber iniciado el tratamiento.
Las mediciones del índice de masa corporal (expresado en kg/m2) muestran el peso del paciente con relación a su talla y, por otro lado, la relación entre cintura y cadera constituyen buenos parámetros por ser predictores de riesgo cardiovascular. La definición de obesidad es de un IMM de 27 kg/m2. Una medida de cintura >102 en hombres y 88 en mujeres son indicativas de componente de síndrome metabólico y predictores de diabetes y otras complicaciones médicas, incluyendo la enfermedad cardíaca y la apnea de sueño. Cuando el aumento de peso se localiza en el abdomen, con exceso de peso en las caderas (altamente relacionado con el desarrollo de diabetes) debe ser medido con la relación cintura/cadera.
Los investigadores han tratado de encontrar predictores para el aumento de peso. Con relación a esto, los adolescentes son los más vulnerables. Algunos investigadores reportaron una prevalencia del 64% (n=69); otros han especulado que la ganancia de peso con clozapina está determinada genéticamente. Numerosos neurotransmisores y receptores se ven afectados por clozapina. Específicamente, hemos notado la asociación entre acción de clozapina sobre el receptor H1 y su efecto sobre el aumento de peso. Otros investigadores han especulado que clozapina interfiere con el metabolismo a través de la interrupción del feedback entre leptina y el neuropéptido Y que estimula el apetito. En ese sentido, se ha observado que los pacientes que se tratan con clozapina presentan un incremento de los niveles de leptina
Diabetes
Numerosos trabajos han relacionado a clozapina con el inicio de diabetes. Henderson et. Al (2001) demostró que 36.6% de los 81 pacientes seguidos durante 5 años desarrollaron diabetes.
Koller (2001) reveló en un estudio que encontró 242 nuevos casos de diabéticos en pacientes que recibían clozapina; 54 de los cuales eran exacerbaciones de diabetes y 80 llegaron a la cetoacidosis diabética, potencial amenaza para la vida.
La diabetes apareció generalmente en los primeros 6 meses de tratamiento en nuestra revisión encontramos una preponderancia de raza negra y hombres.
El significado de la mayor afectación de los hombres aún no está claro pero reflejaría una interacción hormonal con el metabolismo de la glucosa o una predisposición hormonal, por lo cual pocas mujeres son beneficiadas por los nuevos antipsicóticos.
La evidencia apunta a que existe mayor prevalencia de diabetes entre los pacientes que toman antipsicóticos de última generación comparados con los antipsicóticos convencionales. En particular, clozapina, olanzapina y quetiapina fueron relacionadas con incrementos de la glucemia; risperidona no se asoció con esta alta prevalencia incrementada.
La etiología de la diabetes en los pacientes tratados con clozapina permanece sin aclarar. Uno de los mecanismos es el que relaciona al aumento de peso con insulinorresistencia. Así, uno de los mecanismo probables para la diabetes es el incremento de la adiposidad que lleva a una hiposensibilidad a la insulina, intolerancia a la glucosa y, si fuese lo suficientemente severa, diabetes. Esto está apoyado por un pequeño trabajo de Yacizi (1998) que informa que clozapina incrementa la glucemia, la insulina, el péptido C, lo cual sugiere que la intolerancia a la glucosa es el resultado de la insulinorresistencia.
La cetoacidosis diabética, si bien es infrecuente, es de considerar porque pone en riesgo la vida. Los pacientes tratados con clozapina debe ser controlados rutinariamente para detectar diabetes y otras alteraciones metabólicas, incluyendo incremento del perfil lipídico. Los pacientes que tengan riesgo para diabetes deberán ser seguidos más de cerca. La literatura sugiere que con la discontinuación del agente antipsicótico ante diabetes o cetoacidosis se alcanza a revertir la alteración. Durante el tratamiento con clozapina recomendamos chequear glucemia, colesterolemia y lípidos cada tres meses.
Por otra parte, se recomienda la prevención de la ganancia de peso con dieta y consejos nutricionales. La restricción calórica y el ejercicio durante 30 minutos al día podría ser una medida a considerar.
Dislipidemias
La información sobre clozapina asociada a dislipidemia proviene de muestras pequeñas y reportes de caos.
Los pacientes que tomaban clozapina mostraron niveles más altos de triglicéridos que los que tomaban antipsicóticos atípicos (promedio de triglicéridos 264.6 mg/dL para los pacientes de clozapina versus 149.8 mg/dL para los pacientes con antipsicóticos típicos, p <0.001).
Sin embargo el incremento de triglicéridos producido por clozapina es por un período de corto de tiempo.
Algunos autores sugirieron que el incremento lipídico afectaba la actividad serotoninérgica, por lo que se postuló que la elevación causaba un incremento en la fluidez de la membrana celular, lo cual llevaba a un incremento de la recaptación presináptica y disminución de la actividad serotoninérgica postsináptica. Esto podría mejorar la capacidad de los agentes de segunda generación para inhibir la actividad serotoninérgica y así contribuir a su mecanismo de acción.
Por esto al prescribir clozapina, los médicos deben monitorear el peso, la glucosa y los lípidos (cada 3 meses) para minimizar el riesgo cardiovascular al que predisponemos a nuestros pacientes.
Convulsiones
Es bien conocido el riesgo de clozapina en cuanto a las convulsiones, las cuales se piensa que ocurren en un 5 a 10% de los pacientes tratados con ese agente. La causa para las convulsiones aún no está clara, pero se piensa que está relacionado con el incremento rápido de las dosis y el consiguiente pico plasmático. Ocurre más frecuentemente con dosajes >600 mg/día.
Algunos especulan si la eficacia terapéutica de clozapina reside en la capacidad de inducir una actividad similar a una convulsión. Stevens propone el sistema de neurotransmisión de los aminoácidos podría incluir anticonvulsivantes naturales que suprimen la transducción de la señal y, por último, de los déficit en el procesamiento de la información. De acuerdo a esta hipótesis, la aparición de anormalidades en el EEG podría corresponderse a un incremento de la señal de transducción y un mejoramiento en el procesamiento de la información.
Además del riesgo para las convulsiones, varios investigadores observaron anormalidades en el EEG, tales como enlentecimientos en la mayoría de los pacientes tratados con clozapina. El enlentecimiento podría atribuirse a la actividad de anticolinergia de esa medicación. Dado que los pacientes con esquizofrenia frecuentemente tienen anormalidades en el EEG (estimadas en 25%), no está claro si un EEG basal puede predecir convulsiones en un paciente en particular cuando se le administre clozapina. Welch (1994) propuso guías para el seguimiento de pacientes que poseían anormalidades en el EEG y se postulan en el tratamiento con clozapina. Se recomienda obtener un EEG basal al iniciar el tratamiento en los pacientes con antecedentes de lesión cerebral previa, pérdida de conciencia u otros factores de riesgo para convulsiones. Cuando se encuentran anormalidades en el trazado, se sugiere suspender el tratamiento con clozapina; si fuese la única opción, debería iniciarse la medicación anticonvulsivante como profilaxis. Anticonvulsivantes tales como el ácido valproico, gabapentin y topiramato han sido utilizados satisfactoriamente en los casos de convulsiones por clozapina. Topiramato tiene como ventaja sobre el valproato en que origina menor ganancia de peso.
Constipación
Una consecuencia importante de la acción anticolinérgica es la constipación.
La constipación puede ser tratada con cambios en la dieta y educando al paciente para que ingiera una cantidad importante de agua y practique ejercicios.
Otros efectos adversos
La sedación es efecto adverso muy común.
Se han publicado reportes sobre paro o depresión respiratoria durante los comienzos del tratamiento con clozapina, se recomienda no asociar con benzodiazepinas.
La sialorrea es un efecto adverso común que ocurre en el 50% de los pacientes.
Podría relacionarse con el bloqueo alfa adrenérgico.
Se sugiere tratar, con precaución, la sialorrea con agentes anti-alfa adrenérgico como el parche de clonidina o agentes anticolinérgicos como benzotropina y el bromuro de ipatropio nasal, ya que estos agentes aumentan el potencial efecto colateral de la constipación e hipotensión.
El síndrome neuroléptico maligno, que es una catatonía rígida febril, de etiología desconocida, se ha presentado en algunos pacientes tratados con clozapina.
La hepatotoxicidad ha sido informada con clozapina especialmente en casos de polifarmacia. Un aumento asintomático de los niveles de transaminasas se ha observado comúnmente afectando al 30-50% de los pacientes tratados con este agente. La hepatitis ictérica es rara que esté relacionada a clozapina; ha sido reportada en 84 de 136.000 pacientes (0.06%). La hepatitis fulminante fatal ha sido documentada en 2 casos (0.001%).
Interacciones
Como se mencionó previamente, la enzima predominante del citocromo P450 para la metabolización de clozapina es IA2, si bien 2D6 y 3A3 contribuyen al metabolismo. La fluvoxamina, potente inhibidor de 1A2 puede llevar a elevaciones sustanciales de los niveles de clozapina. Otros informes sugieren que los inhibidores del 2D6, incluyendo paroxetina y fluoxetina pueden elevar los niveles de clozapina.
Conclusión
La clozapina mantiene un lugar importante en el tratamiento de las psicosis severas. Sus efectos secundarios, incluyendo agranulocitosis, convulsiones, sedación y aumento de peso, lo hacen el antipsicótico más dificultoso para prescribir. Como resultado de esto, clozapina debería ser reservada para aquellos casos en que no hay respuesta a otros agentes antipsicóticos de segunda generación. Las dificultades para la administración de clozapina hacen que sea resistida por muchos pacientes y sus clínicos. Esto es desafortunado porque muchos pacientes podrían no ser considerados refractarios o parcialmente respondedores hasta que reciben clozapina.
Olanzapina
Perfil farmacológico
In vitro y en estudios preclínicos de olanzapina se predijo actividad antipsicótica significativa, con una baja propensión a inducir síntomas extrapiramidales (EPS). A raíz de que clozapina es el prototipo para la actividad antipsicótica atípica, la similitud con sus efectos relativa a los antipsicóticos clásicos, es evidencia de atipicidad de compuestos comparados, tales como olanzapina.
Un posible mecanismo para disminuir el riesgo de EPS, es su unión no selectiva a los receptores DA. Los antipsicóticos clásicos tienen un bloqueo selectivamente alto para receptores D2 (D2, D3 y D4) y menor sobre los D1 (D1 y D5). Por ejemplo, el haloperidol tiene una tasa de unión a D2-D1 de 25:1. Clozapina se une no selectivamente a 5 subtipos de receptores DA con una razón D2-D1 de 0.7:1, mientras que olanzapina es solamente selectiva parcialmente al grupo tipo D2, con una razón D2-D1 de aproximadamente 3:1, intermedia entre haloperidol y clozapina. Otro mecanismo potencial sería el antagonismo Da que puede ejercer efectos antipsicóticos con mínimos EPS, con actividad selectiva en la vía dopaminérgica A10 desde el tegumento ventral a áreas mesolímbicas comparadas con los efectos antagónicos en proyecciones A9 nigroestriatales que producen EPS. Olanzapina en administración crónica, como clozapina, inhibe selectivamente el disparo de neuronas A10, sin inhibición significativa de la vía A9.
En modelos animales se predijo la eficacia antipsicótica, olanzapina produce efectos que indican antagonismo DA con baja propensión a producir EPS. Por ejemplo, olanzapina disminuye la conducta trepadora inducida por apomorfina y antagoniza la hiperactividad inducida por estimulación, ambas características de los efectos antipsicóticos.
Olanzapina tiene una baja tendencia a inducir catalepsia, condición considerada inicialmente como un marcador de eficacia antipsicótica, pero ahora vista como un indicador del potencial de la droga de producir EPS. La razón de dosis de olanzapina necesaria para producir catalepsia, a la dosis necesaria para inhibir la conducta evitativa, otro modelo de eficacia atípica, es más alta que para los agentes convencionales, también indicado como “atipicidad”. Otro efecto farmacológico compartido por clozapina, olanzapina y otros antipsicóticos atípicos actualmente es el antagonismo de los receptores 5HT2. A causa del feed-back del sistema serotoninérgico sobre la vía nigroestriada dopaminérgica, la hipótesis es que el bloqueo 5HT2 reduce el riesgo de EPS causado por antagonismo DA. Estudios de unión de radiorreceptores muestran que olanzapina y clozapina tienen alta afinidad por los receptores 5HT2A y 5HT2C, unión moderada a receptores 5HT3 y baja afinidad al subtipo 5HT1, el perfil difiere de los antipsicóticos clásicos y de otros componentes atípicos. Los efectos sobre otros sistemas muestran que olanzapina tiene un amplio rango de efectos en los neurotransmisores. Aunque tiene potente actividad sobre los receptores muscarínicos M1-5 in vitro (otro contribuyente a los efectos antiEPS), en la práctica, pocos pacientes tienen efectos colaterales anticolinérgicos que sean clínicamente significativos. Olanzapina revierte los efectos de fenilciclidina, un anestésico disociativo psicotogénico, que antagoniza glutamato en los receptores NMDA, aunque olanzapina no tiene afinidad directa por este receptor. El antagonismo alfa1 adrenérgico e histamínico H1, contribuye al perfil de efectos adversos como hipotensión ocasional, sedación, ganancia de peso. Olanzapina tiene poco o ningún efecto alfa2 y beta adrenérgico, H2, nicotínico, gammaaminobutírico (GABA), opioides, sigma, o receptores BZD.
Farmacocinética y disposición
Olanzapina se absorbe bien luego de su administración oral, con concentraciones pico en la mayoría de la gente que ocurre 4 a 6 horas después de su ingestión. Aproximadamente, un 40% de la dosis dada, pasa por metabolismo de primer paso y no alcanza la circulación sistémica, y la comida tiene poco efecto en la biodisponibilidad oral. Actualmente, hay dos formulaciones orales bioequivalentes: tabletas y tabletas orales desintegrables Estas últimas se disuelven completamente en un minuto al colocarlas en la boca, pero deben tragarse para ser absorbidas. Luego de una dosis oral de olanzapina marcada con carbono14, aproximadamente el 57% del radiocarbono se recuperó en orina y 30% en heces. En estudios in vitro sugieren que olanzapina tiene 93% de unión a proteína, principalmente a albúmina y glicoproteína alfa1-ácida.
Olanzapina se metaboliza extensamente a múltiples metabolitos, en particular a 10-N- glucorónico y 4´-N-desmetil-olanzapina. Luego de su administración prolongada, las concentraciones plasmáticas promedio de estos metabolitos son 44% y 30% de las concentraciones de olanzapina, respectivamente. Otros metabolitos incluyen 4-N-oxi-olanzapina y 2-hidroxymetil-olanzapina. Estudios in vitro que establecieron el metabolismo oxidativo de olanzapina sugieren que el citocromo P450 1A2 es la principal enzima responsable de la formación de 4-desmetil-olanzapina, flavina monooxigenasa-3 (FM03) es responsable de la formación de 4-N-oxi-olanzapina, y el citocromo P450 2D6 es la principal enzima responsables de la formación de 2-hidroximetil olanzapina.
Aunque el citocromo P450 1A2 parece ser la mayor ruta metabólica, el clearance de olanzapina en un estudio no tuvo correlación significativa con la relación paraxantina-cafeína salivar (aparente medidor de la actividad 1A2). Otro análisis, sin embargo, encontró que la relación metódica plasmática 4-N-desmetil-olanzapina - olanzapina se correlacionaba significativamente con el clearance de olanzapina. Los parámetros farmacocinéticos de olanzapina no se diferencian significativamente entre metabolizadores 2D6 extensos o pobres.
Olanzapina muestra farmacocinética lineal dentro de los rangos de dosis recomendados. El pico medio de concentraciones de olanzapina luego de ocho días de olanzapina 7,5 mg/día en 12 hombres sanos (11 fumadores) fue de 18,3 ng/mL. La media de la vida media fue 36 horas, clearance medio fue 29,4 L/hora, volumen medio de distribución fue 19,2 L/Kg, y el área bajo la curva concentración-tiempo en 24 horas (AUC 0-24) fue 333 ng*hora/mL. La vida media de los dos metabolitos principales (4-N-desmetil-olanzapina y 10-N-glucorónico) fueron 92,6 y 39,6 horas, respectivamente, y sus AUC 0-24 fueron de 57 ng*hora/mL y 112 mg*hora/mL. Otros análisis también encontraron la media de vida media plasmática de olanzapina, de aproximadamente 30 horas, y la del clearance medio aparente de aproximadamente 25 l/hora. La administración de olanzapina en una dosis diaria produce concentraciones estables en una semana, que son aproximadamente el doble de las alcanzadas luego de dosis únicas. Un estudio in vitro sugirió que olanzapina podría ser un sustrato intermedio de glicoproteína-P.
El clearance de olanzapina es menor en mujeres y en personas mayores. En las mujeres, el clearance de olanzapina es un 25 a 30% menor que en los hombres, basado en resultados poblacionales farmacocinéticos. Un estudio de pacientes esquizofrénicos con olanzapina, 20 hombres y 7 mujeres, también encontró que las mujeres tenían mayores concentraciones (29 ng/mL vs. 19 ng/mL) luego de recibir una semana de olanzapina 12,5 mg/día, y continuaron teniendo mayores concentraciones plasmáticas que los hombres luego de que la dosis fue incrementada a 25 mg/día, con concentraciones plasmáticas promedio en semana de 8 de 65 ng/mL en mujeres, y 35 mg/mL en hombres. En los ancianos, el clearance es un 30% menor que en personas más jóvenes, y la vida media es aproximadamente un 50% más prolongada. Un estudio de ocho niños y adolescentes (edades 10-18 años) encontró parámetros farmacocinéticos similares a los encontrados en adultos no fumadores. Tmax promedio (tiempo requerido para alcanzar la concentración plasmática máxima) fue 4,7 horas, clearance oral aparente promedio fue 9,6 L/hora, vida media promedio fue 37,2 horas.
La insuficiencia en la función renal o hepática no se ha relacionado con alteraciones en la disposición de olanzapina. En un estudio con cuatro individuos sanos y ocho pacientes con cirrosis hepática, no se encontraron diferencias farmacocinéticas significativas, aunque las concentraciones urinarias de olanzapina 10-N-glucuronato estaban aumentadas en pacientes con cirrosis. Un estudio que comparaba la farmacocinética de olanzapina en seis sujetos con función renal normal, seis sujetos con insuficiencia renal que recibieron una dosis de olanzapina una hora antes de hemodiálisis, y seis sujetos con insuficiencia renal que recibieron una dosis de olanzapina durante su intervalo dialítico de 48 horas, no encontró ninguna diferencia significativa. En los sujetos que recibieron olanzapina una hora antes de hemodiálisis, no se detectó olanzapina en el fluído de diálisis, sugiriendo que la hemodiálisis no remueve cantidades significativas de olanzapina. Estos datos sugieren que la dosis de olanzapina no necesita ser ajustada en pacientes con enfermedad hepática o renal.
Mecanismo de acción
Al discutir el mecanismo de acción de olanzapina en el tratamiento de la esquizofrenia, es importante recordar que la enfermedad no tiene etiología o fisiopatología conocida. Existen numerosas hipótesis neuroquímicas, incluyendo anormalidades en sistemas dopaminérgico, serotononérgico, glutamatérgico, neurotensina, y otros sistemas. Más aún, otras teorías sobre etiología y fisiopatología de la esquizofrenia incluyen la posibilidad de un desarrollo anormal del cerebro, resultante de cambios postulados en la relación de una parte del cerebro con otra (por ejemplo, la corteza prefrontal con las áreas límbicas). Para complicar aún más estas teorías fisiopatológicas, se han ido conociendo los múltiples tipos de receptores diferentes que existen en el cerebro para un mismo neurotransmisor. Por lo tanto, no es posible discutir hipótesis sencillas, como la de un aumento de DA, como una teoría que explica simplemente la etiología de la esquizofrenia.
A pesar de las advertencias arriba mencionadas sobre el conocimiento rudimentario de la naturaleza de la esquizofrenia, es importante notar que todos los antipsicóticos aprobados tienen un efecto importante sobre el sistema dopaminérgico, la mayoría sobre bloqueo de los receptores D2. Aunque existen diferencias sustanciales en afinidad a los receptores de dopamina D2 entre los antipsicóticos tradicionales y los más nuevos antipsicóticos atípicos (que incluyen olanzapina), todos ellos bloquean el receptor D2. Es de interés la evolución de la investigación, indicando la importancia del bloqueo de otros receptores en el grupo de medicaciones antipsicóticas atípicas. Como estos sistemas se han estudiado en la neurofarmacología de la esquizofrenia, surge evidencia de que la acción de los antipsicóticos atípicos, y olanzapina específicamente, puede mejorar diferentes partes del síndrome esquizofrénico por su efecto sobre receptores de serotonina (5-HT), mediante unión múltiple-receptor, por unión región -específica a dopamina, por efecto en la transmisión glutamatérgica, y posiblemente por influencia en neuroproteinas neurotransmisoras. Cada una de estas ideas específicas para el mecanismo de acción de olanzapina se discutirá en orden.
Como se mencionó en la sección de historia del desarrollo de antipsicóticos, encontrar moléculas que no causen trastornos del movimiento como efecto adverso, ha sido el mayor avance clínico y ha proporcionado modelos heurísticos para mejor comprensión de la esquizofrenia. Una de las primeras teorías sobre el mecanismo de atipicidad fue la hipótesis de antagonismo 5-HT-DA (Meltzer et al. 1989). Comparando la relación de bloqueo 5-HT2A- DA, estos grupos mostraron que los agentes con mayor bloqueo relativo de receptores 5-HT estaban en el grupo de los atípicos, mientras que aquellos con mayor bloqueo relativo de receptores DA correspondían al grupo de los típicos. Tanto los estudios in vitro como in vivo han demostrado claramente que olanzapina tiene mayor habilidad sustancial de bloquear receptores 5-HT2A que receptores DA.
En investigación clínica con imágenes de tomografía con emisión de positrones, Kapur y cols. (1998) mostraron que, en un amplio rango de dosis, olanzapina bloquea un alto porcentaje (95% o más) de receptores 5-HT2A y que el compuesto bloquea receptores DA en forma dosis dependiente- cruzando la línea de bloqueo antipsicótico putativo a dosis comúnmente utilizadas para disminuir síntomas psicóticos de esquizofrenia. Entonces, este estudio apoya dos de los posibles mecanismos de acción de olanzapina:
1- Indica bloqueo relevante de receptores DA, consistente con los datos que muestran que todos los medicamentos antipsicóticos efectivos para esquizofrenia bloquean ese receptor.
2- Muestra claramente que en todos los rangos de dosis, olanzapina bloquea un mayor porcentaje de receptores 5-HT2A que receptores DA.
Por muchos años, la investigación psicofarmacológica estuvo enfocada a encontrar drogas específicas en bloqueo de receptores. En el área de esquizofrenia, medicaciones como pimozida, con muy pocas propiedades no dopaminérgicas, fueron pensadas para enfocar la etiología específica y la fisiopatología de la esquizofrenia. Por ende, fue un tanto sorprendente que la primer medicación antipsicótica atípica, clozapina, produjera bloqueo múltiple de receptores. Como se mencionó previamente, olanzapina tiene muchas similitudes con clozapina en su estructura química y en su perfil de bloqueo de receptores. Por lo tanto, los investigadores han indicado que quizás esta propiedad de bloqueo múltiple de receptores de olanzapina, sea significativa en su efecto antipsicótico atípico. El bloqueo de receptores DA, receptores 5-HT, y receptores de histamina, y quizás, otras propiedades neuroquímicas, pueden ser el resultado de la capacidad del compuesto de bloqueo múltiple.
Además de considerar neurotransmisores individuales, se han encontrado múltiples tipos de receptores para cada neurotransmisor. Para DA, existen actualmente cinco receptores diferentes agrupados en dos familias (D1 y D5 vs. D2, D3 y D4). Un trabajo de Casey (1993) con primates encontró que habría características regionales específicas de los antipsicóticos atípicos comparados con compuestos típicos. Estas características regionales específicas de los receptores y la observación de que, antipsicóticos como olanzapina tienen actividad regional específica pueden explicar la capacidad de los compuestos atípicos de disminuir los síntomas psicóticos sin causar trastornos del movimiento. Esta selectividad regional es apoyada por estudios moleculares, como los de Robertson y Fibiger (1996), que reportaron aumento de la expresión c-fos, específicamente para la región del caudado.
Una hipótesis importante ha surgido de los trabajos in vivo con tomografía con emisión de positrones, desarrollados en series de experimentos en la Universidad de Toronto y en Suecia. Los resultados de PET de los estudios de pacientes que recibían clozapina indicaron unión atípica a receptor DA (Farde y Nordstrom 1992; Farde et. al 1992; Kapur et al.2000). El grupo subsecuente encontró resultados similares para quetiapina y, en cierto grado, olanzapina (Kapur et al.1998). Los autores indicaron que la reducción exitosa de los síntomas psicóticos en pacientes esquizofrénicos sin efectos adversos EPS, puede ser el resultado de una propiedad «fast-off» de algunos antipsicóticos atípicos. Argumentan que los medicamentos que bloquean el receptor DA pero dejan el receptor rápidamente, puede haber un efecto necesario en el receptor que lleva a disminuir la psicosis pero que la actividad DA fisiológica sobre el receptor persiste. Entonces, para olanzapina, muy similar a clozapina en muchos aspectos, este puede ser el mecanismo de acción que lleva a un tratamiento efectivo de la esquizofrenia sin producir EPS en las dosis recomendadas. Desde el punto de vista clínico, es importante notar que a mayor dosis de olanzapina (30 mg/día), se ve mayor bloqueo DA, y es más probable que ocurran efectos adversos EPS.
En los últimos años, ha aumentado el interés por el rol del glutamato, un neurotransmisor excitatorio, en la fisiopatología de la esquizofrenia. Esta teoría se sustenta en las propiedades psicotomiméticas de los antagonistas glutamatérgicos como fenciclidina y ketamina. Es interesante resaltar que los antagonistas NMDA llevan a presentar un comportamiento, que podría tener paralelismos más cercanos con la esquizofrenia que aquellos antagonistas DA. La evidencia de trabajos clínicos señala la utilidad de agonistas glutamatérgicos (D-cicloserina) en el tratamiento de la esquizofrenia. La estrategia actual es administrar compuestos como D-ciclidina a un paciente y luego medir sus efectos clínicos. Cuando se administraron agentes glutamatérgicos a pacientes esquizofrénicos, se ha observado mejoría cognitiva y disminución de síntomas negativos. Sin embargo, no han ocurrido disminuciones posibles de medir, de síntomas positivos.
Una forma de evaluar el posible efecto de olanzapina en mediciones glutamatérgicas fue hallado en un estudio en ratas con disrupción del aislamiento inducido de inhibición de prepulso.
Más aún, Goff y cols. (2002) han comenzado una medición más directa de olanzapina en niveles de glutamato de pacientes utilizando resonancia magnética. Encontraron que luego de cambiar de un antipsicótico convencional a olanzapina, los niveles de glutamato sérico aumentaban. Para el grupo de pacientes, sin embargo, los niveles de glutamato cerebral no aumentaron. Exámenes posteriores determinaron que los niveles de glutamato cerebral habían aumentado en aquellos pacientes en los que había mejoría de síntomas negativos.
El neuropéptido neurotensina ha sido a su vez explorado por su potencial rol en la fisiopatología de la esquizofrenia (Nemeroff y col. 1983). Varios hallazgos apoyan esta posibilidad. Estos incluyen la asociación anatómica cercana entre neurotensin y otros sistemas de neurotransmisores implicados en esquizofrenia, cambios en los niveles de neurotensina cerebral en animales cuando se les administran antipsicóticos, y similitudes entre los efectos de administración central de neurotensina y la administración de medicación antipsicótica. El efecto de olanzapina y otros antipsicóticos sobre neurotensina ha sido investigado mediante técnicas de biología molecular. Luego de aislar ARN mensajero de neurotensina en cerebro de ratas, los investigadores reportaron aumento del mismo con la administración de olanzapina. Los patrones de cambio de neurotensina vistos con olanzapina fueron diferentes de los encontrados con haloperidol, más similares a los hallados con clozapina, y que muestran los efectos de olanzapina sobre un sistema que se cree es de importancia en esquizofrenia.
Por lo tanto, independientemente del mecanismo de acción de olanzapina, para un antipsicótico atípico con eficacia demostrada en esquizofrenia, la investigación indica un efecto sobre DA, afinidad por 5-HT mayor que por DA, efecto sobre el sistema glutamatérgico medido tanto por inhibición de prepulso, como por resonancia magnética, y efecto sobre neurotensina en animales. Al momento, el bloqueo DA parece ser la característica necesaria de un compuesto antipsicótico. Los otros mecanismos pueden ser los factores que determinen la amplia eficacia de olanzapina.
Interacciones
La olanzapina in vitro tiene un reducido potencial para inhibir a las isoformas del citocromo P450: CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6 y CYP 3A. Por lo tanto es improbable que induzca interacciones clínicamente significativas mediadas por estas enzimas. Los agentes que inducen al citocromo 1A2, o a las enzimas involucradas en la glucuronización, como la carbamazepina, el omeprazol y la rifampicina, pueden aumentar la depuración de olanzapina. Otros inhibidores del citocromo 1A2, como la fluvoxamina pueden inhibir potencialmente la eliminación de olanzapina. Dado que es metabolizada por varios sistemas enzimáticos, la inhibición de una sola isoenzima no produce una acción significativa en su depuración.
El alcohol u otros depresores del sistema nervioso central, aumentan el efecto depresor y pueden potenciar la hipotensión ortostática.
La olanzapina puede antagonizar los efectos de la levodopa o de agonistas dopaminérgicos. Los agentes antihipertensivos pueden potenciar el efecto hipotensor de olanzapina.
Si la olanzapina es administrada conjuntamente con fármacos anticolinérgicos, podría originar una alteración en la regulación de la temperatura corporal.
El tabaquismo aumenta el metabolismo de la olanzapina en un 40%. Pueden suceder aumentos de la alanina-amino-transferasa (TGP), la aspartato-amino-transferasa (TGO) o de la gamma-glutamiltranspeptidasa (GGT), aunque solamente el 1% de los pacientes debe interrumpir el tratamiento por incremento en las mismas. En la mayoría de los casos las enzimas vuelven a los valores normales con la continuidad del tratamiento.
El aumento de niveles séricos de prolactina ha sido detectado en tratamientos con olanzapina.
No se han realizado estudios en mujeres embarazadas. En ratas la olanzapina atraviesa la placenta. Olanzapina debe utilizarse en embarazo sólo si el riesgo potencial de la madre supera la de su posible efecto sobre el feto.
Indicaciones
Para ser prescripto en EEUU esta medicación debió se aprobada por la FDA para una indicación específica. Esta aprobación inicial se basó en la evaluación de eficacia y seguridad que requieren múltiples test de una medicación comparada con placebo. En el caso de olanzapina, su indicación original fue para psicosis. Ahora su indicación es para esquizofrenia y manía bipolar. A menudo cuando una indicación ha sido aprobada, ya sea una compañía farmacéutica o investigadores independientes evaluarán la medicación para su uso en otras enfermedades. Algunas veces uno de estos test post aprobación conducirán a la aprobación de otros desordenes, o el peso de los datos conducirá a usos comunes en nuevas áreas. En esta sección, se describen los estudios que sustentan el uso de olanzapina para esquizofrenia y manía bipolar así como para otros desórdenes.
Estudios de eficacia
El primer estudio examinó dosis de 10 mg de olanzapina, mostrando que 10 mg de olanzapina eran superiores al placebo con una diferencia estadísticamente significativa en escalas objetivas. El siguiente paso fue un estudio de rango de dosis de olanzapina comparado con haloperidol y placebo. Los rangos de dosis de olanzapina eran
1) baja (5+-2,5 mg/día).
2) medio (10+-2,5mg/día).
3) alta (15+-2,5mg/día).
El rango de dosis de haloperidol es de 15+-2,5mg/día. Las dosis media y alta de olanzapina y la de haloperidol llevaron a mejoría significativa comparada con placebo. Tollefson y Sanger (1997), luego de analizar estos datos iniciales, señalaron que el efecto de olanzapina sobre los síntomas negativos era independiente de los trastornos del movimiento.
Otro amplio estudio internacional multicéntrico con dosis flexibles, demostró estadísticamente la superioridad de olanzapina sobre haloperidol. En este estudio, los pacientes comenzaban con dosis de olanzapina o de haloperidol en rangos de 5 a 20 mg/día. Finalmente, los pacientes recibían dosis de 13 mg/día de olanzapina comparadas con 11,8 mg/día de haloperidol.
El tercer estudio piloto incluyo una rama interesante –olanzapina 1 mg/día- en comparación con dosis bajas, medias y altas de olanzapina y haloperidol (15+-5 mg/día). Este estudio estableció estadísticamente la eficacia de dosis bajas y altas de olanzapina comparadas con 1 mg/día de olanzapina.
El grupo de estudio arriba mencionado, llevó a la aprobación de olanzapina para psicosis (luego se cambió a esquizofrenia). Estudios posteriores desestimaron la eficacia de olanzapina para el tratamiento de esquizofrenia. Tran y cols. (1997) mostraron la utilidad de olanzapina comparada con risperidona; olanzapina logró un mayor número de respondedores en este estudio ciego randomizado. No todos los estudios confirmaron los hallazgos originales, como Conley y Mahmoud (2001) que encontraron ligera superioridad de risperidona sobre olanzapina en estudios similares. Otra determinación de eficacia de una medicación es el meta-análisis de todos los estudios. Leucht y cols. (1999) reportaron que olanzapina fue estadísticamente más efectiva que placebo (efecto moderado) y también más efectiva que haloperidol (efecto leve) sobre la sintomatología global de la esquizofrenia.
Por lo tanto, olanzapina es una medicación originalmente pensada como medicación antipsicótica que demostró clara eficacia comparada con placebo y, en algunos de los estudios, superioridad frente al haloperidol. Demostró incluso ser superior para los síntomas problemáticos de esquizofrenia, como los síntomas negativos, así como el funcionamiento cognitivo. Junto con su eficacia y menor incidencia de efectos adversos extrapiramidales, olanzapina se ha sumado como un arma importante en el tratamiento psiquiátrico de la esquizofrenia.
La esquizofrenia no siempre responde a la medicación antipsicótica tradicional. Clozapina ha demostrado ser superior a clorpromazina en el tratamiento de estos pacientes, lo que llevó a su aprobación en no respondedores al tratamiento convencional. En la evaluación de olanzapina en pacientes refractarios, no pudo demostrarse su utilidad.
Olanzapina está indicada en el tratamiento de la esquizofrenia; sin embargo, los estudios que conducen a la aprobación por la FDA, son diseñados para incluir pacientes entre 18 y 65 años de edad. Por lo tanto la utilidad de olanzapina para gente joven y pacientes mayores de 65 años, no fue evaluada en los primeros estudios.
El informe de los clínicos acerca del uso de Olanzapina en adolescentes con esquizofrenia, se realizó un estudio abierto de Olanzapina que utilizó escalas objetivas de evaluación para esquizofrenia, tal como PANSS y CGI. En 16 pacientes esquizofrénicos estudiados, hubo una reducción altamente significativa en los puntajes de PANSS y se encontró una efectividad en los síntomas positivos, negativos y generales. Los pacientes que finalizaron el estudio recibían dosis de 12.4 mg/día, que fue similar a la utilizada en pacientes esquizofrénicos adultos.
En el otro espectro de edad, olanzapina fue testeada en varios síndromes en persones mayores de edad, así como esquizofrenia u otras psicosis. Este reporte notó una disminución de la sintomatología en los pacientes tratados con Olanzapina, pero esta reducción no resultó ser mayor que la encontrada en los pacientes tratados con haloperidol. Notablemente, se vieron más efectos adversos, como el trastorno del movimiento, en el grupo de haloperidol. Este trastorno del movimiento resultante, es importante para las personas añosas, debido al alto riesgo de diskinesia tardía. Un estudio más reciente del grupo de pacientes mayores, con esquizofrenia crónica, mostró una ventaja estadísticamente importante con el tratamiento de Olanzapina, con respecto al tema de efectos adversos.
Para un grupo de pacientes psicóticos, se reportó una reducción de la sintomatología en 94 pacientes, algunos con psicosis orgánicas.
En las personas mayores, la psicosis o la agitación o ambas pueden acompañar a la enfermedad de Alzheimer o a la enfermedad de parkinson. Un importante estudio, controlado con placebo, de Olanzapina en pacientes con Alzheimer mostraron que las dosis más bajas de olanzapina (5-10 mg/día) fueron significativamente mejores que el placebo en síntomas target como la agitación, alucinaciones y delirios.
Tratamiento
Los primeros estudios de Olanzapina evaluaron rangos de dosis de 5 a 30 mg/día. Inicialmente se recomendó que la Olanzapina, comenzara a dosis de 10 mg/día, frecuentemente una dosis nocturna. Los clínicos usaron dosis mayores que 10 mg/día (es decir, aproximadamente 13 mg/día). Para los pacientes internados, a menudo los clínicos dieron a los pacientes 5 mg de Olanzapina por la mañana y 10 mg a la noche. Algunos pacientes tuvieron una inadecuada respuesta a Olanzapina a las dosis recomendadas, por lo que los clínicos evaluaron dosis de utilidad y recomendadas desde 20 mg/día La utilidad de esta estrategia debe ser aún formalmente evaluada, aunque sea frecuentemente utilizada.
Estudios empíricos de la “dosis efectiva más baja” de Olanzapina para el tratamiento a largo plazo no se ha hecho, por lo que es necesario el juicio de los clínicos en el tratamiento.
Para esquizofrenia una combinación de medicamentos, con frecuencia es beneficioso. Como se ve Olanzapina ha sido testeada en combinación con antidepresivos y estabilizadores del ánimo en pacientes con trastornos del humor. Estas combinaciones en pacientes esquizofrénicos, parecen seguras y apropiadas.
Estos estudios descriptos más arriba, utilizaron preparaciones de comprimidos orales de Olanzapina. Como es sabido por los clínicos, algunos pacientes con esquizofrenia requieren una rápida intervención, para disminuir los síntomas psicóticos de agitación y excitación. Se ha desarrollado una preparación inyectable de acción rápida y que es superior al placebo en dosis de 10 mg. y es tan efectivo como haloperidol, con menos efectos adversos. Olanzapina puede ser usada en emergencia y en fases agudas y de mantenimiento de la enfermedad.
Esquizofrenia
Olanzapina fue originalmente diseñada como una medicación para el tratamiento potencial de esquizofrenia, manía y ansiedad. Durante 1990, una importante energía fue destinada al desarrollo de medicaciones antipsicóticas con nuevas acciones tales que los pacientes tuvieran reducción de su psicosis con pocos efectos adversos, especialmente efectos adversos neurológicos. A causa de que Olanzapina tenía pocos efectos adversos con respecto al movimiento comparada con placebo y mantenía los niveles de prolactina dentro de rangos normales, se agrupó junto a las medicaciones atípicas. Para ser aprobada para el tratamiento de esquizofrenia, Olanzapina fue testeada en 4 estudios pilotos para evaluar eficacia, seguridad y rango de dosis.
El testeo temprano de Olanzapina, fue una evaluación de Olanzapina en dosis de 5-30 mg seguida de una dosis inicial de 10 mg. El puntaje de la escala BPRS fue reducida por los participantes del estudio y los EPS fueron bajos. Esto condujo a estudios que apuntaron a testear el rango de dosis.
Manía
En el pasado, antes de la introducción de los medicamentos antipsicóticos atípicos, era bien conocido que los antipsicóticos tradicionales se usaban en el tratamiento de síntomas maníacos. Medicaciones tales como clorpromazina y haloperidol podían reducir rápidamente la agitación y la excitación así como disminuir los síntomas psicóticos de manía. Estudios anteriores con clozapina, indicaron que este agente atípico fue útil en la reducción de los síntomas del trastorno bipolar refractario antes que los estabilizadores del ánimo y las medicaciones antipsicóticas tradicionales. Una evaluación de los efectos de Olanzapina sobre la sintomatología del trastorno esquizoafectivo, dio la pauta para el estudio de dicha droga en el trastorno bipolar. Los pacientes esquizoafectivos fueron identificados como parte de un importante estudio. Cuando los resultados para los pacientes con trastorno esquizoafectivo fueron analizados, aquellos pacientes que recibieron Olanzapina tuvieron una recuperación superior, comparada con los pacientes que recibieron haloperidol, en muchas, pero no en todas las mediciones, mediante escalas.
Una serie de estudios fue conducida para evaluar la eficacia y seguridad de Olanzapina en el tratamiento de la enfermedad bipolar. El primer estudio controlado fue una comparación de Olanzapina con placebo en un estudio de 21 días que utilizó escalas objetivas. La dosis de Olanzapina se ajustó entre 5 y 20 mg/día. Un análisis de la escala de manía de Young (YMRS) mostró una reducción significativa del puntaje para los pacientes que tomaban Olanzapina comparados con placebo. Algo interesante con respecto al tratamiento de pacientes bipolares es que no se encontró diferencias en la recuperación para depresión, la olanzapina no condujo a depresión. Es bien conocido que los pacientes bipolares son sensibles al trastorno potencial de movimientos de las medicaciones antipsicóticas. En este estudio, los síntomas extrapiramidales no fueron más frecuentes en los pacientes tratados con Olanzapina que en los pacientes que tomaban placebo. Estos hallazgos fueron confirmados por un segundo estudio piloto mostrando una ventaja de Olanzapina sobre placebo.
Un estudio abierto, de 49 semanas, sumó una valiosa información, ya que se notó especialmente disminución en los puntajes de YMRS en forma continuada. A largo plazo, los puntajes para depresión también mejoraron. Los pacientes que fueron expuestos a Olanzapina a una dosis de 14 mg/día no manifestaron posteriormente diskinesia tardía.
Una importante cuestión práctica es comparar Olanzapina con estabilizadores del humor. El primer estudio que se aproximó a esta cuestión, podría considerarse un estudio piloto. (N=30 pacientes), comparando Olanzapina con Litio. No hubo diferencias entre los puntajes de BPRS y la escala de manía, los pacientes en ambos grupos exhibieron mejorías significativas.
Estudios posteriores confirmaron la eficacia equivalente de Olanzapina y de la mayoría de los anticovulsivantes como estabilizadores del humor (divalproato). En este estudio de 3 semanas, Olanzapina fue superior a placebo en la reducción de los síntomas maníacos (YMRS). Más recientemente, otra comparación de estos dos compuestos confirmó que no hubo diferencia en los resultados del tratamiento, pero que se notó más sedación y ganancia de peso en el grupo de Olanzapina. Los estudios que puntualizaron el uso de Olanzapina en el tratamiento de manía, que mostraron una reducción de los síntomas maníacos, así como también de los síntomas psicóticos, condujeron a la aprobación por la FDA del tratamiento de los síntomas maníacos. Las dosis promedio de Olanzapina usadas en monoterapia, parecen ser similares a las utilizadas para esquizofrenia: 13 mg/día.
Para manía aguda, un estudio reciente mostró la utilidad de Olanzapina intramuscular en el tratamiento de la agitación en pacientes bipolares.
Depresión
Los pacientes con esquizofrenia frecuentemente tienen depresión, mientras otros pueden parecer depresivos secundariamente al uso de medicaciones antipsicóticas típicas. Tollefson y col. (1998) examinaron los resultados de estudios pilotos de Olanzapina en orden de evaluar el efecto de Olanzapina sobre síntomas de depresión en pacientes esquizofrénicos. En este estudio, usaron un análisis de control para síntomas negativos y EPS. Encontraron un efecto estadísticamente significativo mayor de Olanzapina en depresión, comparado con placebo, a dosis medias (10 +/-2.5 mg/día) y dosis altas, Se encontraron reducciones en los puntajes de BPRS ansiedad/depresión que fueron similares a las vistas con haloperidol. Para los pacientes con altos puntajes en depresión, Olanzapina fue estadísticamente superior a haloperidol. Estos resultados demuestran que olanzapina puede tener un efecto útil en este grupo de pacientes y sugiere que en exploraciones posteriores Olanzapina puede garantizar el tratamiento de los síntomas depresivos de los trastornos del humor.
Los antidepresivos tricíclicos, Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (IRSS) y los inhibidores de la recaptación de serotonina-norepinefrina son todos efectivos en el tratamiento de depresión comparados con placebo, pero no todos los síntomas de los pacientes responden. Estos pacientes refractarios al tratamiento son un desafío para los clínicos y los investigadores. Otras estrategias han sido probadas como la inclusión de Litio, L-tiroxina, y otros medicamentos. Debido a este problema Shelton y col. Hicieron un estudio con monoterapia de Olanzapina o fluoxetina comparado con la combinación de ambos por 2 a 8 semanas. El tratamiento combinado fue superior a ambos tratamientos de Olanzapina o Fluoxetina como monoterapias.
Estos datos con olanzapina y los resultados de mejoría indican su posible utilidad en estas situaciones clínicas.
Es importante recordar que esta argumentación estratégica no ha sido comparada con otras argumentaciones medicamentosas, por lo que los psiquiatras deberán usar su propio juicio de acuerdo a necesidad para aplicar este tratamiento.
Otro punto importante es poder desarrollar una estrategia para los pacientes con depresión mayor y síntomas psicóticos. Los primeros estudios hechos por Spiker (1985) indicaron mayor eficacia para la combinación de antipsicóticos y antidepresivos que estas drogas dadas por separado. A raíz de que olanzapina Tiene baja incidencia de EPS comparada con los antipsicóticos típicos y tiene un efecto positivo en el humor de los pacientes esquizofrénicos, sería una buena candidata para la depresión con psicosis. En un estudio abierto, Olanzapina por sí misma produjo una significativa reducción tanto en los síntomas depresivos como psicóticos (medidos por la escala para la evaluación de síntomas positivos).
Nuevamente, se recalca que este fue un estudio piloto y no se hicieron comparaciones con otros tratamientos.
En resumen, Este nuevo antipsicótico atípico no sólo mostró un rol importante en el tratamiento de manía sino también en depresión. A la fecha los primeros reportes, hicieron hincapié en las depresiones refractarias al tratamiento y en la depresión mayor con síntomas psicóticos, en los cuales Olanzapina es toda una promesa.
Trastornos psicóticos reactivos
Trastorno de personalidad bordeline
El trastorno de personalidad bordeline es una enfermedad psiquiátrica severa, que afecta al 1% de la población.
Es bien conocido por los clínicos que los síntomas tales como labilidad afectiva, conductas autoagresivas, e impulsivas/agresivas hacen a estos pacientes un grupo difícil de tratar. En los primeros estudios se mostró que podrían ser útiles bajas dosis de medicaciones antipsicóticas tradicionales para el trastorno bordeline de la personalidad.
En un estudio abierto se encontró que olanzapina condujo a una disminución sustancial en la lista de síntomas (90 síntomas), así como en mediciones objetivas de impulsividad y agresividad. De los pacientes que ingresaron al estudio 9 de 11 (82%) completaron el mismo. El diseño del estudio permitió dosis flexibles y los pacientes terminaron en 8 semanas tomando Olanzapina a dosis de 7.5 mg/día aproximadamente, a la noche.
Posteriormente se extendió este estudio abierto, a largo plazo (26 semanas) y se observó superioridad de Olanzapina sobre placebo. Este interesante estudio indicó que dosis más bajas (5 mg/día) podían ser útiles, y se asociaron a mínima ganancia de peso. Esta mediación, originalmente pensada como antipsicótico, puede ser útil en muchas enfermedades.
Anorexia nerviosa
Anorexia nerviosa es una enfermedad psiquiátrica común y severa que puede tener una elevada mortalidad dentro de los trastornos mentales. Entre los síntomas de esta enfermedad, la severa restricción a la ingestión de alimentos, que conduce a la pérdida de peso, sin embargo, los pacientes también tienen “similar a los psicóticos” niveles de autopercepción del tamaño corporal y apariencia con ideas inusuales sobre la comida y metabolismo. Algunos investigadores comenzaron a explorar la posibilidad que Olanzapina pueda ayudar a este grupo de pacientes. Los datos, hasta la actualidad, son bastantes e incluyen estudios pilotos.
El primer caso reportado fue el de dos mujeres con anorexia refractaria que respondieron a Olanzapina con ganancia de peso y disminución de la agitación. En otra serie de casos (N=5), los pacientes con enfermedades de larga data tuvieron una mejoría de la paranoia acerca de la ganancia de peso y la imagen corporal. Los autores notaron el potencial de Olanzapina para la cualidad delirante del pensamiento anoréxico.
Más recientemente, una serie de casos de 18 pacientes, reportaron que 10 de 18 pacientes (56%) tuvieron una apreciable ganancia de peso en la 10ª semana del estudio. Solamente 3 paciente perdieron peso.
Los autores notaron el potencial de Olanzapina para este grupo de pacientes.
Olanzapina como antipsicótico atípico nuevo continúa siendo importante en el tratamiento de enfermedades más allá de la psicosis, el potencial para anorexia nerviosa debe ser seguido de cerca. Aunque olanzapina tiene efectos adversos, esta enfermedad es de tal severidad que es necesario investigar más acerca del posible rol de olanzapina para dicha enfermedad.
Trastorno por estrés postraumático
Trastorno por stress postraumático (PTSD) es un trastorno clínicamente significativo con síntomas que reexperimentan el evento traumático, evitación de situaciones asociadas con el trauma.
Para calificar al diagnóstico, el paciente debe haber experimentado un evento serio que amenazó su vida o lesiones o amenazó su integridad física
Las observaciones clínicas de tales pacientes mostraron que tiene períodos de insomnio, pesadillas, disturbios perceptivos, sensaciones ilusorias y desconfianza. Algunos clínicos notaron comorbilidad psicótica no específica.
A la fecha, los IRSS, han sido utilizados frecuentemente para PTSD, pero no hay un tratamiento farmacológico standard.
No es de sorprender que Olanzapina haya sido evaluada para el tratamiento de los síntomas PTSD.
El primer estudio, doble ciego, controlado con placebo, a dosis de más de 20 mg/día fue examinado.
El grupo de investigación no reportó diferencias con placebo, en este estudio pero se vio que un alto porcentaje tratado con placebo respondió. El mismo año, reportaron una serie de casos con reducción significativa de síntomas en la escala de administración clínica para PTDS, así también en la escala de depresión y ansiedad (escala de Hamilton para depresión y escala de Hamilton para ansiedad). En este estudio relativamente corto de 8 semanas, olanzapina resultó útil en este grupo de pacientes Con trauma relacionado al combate.
Un tercer estudio examinó los efectos de Olanzapina como agente terapéutico en los pacientes no totalmente respondedores a los IRSS. Esta estrategia es similar ala reportada por Shelton y col. (2001) para la depresión refractaria. Olanzapina o placebo fueron sumadas al tratamiento de los pacientes con IRSS. Este tratamiento condujo a una reducción significativamente grande en los síntomas de PTSD, evaluada por la escala para PTSD, así también como para los síntomas de ansiedad y depresión.
Estos primeros estudios tuvieron similitud con otros realizados para trastorno de personalidad bordeline y anorexia nerviosa, sobretodo en los pacientes refractarios al tratamiento. Otra vez, en el área clínica, el tratamiento psiquiátrico necesitaría mayor evidencia y tratamientos alternativos.
Efectos adversos y toxicología
Los efectos adversos de Olanzapina en el uso clínico son consistentes con los estudios pre-clínicos que predijeron pocos efectos neurológicos. EPS, tales como reacciones distónicas y parkinsonismo, son comunes, aunque estas pueden verse en pacientes que son sensibles a antipsicóticos, tales como pacientes con enfermedad de parkinson. En estudios clínicos, fase II y III, los grupos tratados con olanzapina generalmente mostraron mejorías en EPS desde visita basal, reflejando el hecho de que la mayoría de los pacientes han tomado previamente neurolépticos típicos. En un estudio multinacional, comparativo, (Tollefson y col.1997), Olanzapina dio como resultado pocos tratamientos a causa de efectos adversos neurológicos, en relación a haloperidol para parkinsonismo (14% vs. 38%) y acatisia (12% vs.40%). Fueron prescriptos agentes antiparkinsonianos a 13% de los grupos de pacientes tratados con clozapina –y olanzapina.
