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Año XV, vol 12, N°1, Marzo de 2005
Antipsicóticos atípicos (2º parte)
Norma Derito, Gabriela Martinez, Laura Fernández Castro, Daniela Bordalejo, Alberto Monchablon Espinoza
Quetiapina
Estructura, perfil farmacológico y farmacocinética
Quetiapina es antagonista de receptores dopaminérgicos (D2), serotoninérgicos (5HT1A, 5HT1D, 5HT2A y 5HT2C), adrenérgicos (alfa 1, alfa2), histaminérgicos (H1) y muscarínicos.
La absorción de Quetiapina es rápida después de su administración oral. El tiempo medio para alcanzar su máxima concentración plasmática es de una a dos horas. Posee farmacocinética lineal en rangos de dosis terapéuticas. Su unión a proteínas plasmáticas es del 83%. La vida media de 6 horas, pero debido a que su unión a receptores es considerablemente más prolongada, podría ser administrada en monodosis, y su absorción no se ve afectada por la comida.
Se metaboliza en el sistema del citocromo P450 hepático, no parece inhibir las enzimas del citocromo P450 sino que induce la enzima 3A4.
Dos metabolitos son farmacológicamente activos, aunque no contribuyen sustancialmente a los efectos terapéuticos de la droga, de los once metabolitos identificables formados por oxidación hepática.
Se excreta por orina en un 73% y por heces en un 21%.
La farmacocinética de quetiapina no parece afectarse por género, raza, tabaco o peso corporal. No hay diferencias en los parámetros farmacocinéticos de adolescentes comparados con adultos. En la población anciana y en los pacientes con fallas hepáticas se recomienda disminuir la dosis ya que hay una disminución del metabolismo del 35 y 30% respectivamente. En los pacientes con falla renal no es necesario ajustar la dosis.
Mecanismos de acción
Quetiapina tiene una afinidad baja a moderada por los receptores D2, y moderada a alta afinidad por los receptores 5HT2. La inhibición de la actividad serotoninérgica en la vía dopaminérgica nigroestriatal da como resultado una mayor actividad en las células dopaminérgicas A9, por lo que previene el extrapiramidalismo. Por el mismo efecto es que no se halla un incremento sustancial en la prolactina. Sin embargo, su antagonismo D2 en la vía dopaminérgica mesolímbica se traduce en una disminución de la actividad de las células A10 dopaminérgicas, con su consecuente reducción en la sintomatología positiva de la esquizofrenia.
Se cree que los síntomas negativos y cognitivos de la esquizofrenia mejoran con la actividad agonista parcial de quetiapina sobre los receptores 5HT1A. La elevada afinidad de quetiapina por los receptores 5HT1A en relación a los receptores D2 indican ocupación sustancial de los sitios de los receptores 5HT1A en dosis terapéuticas.
Quetiapina y clozapina se unen más pobremente que dopamina a los receptores D2 y son deplazadas fácilmente por la dopamina endógena. Esto es determinante para la baja incidencia de extrapiramidalismo.
Los estudios preclínicos muestran que quetiapina afecta diferentes proteínas y péptidos en el sistema nervioso central, tales como neurotensin, receptores glutamatérgicos ionotrópicos y factor neurotrópico cerebral.
Por ejemplo, quetiapina altera la neurotransmisión por neurotensin y la expresión de c-fos en región límbica pero no en regiones motoras del cerebro.
El efecto de quetiapina sobre estas proteínas y péptidos puede estar relacionado con su mecanismo de acción como antipsicótico o puede indicar un beneficio adicional, tal como la neuroprotección.
Las drogas antipsicóticas han sido estudiadas con tomografía por emisión de positotrones (PET) o tomografía computada por emisión de fotón único (SPECT). Estos estudios por imágenes ha examinado la relación entre eficacia clínica, receptor ocupado en D2, y desarrollo de eventos adversos, tales como EPS e hiperprolactinemia. Se observó que con el haloperidol, la respuesta clínica ocurrió cuando el receptor D2 fue ocupado en mas del 65%. La hiperprolactinemia y los EPS fueron asociados con ocupación del receptor D2 estriado mayor al 72% y 78%, respectivamente.
Quetiapina mostró que una alta ocupación del receptor D2 (58%-64%) 2-3 horas después de una sola dosis, con declinación de la ocupación en los receptores a niveles mínimos en 12 horas, con efecto antipsicótico y mejoría de síntomas Extrapiramidales y poca elevación de prolactina.
Utilizando SPECT para investigar la tasa de ocupación del receptor D2, la conclusión fue que quetipapina y clozapina tuvieron significativamente una ocupación estriatal mas baja comparada con haloperidol.
No solo hubo diferencias en el porcentaje de ocupación del receptor sino que hubo diferencias regionales por ejemplo el bloqueo selectivo límbico fue similiar al de la clozapina, ya que se observó con una ocupación del receptor D2/dopamina 3 (D3) por quetiapina del 32% y 60.1% en la corteza estriatal y temporal, respectivamente. Solamente clozapina y quetiapina exhibieron ocupación preferencial de la corteza extraestriatal (corteza temporal) comparada con la corteza estriatal (putamen).
Quetiapina es un antipsicóticoa atípico debido a la alta ocupación de los receptores 5-HT2 comparada con la ocupación D2, así como la ocupación preferencial por los receptores de corteza temporal.
Indicaciones
Esquizofrenia
Quetiapina mostró eficacia para los síntomas globales asociados con esquizofrenia. En estudios clínicos controlados con placebo hubo diferencias significativas entre altas dosis de quetiapina y placebo medidas por BPRS (Brief Psychiatric Rating Scale). En otros estudios se compararon distintas dosis, se observó que quetiapina a una dosis de 450 miligramos por día fue más efectiva que a dosis de 50 miligramos por día en la reducción del puntaje total de BPRS, también se observó una mejoría en el puntaje de la escala de severidad de enfermedad-impresión clínica global (CGI) con altas dosis de quetiapina.
En otro estudio se observaron resultados similares en los puntajes totales de PANSS con quetiapina 600 mg/día y haloperidol 20 mg/día. Sin embargo, se pudo identificar un número significativamente mayor de pacientes tratados con quetiapina que fueron identificados como respondedores, definidos como reducción mayor o igual al 20% en el puntaje total de PANSS.
Con respecto a los síntomas positivos, medidos por la BPRS, quetiapina los redujo considerablemente no habiendo diferencias significativas entre quetiapina y haloperidol, siendo de preferencia la utilización de dosis altas (750 mg por día).
Con respecto a los síntomas negativos de la esquizofrenia los pacientes que recibían haloperidol mostraron mejorías similares a las observadas con quetiapina. Es aconsejable la utilización de dosis altas de quetiapina (750 mg por día).
Hay suficiente evidencia de que quetiapina es efectiva para mejorar los síntomas globales de esquizofrenia, tanto los síntomas positivos como los negativos, particularmente a altas dosis.
La esquizofrenia está caracterizada por un deterioro en la función ejecutiva, atención, memoria de trabajo, memoria secundaria y vigilancia que persiste aún después del mejoramiento de los síntomas positivos con tratamiento antipsicótico.
La administración aguda y/o crónica de antipsicóticos típicos no tuvieron ningún beneficio sobre la función cognitiva. Sin embargo, los datos con antipsicóticos atípicos sugieren que estas drogas pueden ser efectivas en mejorar los aspectos de la función cognitiva.
En estudios que evaluaron atención se observó que el rendimiento mejoró significativamente con el tiempo en los pacientes tratados con quetiapina.
En otros estudios se observó mejoría de los síntomas psicóticos y función cognitiva con la utilización de quetiapina, en contraste con haloperidol que sólo produjo mejorías en el cuadro clínico general.
La mejoría hallada con dosis de 600 mg por día de quetiapina fue particularmente pronunciada para la función ejecutiva, atención y memoria verbal, en comparación con haloperidol a dosis de 20 mg. por día.
Otro estudio realizado en pacientes esquizofrénicos que cambiaron por terapia con quetiapina mejoraron sobretodo la función neurocognitiva y la memoria verbal.
Después de 6 meses de tratamiento con quetiapina, los pacientes fueron capaces de utilizar mejor el contexto semántico que aquellos pacientes tratados con antipsicóticos típicos.
Los datos expuestos, sugieren que para los pacientes con esquizofrenia, quetiapina produce una mejoría clínica significativa en la cognición que posiblemente sea superior a la observada con haloperidol.
La dosis para psicosis agudas y crónicas, incluyendo esquizofrenia es de 300 mg/día con titulación de la misma de 100 mg/día hasta llegar al tercer día con la dosis efectiva, esta dosis puede variar entre los 300 y 450 mg/día. La dosis puede ajustarse de acuerdo a la respuesta clínica y tolerabilidad del paciente dentro del rango que va desde 150 a 750 mg/día.
Estudios preliminares sugieren que los antipsicóticos atípicos pueden reducir la hostilidad y las conductas agresivas asociadas con esquizofrenia
Quetiapina produjo demostró ser eficaz para controlar la agresión y hostilidad, a través de un amplio rango de dosis, mientras que no sucedió lo mismo con el haloperidol.
Esto es consistente con otros hallazgos que indican que las drogas atípicas pueden ser selectivamente beneficiosas en la agresividad y hostilidad.
El porcentaje de depresión para esquizofrenia ha sido estimado en 25 %. Los síntomas depresivos en esquizofrenia impactan negativamente en las funciones sociales y laborales y puede contribuir a suicidio elevado (aproximadamente 10%) e intentos de suicidio (aproximadamente 18-15 %) en estos pacientes.
Una revisión de la literatura conducida por Keck y col. Mostró que en suma para mejorar la psicosis, los antipsicóticos atípicos tuvieron un efecto positivo en mejorar los síntomas depresivos y la hostilidad.
La evidencia sustenta el hecho de que quetiapina es significativamente más efectiva que haloperidol o placebo en la disminución de síntomas depresivos asociados a la esquizofrenia.
Eficacia de quetiapina en el Trastorno Bipolar
Quetiapina mostró eficacia superior al placebo y efectividad para reducir los síntomas de manía ya en el 4to. Día de tratamiento.
Se observó también una respuesta importante definida como una reducción de la escala Young para manía del 50 % entre los pacientes que recibían seroquel y aquellos que estaban recibiendo placebo.
La mayoría de los respondedores a quetiapina (65%) recibieron dosis entre 600-800 mg/día.
Quetiapina es eficaz para controlar los síntomas maníacos, psicóticos y también reduce la agresividad y agresión de pacientes con manía Bipolar.
Quetiapina en combinación con un estabilizador del ánimo mostró ser mas eficaz que un estabilizador sólo para manía bipolar.
Los pacientes cicladotes rápidos, utilizando quetiapina sola o en combinación con un estabilizador del humor, mostraron mejorías en la escala de Young y Hamilton para depresión. La dosis en los pacientes respondedores fue de 600 mg por día.
En depresión bipolar quetiapina sola o combinada con divalproato o Litio se asoció con depresión emergente pero no fue estadísticamente significativa.
En la población ambulatoria con trastorno bipolar, se recomienda titular la dosis de la siguiente manera:
El primer día comenzar con 100 mg/día, el segundo día aumentar a 200 mg/día, el tercer día aumentar a 300 mg/día y el cuarto día aumentar la dosis a 400 mg/día y luego a partir del quinto día la dosis se puede aumentar a 600 mg/día. Dosis de 800 mg/día probó ser efectiva y bien tolerada en trabajos clínicos.
El rango de dosis usual efectiva va desde 400 a 800 mg/día. La dosis efectiva en los pacientes respondedores fue de 600 mg/día.
(Quetiapina está aprobado en México para el tratamiento de manía bipolar)
Eventos adversos muy comunes
Los eventos adversos mas frecuentemente reportados, ocurren con una frecuencia del 10 y fueron dolor de cabeza (19% vs. 18%), somnolencia (18% vs. 11%), y mareos (10% vs. 4%).
Eventos adversos comunes
La ganancia de peso es un efecto adverso que ocurre con muchas drogas antipsicóticas, sin embargo, la tendencia a producir ganancia de peso difiere entre los distintos antipsicóticos.
Durante el tratamiento a largo plazo (1 año) el orden de los antipsicóticos atípicos en términos de producir ganancia de peso es la siguiente:
Clozapina-Olanzapina-Risperidona-Quetiapina-Ziprasidona, Aripiprazol seguiría a Ziprasidona (es decir que sería el antipsicótico atípico que menos ganancia de peso produciría)
En trabajos clínicos abiertos los pacientes que recibieron quetiapina por mas de 18 meses (146 pacientes), experimentaron un aumento de peso de 1.94 Kg. Y estos cambios no se asociaron con la dosis ni con el género
Quetiapina tiene incluso un efecto normalizador tanto en pacientes con bajo peso, como en pacientes con obesidad.
La evidencia sustenta el hecho de que quetiapina puede modificar mínimamente el peso corporal en los pacientes, en el tratamiento a largo plazo.
La hiperglucemia y DBT tipo II se cree que tienen mayor prevalencia en pacientes con esquizofrenia comparada con la población general.
Se ha relacionado a los antipsicóticos atípicos con hiperglucemias agudas y diabetes mellitus, este hacho corre paralelo al aumento de peso. Se desconoce el verdadero mecanismo por el cual estas drogas producen fallas en el metabolismo de la glucemia.
Se observó que los a pacientes a los que se les rotó de clozapina a una combinación de clozapina y quetiapina, en primera instancia y luego se reemplazó totalmente por quetiapina, después de 10 meses de terapia, los pacientes mostraron una pérdida total del peso desde 0.45 a 18.6 Kg
Los pacientes que desarrollaron DBT durante el período de los 6 meses iniciales con monoterapia de clozapina (20% de los pacientes), mostraron mejorías significativas del estado de su enfermedad, con la suma de quetiapina.
Enzimas hepáticas
Pueden ocurrir elevaciones asintomáticas, transitorias y reversibles de las transaminasas séricas, hasta 3 veces por encima de los valores normales, durante las 3 primeras semanas de tratamiento con quetiapina.
Sistema cardiovascular
Quetiapina puede inducir hipotensión ortostática, especialmente durante el inicio del período de titulación. Esos síntomas estarían relacionados con los receptores alfa 1 adrenérgicos. Se recomienda hidratación adecuada y titulación de la dosis de quetiapina.
La Torsaide de point y muerte súbita no se asociaron al tratamiento con quetiapina.
El único aumento serio del intervalo QTc con un inhibidor metabólico fue con tioridazina.
Ziprasidona resultó ser el antipsicótico que más prolongó dicho intervalo.
Otros eventos adversos: prolactina y función sexual
Con respecto a los niveles de prolactina, se observó que los pacientes que tenían concentraciones séricas de prolactina previamente elevadas, durante el tratamiento con quetiapina normalizaron los niveles mas que con haloperidol.
Hubo una baja incidencia de eventos adversos en el sistema reproductivo hormonal en 2.953 pacientes tratados con quetiapina.
Hay baja incidencia de eventos adversos relacionados a la función sexual tales como impotencia, disminución de la libido y sequedad vaginal (o.3%), eyaculación anormal, amenorrea, ginecomastia (0.1%).
Se sugiere que el tratamiento con quetiapina no incrementa las concentraciones de prolactina plasmática y puede normalizar los niveles de prolactina en pacientes que previamente tenían valores elevados por terapia antipsicótica previa.
No hubo diferencias en las concentraciones plasmáticas de prolactina observadas con todas las dosis de quetiapina (desde 75 a 750 mg por día) comparadas con placebo.
Cataratas
El porcentaje de pacientes esquizofrénicos que presentan anormalidades oculares, como cataratas, es del 26 % comparado con el 0.2 % de controles saludables. Los factores de riesgo potenciales asociados con la formación de cataratas incluyen ciertas medicaciones antipsicóticas típicas (es decir, tioridazina y clorpromazina), uso de esteroides, edad aumentada, género femenino, presión arterial alta, DBT, tabaquismo, alcohol, deficiencias dietarias, luz ultravioleta, y bajo nivel educacional y status económico.
La presencia de cataratas relacionadas al uso de quetiapina no se observó en otras especies, excepto en perros donde la dosis administrada de quetiapina fue una dosis 4 veces la dosis máxima recomendada para humanos de acuerdo al peso corporal.
Sin embargo los casos reportados de anormalidades oculares en pacientes expuestos a quetiapina han sido muy raros. (definida como la aparición en menos de 1 en 10.000 pacientes).
Se recomienda para el inicio del tratamiento con quetiapina o luego de iniciado y cada 6 meses durante el tratamiento crónico el examen de los cristalinos.
Tiroides
Se observó una disminución de T4 libre en el rango de dosis más alta de la terapéutica con quetiapina. Estos cambios ocurrieron en las 2-4 primeras semanas del tratamiento, sin cambios posteriores con la terapia crónica y no fueron clínicamente significativos.
Puede detectarse un aumento de los niveles de TSH en aproximadamente 0.4% de los pacientes.
Eventos adversos extrapiramidales
La quetiapina, de todas las drogas antipsicóticas, es la que tiene menor potencial para causar EPS y esta indicada especialmente en pacientes con enfermedad de parkinson, demencia y el tratamiento de agitación o psicosis en ancianos.
La aparición de efectos extrapiramidales no difirió de la comparada con placebo.
Se observó en estudios clínicos que los pacientes con riesgo elevado o historia previa de extrapiramidalismo experimentaron una mejoría importante, medida por la escala de Simpson –Angus.
Por lo que quetiapina demostró tener un perfil de tolerabilidad favorable con baja incidencia de EPS.
Raramente puede presentarse síndrome neuroléptico maligno.
Interacciones medicamentosas
Las drogas que alteran la actividad de las enzimas citocromo P450 3A4 tienen potencialmente la capacidad de interaccionar con quetiapina.
Drogas tales como eritromicina, que es un potente inhibidor del 3A4, pueden elevar los niveles de quetiapina. Las drogas que inducen 3A4, tales como la carbamazepina y fenitoína, pueden disminuir los niveles de quetiapina.
El clearence oral de quetiapina fue elevado en 5 veces con la administración de fenitoína, un potente inductor enzimático del citocromo P450, el ajuste de dosis de quetiapina puede ser necesario en caso de administrarse conjuntamente estas drogas.
El haloperidol y la risperidona no afectan las concentraciones plasmáticas de quetiapina. La coadministración de quetiapina y tioridazina resultan en bajos niveles plasmáticos de quetiapina (la tioridazina incrementa el clearence oral de quetiapina), por lo tanto dosis mas altas de quetiapina pueden ser necesarias cuando se prescribe conjuntamente con tioridazina.
La fluoxetina y la imipramina no afectan los niveles plasmáticos de quetiapina.
Los niveles de litio no se afectan por la quetiapina.
Aunque la administración concomitante de quetiapina con cimetidina resulta en una disminución del 20 % del clearence oral de quetiapina, no se recomienda ajuste de dosis en estos casos.
Ziprasidona
Perfil farmacológico
Ziprasidona es un potente antagonista de los receptores serotoninérgicos 5-HT2A y dopaminérgicos D2, con valores de pKi de 9.38 y 8.32 respectivamente. Ziprasidona tiene elevada relación 5-HT2A/D2, que sugiere baja tendencia a efectos adversos extrapiramidales (EPS) y potencial eficacia en síntomas negativos esquizofrénicos. Este compuesto es a su vez un potente antagonista de los receptores 5-HT1D (pKi=8.69) y 5-HT2C (pKi=8.88) y potente agonista de los receptores 5-HT1A (pKi=8.47). La afinidad relativa por los receptores adrenérgicos e histaminérgicos es moderada y por los receptores muscarínicos es muy baja. Ziprasidona demostró ser eficaz para el tratamiento de la esquizofrenia.
Ziprasidona tiene un bloqueo moderado sobre la recaptación de serotonina y norepinefrina, por lo que sería eficaz sobre síntomas afectivos y negativos asociados con esquizofrenia y trastornos esquizoafectivos.
Estudios preclínicos in vivo
Ziprasidona es un potente antagonista de los receptores 5-HT2A y D2.
Estudios in vivo de comportamiento de ratas muestran que ziprasidona antagoniza, en forma dosis dependiente, la hiperactividad inducida por D-anfetamina y bloquea, dosis dependiente, la respuesta estereotipada inducida por apomorfina.
Ziprasidona aumenta los niveles de dopamina extracelular en forma similar en estriatum y corteza medial prefrontal, y eleva noradrenalina extracelular en corteza medial prefrontal.
Ziprasidona es un débil inductor de catalepsia en gatos (induce catalepsia en una dosis extrapolada de 12 mg/kg v.o.), un comportamiento asociado con bloqueo de receptores D2 y capacidad de producir EPS.
Mecanismo de acción
El principal mecanismo de actividad antipsicótica para ziprasidona es su afinidad por los receptores D2 en el estriatum; esta característica farmacológica está asociada con la acción antipsicótica. Los efectos antipsicóticos pueden ser además aumentados por la potente afinidad de ziprasidona por los receptores serotoninérgicos 5-HT2A.
En estudios preclínicos, los compuestos con antagonismo selectivo de receptores 5-HT2A, modularían la liberación de dopamina en el núcleo accumbens- un posiblemente vinculado con los síntomas psicóticos positivo de la esquizofrenia. Por lo que la drogas que actúen con este mecanismo de acción, como las drogas de segunda generación tendrían eficacia antipsicótica con mínimos efectos adversos motores.
El potente antagonismo, de Ziprasidona, sobre los receptores 5-HT2A actuaría sobre los síntomas cognitivos y podría relacionarse con la liberación de dopamina en conexión con activación 5-HT1A en corteza.
Ziprasidona es un potente agonista de los receptores 5-HT1A en corteza.
El bloqueo de la recaptación de norepinefrina y serotonina contribuye a la eficacia de ziprasidona sobre los síntomas depresivos en esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo. Sin embargo, otros antipsicóticos atípicos como clozapina, olanzapina, y risperidona, que no producen inhibición potente de recaptación de norepinefrina y serotonina, también han demostrado efecto antidepresivo, sugiriendo que múltiples mecanismos contribuirían con este efecto.
Farmacocinética y disposición
Farmacocinética general
Ziprasidona se metaboliza extensamente luego de la administración oral
Aproximadamente un 20% de ziprasidona se excreta por orina y 66% se elimina por heces.
Unos dos tercios del metabolismo de ziprasidona se realizan vía reducción por la aldehído-oxidasa; menos de un tercio del metabolismo es mediado por el citocromo P450 3A4- y 1A2- catalizan la oxidación. No existen al momento inhibidores o inductores de la aldehído-oxidasa de relevancia clínica capaces de producir interacciones medicamentosas.
La biodisponibilidad de ziprasidona aumenta si se la administra con comida.
La biodisponibilidad oral media de una cápsula de 20 mg de ziprasidona (con comida) es de 60% (rango=42%-96%).
Ziprasidona tiene un porcentaje de unión a proteínas plasmáticas superior al 99%, (especialmente a albúmina y glicoproteína alfa 1-ácida). In vitro, la unión de ziprasidona en plasma humano no fue afectada por warfarina o propranolol, por lo que sería poco probable que interfiriera con el metabolismo de otras drogas metabolizadas por enzimas del citocromo P450.
En estudio farmacocinético de dosis únicas y múltiples de ziprasidona se encontró que las concentraciones séricas estables de ziprasidona se alcanzaban dentro de 2 a 3 días. Luego de ocho días de iniciado el tratamiento, no se encontraron diferencias relativas a edad o sexo en la farmacocinética de ziprasidona.
Ziprasidona no es sustrato para el citocromo P450 1A2, por lo que el hábito de fumar no debería tener efecto sobre su farmacocinética.
No se encontraron diferencias en los parámetros farmacocinéticos, en la insuficiencia renal leve a moderada, por lo que la hemodiálisis no tendría efecto clínicamente significativo en la farmacocinética de ziprasidona.
Debido a la metabolización hepática de ziprasidona, la insuficiencia hepática severa produciría un aumento del área bajo la curva (AUC) de ziprasidona. En un estudio de pacientes con deterioro hepático estable, el AUC aumentó un 26%, comparado con el grupo control.
Formulación parenteral
La formulación intramuscular de ziprasidona utiliza sulfobutileterbeta-ciclodextrin (SBECD) para solubilizar la droga. Su indicación es a pacientes con síntomas de agitación asociados a psicosis aguda.
La biodisponibilidad de ziprasidona es del 100% cuando es administrada en forma intramuscular. La administración parenteral de dosis únicas de ziprasidona muestra que la concentración plasmática pico ocurre a los 60 minutos de la administración o antes, con una media de la vida media entre 2 a 5 horas. Luego de 3 días de la administración intramuscular, la exposición aumenta en forma dosis dependiente, con poca acumulación.
La forma parenteral de ziprasidona es abosrbida y eliminada rápidamente, permitiendo una transición rápida al tratamiento oral.
Indicaciones
Ziprasidona está indicada para el tratamiento agudo de la esquizofrenia trastorno esquizoafectivo.
En estudios clínicos se observó que ziprasidona a dosis de (80-160 mg/día) fue efectiva en el tratamiento de síntomas positivos y negativos de la esquizofrenia y además demostró utilidad clínica sobre los síntomas depresivos asociados al trastorno psicótico.
La eficacia de Ziprasidona en la reducción de los síntomas positivos es similar al haloperidol.
Un estudio abierto de los efectos a corto plazo de reeemplazo por ziprasidona en pacientes ambulatorios con esquizofrenia estable o trastorno esquizoafectivo estable luego de experimentar mejoría parcial o efectos adversos intolerables con neurolépticos convencionales, olanzapina, o risperidona, indicó mejoría global psicopatológica, incluyendo síntomas negativos.
Tratamiento de mantenimiento crónico de esquizofrenia y trastorno esquizoafectivo
La eficacia a largo plazo de ziprasidona en mantener la remisión y prevenir recaídas fue demostrada en un grupo de pacientes esquizofrénicos internados, hospitalizados crónicamente pero con sintomatología estable, que fueron sometidos a lavado de su medicación previa (wash-out) y luego destinados en forma aleatoria a placebo o ziprasidona (20, 40, 80 mg, dos veces por día) por un período de hasta 52 semanas. En este estudio, llamado Estudio de Uso Extendido de Ziprasidona en Esquizofrenia (ZEUS-Ziprasidone Extended Use in Schizophrenia), las tres dosis de ziprasidona fueron superiores al placebo en prevenir recaída y en confirmar efecto de mantenimiento, sin relación dosis respuesta aparente. El estudio se consideró inusual por proveer un año de datos controlados con placebo.
Ziprasidona y haloperidol tuvieron similar eficacia antipsicótica, sin embargo con el tratamiento de ziprasidona hubo mejoría de los síntomas negativos y reducción de efectos adversos motores.
Trastorno bipolar
Ziprasidona en estudios clínicos produjo mejoría en la primera semana de tratamiento de los síntomas maníacos y de los síntomas psicóticos. A pesar del aumento de dosis rápido, ziprasidona fue bien tolerada, y los efectos adversos más importantes que ocurrieron con mayor frecuencia que con placebo fueron hipertonía, mareos, y cefaleas.
Formulación parenteral
En estudios clínicos se observó mejoría en la agitación a los 15-30 minutos postinyección y se mantuvo por 2-4 horas, con las dosis de 10mg y de 20mg, respectivamente.
Dada la rápida eliminación de la formulación intramuscular, podría ser razonable iniciar el tratamiento oral a última hora del día luego de haber recibido una inyección intramuscular temprano.
Efectos adversos
El evento adverso más comun reportado espontáneamente con el uso de ziprasidona fue somnolencia (14%). Los casos de somnolencia fueron en general de severidad leve a moderada y raramente llevaron a la discontinuación del tratamiento. Otros eventos adversos relativamente comunes, pero no significativamente más frecuentes con ziprasidona que con placebo, incluyeron náuseas (10% vs. 7%), constipación (9% vs. 8%), acatisia (8% vs. 7%), dispepsia (8% vs. 7%), mareos (8% vs. 6%), trastornos respiratorios (5% vs. 1%), síndrome extrapiramidal (5% vs. 1%), astenia (5% vs. 3%), y diarrea (5% vs. 4%, respectivamente).
Los eventos adversos típicamente asociados con agentes neurolépticos y con algunos de los nuevos antipsicóticos fueron inusuales en los pacientes tratados con ziprasidona. Impotencia (0.3% vs. 0.4%), eyaculación anormal (0.0% vs.0.4%), y otras manifestaciones de disfunción sexual masculina (0.0% vs.0.4%) fueron menos frecuentes en pacientes tratados con ziprasidona que en pacientes que recibían placebo. Hipotensión ortostática (1.3% vs.0.4%) y distonía (4% vs.2.2%) fueron levemente más frecuentes en los pacientes que recibieron ziprasidona.
En un estudio a largo plazo, controlado con placebo, de mantenimiento de un año con ziprasidona, la mayoría de los eventos adversos relacionados con el tratamiento en ambos grupos fueron de severidad leve a moderada y desaparecieron con la continuación del tratamiento. El evento más frecuentemente reportado fue insomnio (33% vs. 31%), seguido de acatisia (10% vs. 6%), depresión (8% vs. 6%), diarrea (7% vs. 4%), cefalea (7% vs.6%), astenia (6% vs.0%), rash (6% vs.1%), pérdida de peso (6% vs.4%), y vómitos (6% vs.4%).
Ziprasidona y placebo fueron similares en la proporción de pacientes que presentaron hiperglucemia, colesterol elevado, triglicéridos elevados, enzimas hepáticas elevadas. No hubo casos de neutropenia. Con dosis repetidas, los cambios en la concentración de prolactina basal medidos para coincidir con los niveles meseta de ziprasidona fueron marginales (<5ng/mL) y similares a los encontrados con placebo.
Movimientos anormales inducidos por el tratamiento
Ziprasidona comparada con placebo presentó mayor porcentaje de extrapiramidalismo (5% vs.1%), reacciones distónicas agudas (4% vs.2.2%), y acatisia (8% vs.7%). El porcentaje de pacientes que requirieron benztropina o beta-bloqueantes fue numéricamente mayor en los grupos de ziprasidona (22.4% vs.18.3% y 7.1% vs.6.2.%, respectivamente, que con placebo).
Los efectos a largo plazo del tratamiento con ziprasidona sobre los movimientos anormales en pacientes con esquizofrenia crónica fueron evaluados en un estudio de un año de duración, prospectivo, doble ciego, controlado con placebo. Los puntajes medios de los pacientes tratados con ziprasidona (40, 80, 160mg/día) no tenían ningún cambio o mostraban reducción de las mediciones para parkinsonismo y acatisia. En general, el cambio en los movimientos producido por ziprasidona fue indistinguble del producido por placebo.
Sin embargo, la droga no está exenta de producir extrapiramidalismo.
Peso corporal
Ziprasidona produjo solamente un modesto incremento de peso en estudios a corto plazo (4-6 semanas), con una media de cambio de peso de +0.5 kg (+1.1 lb), comparado con cero aumento con placebo. Solo 10% de los pacientes tratados con ziprasidona experimentaron un aumento de peso >=7% del peso corporal basal, comparado con 4% de los que recibieron placebo.
Estudios a largo plazo (6 meses o más) sugieren peso neutral.
Ziprasidona produciría una tendencia a normalizar el peso.
Efectos carviovasculares
Electrocardiogramas leídos centralmente, recolectados al azar, mostraron una pequeña prolongación del QTc asociada con el tratamiento con ziprasidona en estudios clínicos a corto plazo (4-6 semanas), a dosis fijas, controlados con placebo.
En estudios clínicos de ziprasidona premarketing, no se reportaron casos de torsades de pointes, y la mortalidad no difirió de la encontrada con otros antipsicóticos de segunda generación.
Ziprasidona se asoció con un aumento significativo del intervalo QTc, con un cambio medio de 16.6 mseg (95% de intervalo de confianza=10.6-22.6). El aumento medio de QTc con ziprasidona fue de 9 a 14 mseg mayor que con haloperidol, quetiapina, olanzapina, o risperidona. Sin embargo, el aumento medio con ziprasidona fue aproximadamente 14 mseg menor que la prolongación observada con tioridazina. En presencia del inhibidor metabólico ketoconazol, la prolongación de QTc por ziprasidona no aumentó más a pesar del aumento significativo del nivel plasmático de ziprasidona y sus metabolitos.
Comparción de efectos adversos con otras drogas de segunda generación
En estudios a corto plazo de pacientes internados con agudización de esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo, el cambio medio de peso desde la medición basal, el colesterol total, LDL, triglicéridos, e insulina en ayunas en pacientes tratados con ziprasidona fue estadísticamente significativamente menor que en pacientes tratados con olanzapina. La mayoría de las diferencias observadas en el corto plazo persistieron luego de seis meses en un estudio de continuación, doble ciego. En estudios a corto plazo comparando ziprasidona con risperidona en 296 pacientes con exacerbación aguda de esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo, menor cantidad de pacientes tratados con ziprasidona experimentaron incrementos en efectos adversos motores, prolactina, o aumento de peso.
Formulación parenteral en agitación aguda: seguridad y tolerancia
Una revisión de cinco estudios clínicos en que se administró ziprasidona intramuscular en dosis divididas (hasta 80 mg/d), indicó que ziprasidona es bien tolerada con relativamente baja incidencia de trastornos motores, eventos adversos, y discontinuación debida a efectos adversos.
Risperidona
Perfil farmacocinético
Risperidona es un derivado benzisoxazol caracterizado por una alta afinidad por el receptor 5-HT2A y una moderada - alta afinidad por los receptores D2, H1 y alfa2-alfa1 adrenérgicos. La afinidad de risperidona por los receptores D2 es 50 veces mayor a la que muestra clozapina. En los ensayos in vitro, risperidona presenta una afinidad por los receptores 5-HT2A 10 a 20 veces mayor que para los receptores D2. Con respecto a la afinidad por los receptores 5-HT2A, es 100 veces mayor comparado con los tres subtipos de receptores serotoninérgicos. Su actividad sobre los receptores D4 es semejante a la de la clozapina y el haloperidol. Al contrario de clozapina no presenta afinidad por los receptores muscarínicos.
El metabolito activo, la 9-hidroxirisperidona, tiene un perfil similar en cuanto a la afinidad por los receptores con respecto a la molécula madre. Tal como haloperidol, risperidona no se une a los sitios sigma.
Distintos grupos de investigación se han ocupado de estudiar, mediante PET y SPECT, la ocupación de los receptores D2 y 5HT2 en pacientes con esquizofrenia tratados con risperidona. Los pacientes tratados con risperidona en una dosis diaria de 6 mg mostraron un promedio de ocupación de los receptores D2 de un 79%, lo cual fue consistente con la media de ocupación del 82% que había sido previamente reportado por Nyberg y colaboradores en 1999. Kapur et al. en 1999 concluyó que un grado similar de ocupación se obtendría con olanzapina a 30 mg diarios. Con respecto a la ocupación de los receptores 5-HT2, El mismo trabajo objetivó que era de un 95% con dosis de risperidona de entre 2 a 4 mg/día.
Los ensayos preclínicos llevados a cabo por Janssen et al en 1988 en ratas a las que se les administraba risperidona revelaron mayor potencia antiserotoninérgica comparada con ritanserina. Además, según Meert et al. (1989) risperidona bloquea en forma completa el efecto producido por LSD. Mientras que las dosis de risperidona necesarias para causar catalepsia en ratas fue 18 veces más altas comparadas con las de haloperidol, de acuerdo a l trabajo de Janssen et al. en 1988.
Farmacocinética
Risperidona se absorbe rápidamente por la vía oral de administración y alcanza el pico plasmático a la hora de la ingesta. En estudios de fase I inicial, demostró una farmacocinética lineal en las dosis entre 0.5 –25 mg/día. La biodisponibilidad es del 100% tanto para risperidona como para 9-hidroxirisperidona. Risperidona se liga en un 90% a las proteínas plasmáticas, mientras que 9-hidroxiriseridona en un 70%. Risperidona se metaboliza por hidroxilación del anillo tetrahidropiridopirimídico en las posiciones 7 y nueve y por N-alquilación. El metabolito más importante, 9-hidroxirisperidona, representa el 31% de la dosis excretada en orina y tienen un perfil de afinidad por el receptor similar a la del componente original.
Dado que la hidroxilación de risperidona es metabolizada por el citocromo P450 2D6, la vida media del componente principal varía de acuerdo a la actividad de ese grupo enzimático. En los metabolizadores rápidos, la vida media de risperidona es de aproximadamente 3 horas mientras que los metabolizadores lentos utilizan básicamente la vía de oxidación; su vida media puede extenderse hasta 20 horas.
Mientras que la actividad del grupo enzimático 2D6 afecta directamente la vida media de risperidona y la relación risperidona/9-hidroxirisperidona en plasma, la vida media y el área total bajo la curva del metabolito activo no difiere entre los metabolizadores rápidos y los lentos.
Mecanismo de acción
Como se expuso anteriormente, risperidona fue desarrollada con la finalidad de explotar la aparente ventaja farmacológica de combinar el antagonismo serotoninérgico con el bloqueo D2.
Del ensayo realizado por Waldenberg et al (1998) se concluyó que el antagonismo 5HT2A facilita el bloqueo D2, modelo conductual asociado con la eficacia antipsicótica que, sin embargo, no se cumple cuando se lo administra solo.
La hipoactividad dopaminérgica a nivel prefrontal ha sido postulada por Goff y Evins (1998) como un trastorno subyacente en relación a los síntomas negativos y el déficit cognitivo de la esquizofrenia En este sentido, uno de los mecanismos por el cual risperidona y otros agentes similares pueden ser eficaces sobre los síntomas negativos y el déficit cognitivo con una escasa probabilidad de síntomas extrapiramidales es la vía de modulación del receptor 5HT2A en cuanto al disparo de las neuronas dopaminérgicas y liberación de dopamina a nivel cortical.
Svensson et al. (1995) realizó una serie de ensayos evaluando el impacto de los antipsicóticos atípicos sobre el disparo de DA a nivel del área tegmental ventral provocado alterado por la acción de los antagonistas del receptor glutamatérgico NMDA. En ratas, la administración del bloqueante de NMDA, por ejemplo, dizocilpina y fenciclidina, incrementa la descarga de las neuronas dopaminérgicas a nivel del área tegmental ventral, especialmente las de aquellas que proyectan hacia áreas límbicas; en cambio, reduce la descarga de las neuronas DA del tracto mesocortical y altera dichos patrones de descarga. La administración de ritanserina y clozapina mejoran la descarga de las neuronas DA predominantemente en las que proyectan a la corteza y, cuando se le suma un bloqueante D2, ritanserina incrementa la liberación de DA el área de la corteza prefrontal. Además de modular la descarga de las neuronas DA en el área tegmental ventral, risperidona también bloquea los receptores 5HT2 en las interneuronas gabaérgicas de acción inhibitoria, lo cual influye en la actividad de las neuronas piramidales de la corteza reguladas por ese circuito, tal como lo demostraron Gellman y Aghajanian en 1994.
En los ensayos controlados con placebo, los antagonistas del receptor 5HT2 redujeron la acatisia y el parkinsonismo ocasionado por neurolépticos. Este efecto podría reflejar la acción de los antagonistas 5HT2A sobre la liberación de DA nigroestriatal.
La relativa importancia de la actividad antagonista 5HT2 en producir características atípicas se ha vuelto materia de debate. Como argumentaron Kapur (2001) y Seeman (2002), la mayoría de los antipsicóticos atípicos tienen una constante de disociación para el receptor D2 mayor que la constante de disociación de la dopamina. Esta pérdida de unión al receptor D2 podría permitir el desplazamiento por la dopamina endógena y contribuiría a la reducción de riesgo de efectos extrapiramidales e hiperprolactinemia. Entre los antipsicóticos atípicos, solamente risperidona se une fuertemente al receptor D2 con una constante de disociación menor que la de DA. La aparente atipicidad de risperidona comparada con la de haloperidol sería el reflejo de una ocupación reducida de receptores D2 que se obtiene por una menor dosis del agente más que por sus características farmacológicas intrínsecas.
Otro mecanismo que contribuye a la eficacia atípica de risperidona es su antagonismo alfa adrenérgico. En un estudio doble ciego controlado con placebo, Lithmann demostró una mejoría significativa de síntomas positivos, negativos y cognitivos con el agregado del antagonista alfa 2 adrenérgico llamado idasoxan cuando se la sumó a los neurolépticos convencionales. Ese agente incrementa los niveles de DA en la corteza prefrontal media en ratas.
En resumen, la risperidona posee al menos dos mecanismos que le otorgan características de atipicidad. El antagonismo parcial 5HT2A, que protege contra los efectos adversos neurológicos inducidos por el antagonismo D2 y mejora los síntomas negativos y la función cognitiva a través de la modulación de la actividad dopaminérgica mesocortical. Por otra parte, el bloqueo de los receptores adrenérgicos produciría un aumento de la actividad de la corteza prefrontal y mejoraría la eficacia antipsicótica a través de la modulación de la actividad dopaminérgica mesolímbica. A diferencia de otros antipsicóticos atípicos, risperidona no difiere de otros antipsicóticos convencionales en su constante de disociación para el receptor D2; esto daría cuenta del riesgo de extrapiramidalismo a altas dosis, así como propensión para originar hiperprolactinemia.
Indicaciones
La risperidona está aprobada por la FDA para el tratamiento de desórdenes psicóticos. Cuando risperidona fue comparada con haloperidol 10 mg/día en distintos protocolos de fase 4, se demostró que la mayor eficacia se obtuvo con dosis diaria de 4 y 8 mg/día. Produjo una reducción significativa en los valores finales de la PANSS aunque las diferencias comparativas en cada uno de los ítems no era tan definitiva. El mayor beneficio se obtuvo en cuanto la menor incidencia de efectos extrapiramidales.
Por otra parte, la literatura muestra evidencia que otra ventaja en el uso de risperidona comparada con haloperidol es el menor riesgo de recaídas.
Con respecto a la esfera cognitiva, distintos estudios muestran que risperidona puede mejorar significativamente el funcionamiento en ese área, especialmente en cuanto a la memoria de trabajo verbal, comparada con haloperidol según los trabajos de Green et al. (1997).
Según la literatura disponible, Risperidona ha sido eficaz y bien tolerada en pacientes con esquizofrenia, tanto en los pacientes con primer episodio como en los ancianos. En un ensayo abierto, Kopala et al. (1997) demostró mejor tolerabilidad con alta respuesta en los pacientes con primer episodio con risperidona en dosis 2-4 mg/día comparada con risperidona 5-8 mg/día.
En cuanto a la experiencia en pacientes con esquizofrenia resistente los resultados han sido menos consistentes en relación a la eficacia de risperidona comparada con haloperidol, mientras que no existe evidencia de mayor eficacia comparada con clozapina.
Estudios más recientes han aportado evidencia sobre la utilidad clínica de risperidona en otros desórdenes. Sachs et al. (2002) comparó dosis flexibles de risperidona (media = 3.8 mg/día) con haloperidol (media = 6.2 mg/día) adicionados a los estabilizadores del ánimo en ensayos de tres semanas controlado con placebo en un grupo de 156 pacientes con diagnóstico de manía aguda. Risperidona fue significativamente más efectiva que el placebo, mientras que mostró una eficacia comparable con haloperidol con menores efectos adversos.
En cuanto a su uso en niños, Risperidona fue comparada con placebo en un ensayo controlado realizado por McCraken et al. (2002) que incluyó a 101 sujetos (entre 5-17 años) seguidos durante 8 semanas, con diagnóstico de autismo con sintomatología tal como rabietas severas, agresividad y conducta autolesiva Las dosis flexibles con risperidona (rango = 0.5-3.5 mg/día) resultaron en una reducción de 57% en la irritabilidad comparada con el 14% de reducción de ese síntoma en el grupo con placebo, y una tasa de respuesta en general del 69% comparada con el 12% del grupo placebo. Además, se evidenció la buena tolerancia de risperidona en ese grupo de pacientes; un 94% completó el estudio, comparado con una tasa de 65% del grupo placebo. En cuanto a las conductas disruptivas en los niños con baja inteligencia (CI entre 36 y 84) fue bien tolerada y eficaz con dosis de 0.02-0.06 mg/kg en un estudio llevado a cabo a seis semanas controlado con placebo realizado por Aman et al. en 2002.
Efectos adversos
Risperidona ha sido bien tolerada en los ensayos clínicos. En un estudio multicéntrico de EE.UU, Marder y Meibach describen que los dolores de cabeza y el vértigo son más frecuentes con risperidona 6 mg/día con respecto al placebo, mientras que el grupo que recibió risperidona 16 mg/día reportó más síntomas extrapiramidales e intolerancia gástrica que el grupo placebo. Otros síntomas tales como fatiga, sedación, trastornos en la acomodación en la visión, hipotensión ortostática, palpitaciones y taquicardia, aumento de peso, disminución del deseo sexual y disfunción eréctil aparecieron como estadísticamente significativos, siempre en relación a la dosis utilizada.
Messoten et al. (1989) reportó los resultados de su estudio de seguridad que involucró 17 pacientes internados con psicosis, se les indicó iniciar con dosis de 10 mg/día de risperidona, dosis que fue incrementada semanalmente hasta alcanzar una dosis máxima de 25 mg/día. Más allá de las dosis extremas, la sedación fue el efecto adverso más importante. Si bien risperidona no se liga significativamente al receptor muscarínico, se reportaron síntomas tales como boca seca, visión borrosa y retención urinaria. También se objetivó aumento de la frecuencia cardíaca con disminución de la tensión arterial; de todos modos, no hubo casos con hipotensión significativa. Se solicitó un perfil endocrinológico que incluyó T3, TSH, hormona de crecimiento, prolactina, FSH, LH y cortisol pero sólo se detectó incremento de prolactina.
En el estudio realizado por Aman et al. (2002) que mencionamos más arriba que incluyó niños con conducta disruptiva se utilizó una dosis promedio 1.16 mg/día y los efectos adversos más reportados fueron somnolencia, cefaleas, vómitos, intolerancia gástrica, ganancia de peso y aumento de prolactina: La mayoría de esos efectos adversos fueron categorizados como leves a moderados y no afectaron el cumplimiento del tratamiento.
Con respecto al aumento de peso con risperidona es intermedio comparado con agentes como molindona y ziprasidona (que parecen no incrementar el peso), en comparación con agentes como clozapina y olanzapina y las fenotiacinas de baja potencia, reconocidas en la literatura y en la práctica clínica como aquellas que producen mayor incremento del peso. Allison et al. (1999) concluyeron de su meta análisis randomizado que el promedio de ganancia de peso a 10 semanas en el caso de risperidona fue de 2.0 kg, comparado con 0.5 kg para haloperidol, 3.5 kg con olanzapina y 4.0 kg con clozapina.
Efectos extrapiramidales
La menor tasa de síntomas extrapiramidales con risperidona comparados con haloperidol fueron los hallazgos más consistentes en los ensayos realizados en EE.UU por Chouinard et al. (1993), Marder y Meibach (1994). Risperidona produjo significativamente menor tasa de efectos extrapiramidales con respecto a haloperidol, basado en distintas mediciones, incluyendo escalas autoadministradas y la Escala para Síntomas Extrapiramidales (ESRS) y uso de agentes anticolinérgicos. Los pacientes que recibieron risperidona (2-6 mg/día) no tuvieron diferencias con respecto al grupo placebo en las tasas medias para síntomas extrapiramidales en general y en el uso de agentes anticolinérgicos. Los síntomas extrapiramidales se correlacionaron directamente con las dosis utilizadas de risperidona; de todos modos, risperidona en dosis de 16 mg/día fue asociada con escasos síntomas extrapiramidales comparados con haloperidol. La tasa de distonías no se diferenciaron estadísticamente entre los grupos tratados y no mostraron relación con las dosis de risperidona.
En resumen, risperidona ha mostrado una tasa reducida efectos extrapiramidales en todos los estudios comparados con agentes de alta potencia como haloperidol, incluyendo en los casos en donde se utilizaron dosis flexibles. El beneficio en relación al extrapiramidalismo comparado con agentes de potencia menor y otros atípicos está menos estudiado.
Con respecto a la disquinesia tardía y el uso de risperidona, la experiencia ha sido menos prometedora. Jeste et al (1999) realizó un estudio randomizado con 122 pacientes ancianos con bajas dosis de haloperidol (media de dosis = 1mg/día) versus risperidona (dosis media = 1 m/día)las altas tasas de disquinesia tardía provocada por el tratamiento farmacológico en el grupo geriátrico de pacientes hace que este estudio sea una determinación muy sensible para el riesgo de disquinesia tardía. Luego de 9 meses, la tasa de disquinesia tardía ocasionada por el tratamiento fue de 30% con haloperidol versus menos de 5% con risperidona. También demostró una menor tasa de movimientos disquinéticos en comparación con haloperidol en un estudio multicéntrico canadiense realizado por Chouinard et al. (1993); el mismo trabajó mostró una tasa de disquinesia tardía originada por risperidona en un 0.6% comparada con un 2.7% con haloperidol.
Hiperprolactinemia
A diferencia de otros agentes atípicos, risperidona produce un incremento de los niveles séricos de prolactina, en algunos estudios en un grado mayor de lo que lo hace el haloperidol tal como en los de Kearns et al. (2000) y Markianos et al. (1999).
La relación entre concentraciones séricas de prolactina y la manifestación de efectos adversos en la clínica permanece poco clara.
Kleinberg et al. (1999) analizó los resultados obtenidos en los ensayos multicéntricos de EE.UU y Europa, los cuales incluía las concentraciones de prolactina de 841 pacientes las mediciones relacionadas con los síntomas asociados a hiperprolactinemia de 1884 pacientes. Correlacionaron los niveles de prolactina con las dosis de risperidona; risperidona (6 mg/día) produjo elevaciones aproximadamente comparables con las vistas con haloperidol 20 mg/día y significativamente más altas que aquellas vistas con haloperidol 10 mg/día. La incidencia de amenorrea con galactorrea en mujeres fue similar entre todos las dosis de risperidona y haloperidol (10 mg/día). Mientras que en los hombres la hiperprolactinemia se acompañó disfunción sexual y ginecomastia en el 15% de los tratados con risperidona (4-6 mg/día), comparado con 14% de los tratados con haloperidol (10 mg/día) y 8% de los del grupo placebo. Comparado con el placebo, las disfunciones en la eyaculación fue significativamente más frecuente en el grupo tratado con risperidona (12-16 mg/día). No hubo una relación significativa entre las concentraciones de prolactina y los efectos adversos tanto en hombres como en mujeres. La disminución de la libido no tuvo diferencias entre los grupos y no hubo correlación con los niveles plasmáticos de prolactina.
Efectos cardiovasculares
Dada su alta afinidad por los receptores adrenérgicos, se esperaría que risperidona produjera hipotensión ortostática. De todos modos, al cumplir con la regla de aumentar la dosis cada 3-7 días, en la literatura se demuestra que se evita de ese modo la hipotensión postural y la taquicardia. Sólo se reportaron algunos casos aislados de hipotensión severa y síncope.
Con respecto a la conducción cardíaca, no produce una prolongación significativa del intervalo QTc, aún con dosis que superaron los 25 mg/día según informa Mesotten et al. (1989) en su trabajo sobre seguridad de risperidona.
Las sobredosis reportadas con este agente no han presentado mayores consecuencias en la esfera cardiovascular, según concluyeron Brown et al. (1993) y Lo Vecchio et al (1996).
Interacciones
No se han demostrado convincentemente interacciones con risperidona. El hecho de que su metabolismo incluya patrones de hidroxilación y N-dealquilaciones oxidativas y la presencia de un metabolito activo podría mitigar el significado clínico de sus interacciones (Byverly y DeVane, 1996).
Conclusión
Risperidona es el primer agente antipsicótico desarrollado con la finalidad de explotar las ventajas clínicas de combinar el antagonismo D2 y 5HT2A. El antagonismo de los receptores alfa adrenérgicos contribuye al mejoramiento de la esfera cognitiva. Generalmente es una droga bien tolerada, que produce un aumento moderado en el peso y sedación leve.
La titulación inicial de la dosis es necesaria para evitar efectos adversos tales como la hipotensión ortostática y el vértigo.
Los síntomas extrapiramidales son dosis dependientes, pero a dosis de hasta 6 mg/día no difiere con el placebo. Las dosis clínicas más frecuentes se mantienen en el rango de 4 a 6 mg/día, mientras que las dosis menores podría utilizarse para el primer episodio, los niños y los ancianos.
Risperidona eleva notablemente la prolactina, si bien la relación entre aumento de prolactina y la repercusión clínica de ese aumento permanece poco clara. Si consideramos estrictamente la definición de atipicidad, este efecto sobre prolactina deja afuera a risperidona del concepto de atipicidad.
La eficacia de risperidona está bien documentada; comparada con altas dosis de haloperidol, risperidona en 6 mg/día es significativamente más efectiva para las 5 categorías sintomáticas derivadas de la escala PANSS. Si bien en general es más efectiva, la magnitud de la diferencia en efecto no es tan marcada para los síntomas considerados en forma individual. Quizás, lo más significativo ha sido la evidencia de risperidona para evitar recaídas comparada con haloperidol.
Las evidencias preliminares muestra que mejora la función cognitiva, especialmente en lo que se refiere a la memoria verbal.
La tolerabilidad relativa y la eficacia de risperidona, comparada con otros antipsicóticos atípicos, permanecen menos claras.
ARIPIPRAZOL
Estructura
Aripiprazol es un derivado piperazínico, 7-[4-(4-[2,3-diclorofenil]-1-piperazinil) butoxi]-3,4 –dihidrocarbostiril, una dihidroquinolinona.
Perfil Farmacológico
Aripiprazol tiene alta afinidad por los receptores D2 estriatales (caudado y putamen), con baja incidencia de síntomas extrapiramidales; el porcentaje de ocupación del receptor D2 en esa región fue de 23%-46%, con dosis de aripiprazol de 0,5 mg/día y el porcentaje de ocupación del receptor D2 fue de 81%-95% para una dosis de 30 mg/día (detección realizada mediante tomografía por emisión de positrones) Por su potente actividad agonista parcial sobre receptores D2 y 5-HT1A, junto con potente actividad antagonista en receptores 5-HT2A. También tiene una mayor afinidad por receptores D3, moderada afinidad por receptores 4D, 5-HT2C, 5-HT7, alfa 1 adrenérgicos, H1 y sitio de recaptación de serotonina; baja afinidad por receptores M (muscarínicos). El metabolito activo, dehidro-aripiprazol muestra afinidad similar por receptores D2 y no ha demostrado tener un perfil farmacológico diferente clínicamente significativo con respecto al compuesto original.
Farmacocinética y Disposición
Aripiprazol está disponible para administración oral en tabletas de 10, 15 y 20 mg; la dosis inicial recomendada y de mantenimiento es 10 ó 15 mg una vez al día, independientemente de las comidas.
Luego de la administración oral, se absorbe bien, con pico plasmático a las 3-5 horas. Su biodisponibilidad oral absoluta de un 87%. Su vida media de eliminación es de 75 horas aproximadamente.
En plasma, aripiprazol y su principal metabolito, dehidro-aripiprazol, tienen más de 99% de unión a proteínas, principalmente a albúmina. El tiempo medio de eliminación para aripiprazol es de 75 horas y para dehidro-aripiprazol es de 94 horas.
Aripiprazol se metaboliza principalmente en el hígado. Dos enzimas hepáticas del citocromo P450, 2D6 y 3 A4, catalizan la dehidrogenación a dehidro-aripiprazol (representa el 40% de exposición a la droga), pero el principal componente circulante es la droga madre. Aripiprazol no sufre glucuronización directa y no es sustrato para las siguientes enzimas del citocromo P450: 1 A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 y 2E1. Por lo tanto, es poco probable que ocurran interacciones con inhibidores o inductores de estas enzimas, o relacionados con el hábito de fumar.
La farmacocinética del aripiprazol no se modifica con variantes de las características demográficas de los pacientes, y generalmente las dosis no necesitan ajuste según edad, sexo, raza, tabaquismo o función hepática o renal.
Luego de una dosis única de aripiprazol-C14 se recuperó en orina aproximadamente el 25% de la radioactividad administrada, y el 55% en heces. Menos del 1% de aripiprazol no modificado se excretó por orina, y aproximadamente el 18% de la dosis oral se aisló en heces sin modificar.
Mecanismos de Acción
Aripiprazol tiene actividad agonista parcial sobre receptores D2, característica que lo distingue de los demás antipsicóticos disponibles, que son antagonistas D2 completos. Estudios in vitro sobre receptores D2 mostraron que aripiprazol actuaba como antagonista en presencia de un agonista dopaminérgico, y como agonista en ausencia de dopamina, aunque su actividad agonista máxima fue menor que la del agonista completo.
La actividad de aripiprazol sobre receptores D2 ha sido estudiada en modelos de esquizofrenia en animales. Aripiprazol muestra actividad antagonista dopaminérgica en modelos animales de hiperdopaminergia. En ratas con comportamiento estereotipado (estereotipias) inducido por apomorfina, aripiprazol inhibe estereotipias y locomoción. Podría esperarse entonces, que afecte la actividad hiperdopaminérgica en la vía mesolímbica de pacientes con esquizofrenia y, como otros agentes disponibles, provea eficacia antipsicótica contra los síntomas positivos de esquizofrenia. Por otro lado, en modelos animales de hipodopaminergia (ratas tratadas con reserpina), aripiprazol tiene actividad agonista sobre receptor D2. Debido a esta capacidad del aripiprazol de desplegar actividad D2 antagonista bajo condiciones de hiperdopaminergia o actividad agonista D2 en hipodopaminergia, este compuesto tendría menos posibilidades que otros antipsicóticos de producir antagonismo D2 excesivo.
Aripiprazol puede ofrecer beneficios terapéuticos mediante modulación de vías serotonérgicas centrales. Estudios pre-clínicos mostraron actividad antagonista sobre receptores 5-HT2A, característica asociada con reducción de EPS y de síntomas negativos. Estudios in vitro demostraron a su vez, que aripiprazol tiene actividad agonista parcial sobre receptores 5-HT1A, condición relacionada con mejoría de síntomas negativos, cognitivos, depresivos y ansiosos.
Indicaciones
Aripiprazol está aprobada para el tratamiento de esquizofrenia, y está bajo investigación como tratamiento para otras condiciones psiquiátricas.
La eficacia de aripiprazol como tratamiento para recaída aguda de esquizofrenia fue demostrada en varios estudios a corto plazo, comparados con placebo y Halopidol (10 mg/d) o risperidona, que se utilizaron como controles activos para confirmar la capacidad de respuesta de la población en estudio al tratamiento antipsicótico. Aripiprazol produjo mejoría estadísticamente significativa (en 2 semanas de tratamiento) sobre síntomas positivos y negativos, comparado con placebo; aripiprazol produjo control rápido y efectivo de los síntomas de recaída aguda de esquizofrenia a dosis de 15 y 30 mg.
El análisis de 898 pacientes tratados aleatoriamente con aripiprazol demostró eficacia antipsicótica superior a placebo en todas las dosis investigadas mayores a 2 mg. Estos resultados de eficacia demuestran que dosis de 10 a 30 mg de aripiprazol representan un rango terapéutico efectivo para el tratamiento de esquizofrenia.
La eficacia antipsicótica de aripiprazol en pacientes con esquizofrenia crónica ha sido confirmada en estudios controlados a largo plazo. El tratamiento con aripiprazol prolongó significativamente el tiempo libre de recaída, comparado con placebo (34% vs. 57%),en dosis de 15 mg. En tratamiento de mantenimiento de hasta 52 semanas, aripiprazol resultó ser eficaz en un 62,4% comparado con haloperidol 54,9%, ambos tratamientos produjeron mejoría sostenida en puntajes PANSS-Total y PANSS positiva desde el inicio; aripiprazol produjo mejoría significativa en síntomas negativos y depresivos en semanas 26 y 52, comparado con haloperidol. Estos resultados reflejarían mejor adherencia en el tratamiento alargo plazo de la esquizofrenia con aripiprazol.
Efectos adversos y Toxicología
La seguridad y tolerancia del tratamiento antipsicótico es un aspecto importante en el manejo de la esquizofrenia por su impacto en la adherencia al tratamiento y, en consecuencia, en el riesgo de recaída y en la calidad de vida del paciente. Algunos efectos adversos específicos, como aumento de peso e hiperprolactinemia, se han visto con antipsicóticos atípicos, con posible implicancia a largo plazo.
Un análisis conjunto sobre seguridad y tolerancia de cinco protocolos a corto plazo mostró que el tratamiento con aripiprazol era bien tolerado; los eventos adversos más comúnmente reportados fueron cefaleas, insomnio, agitación y ansiedad, que coinciden con los más reportados con placebo, halopidol y risperidona. La incidencia de efectos adversos fue similar en los grupos de aripiprazol y de placebo. Acatisia, somnolencia y EPS fueron más comunes entre los pacientes con haloperidol que entre aquellos que recibieron aripiprazol, en tanto que acatisia, somnolencia y taquicardia fueron más frecuentes con risperidona que con aripiprazol. El perfil de efectos adversos de aripiprazol no varió según características de los pacientes (edad, sexo, raza), y no se reportaron muertes durante los estudios a corto plazo. Datos de cuatro estudios a dosis fijas mostraron que el único efecto adverso de aripiprazol posiblemente relacionado con la dosis fue somnolencia. La incidencia global de somnolencia con aripiprazol fue similar a la de placebo y menor que la vista con otros tratamientos activos. Las tasas de discontinuación por efectos adversos fueron similares entre los grupos: 9,4% placebo, 8% halopidol, 7,3% aripiprazol.
Estudios a largo plazo no indicaron efectos adversos nuevos o de inicio tardío cuando se mantuvo el tratamiento con aripiprazol por 52 semanas. La incidencia de efectos adversos se mantuvo estable o disminuyó a lo largo del estudio.
El análisis conjunto de los estudios a corto plazo demostró una incidencia de efectos adversos relacionados con EPS similar en aripiprazol y placebo. Los puntajes de escalas para disquinesia (AIMS), mejoraron significativamente desde la evaluación basal con aripiprazol, comparado con placebo.
La baja presencia de EPS se vió también en estudios a largo plazo con aripiprazol, con mejoría o sin cambios significativos en escalas versus placebo.
Aumento de peso es otro efecto adverso de consideración visto con algunos tratamientos antipsicóticos, ya que se asocia con el no cumplimiento, y aumento de peso excesivo y obesidad están unidos a un incremento en el riesgo de morbilidad y mortalidad por problemas cardíacos, hipertensión y diabetes. Se han observado cambios mínimos de peso con aripiprazol a corto plazo (+ 0,71 Kg.) y a largo plazo (26 semanas = - 1,26 Kg.; 52 semanas + 1,05 Kg.).
Aripiprazol no se asoció con aumento en niveles de prolactina en estudios de corto-largo plazo (de hecho, los niveles de prolactina disminuyeron un poco con aripiprazol). Los pacientes con aripiprazol también mostraron en estudios a corto plazo (- 4,4 mseg vs. – 3,5 mseg) menor incidencia de aumento de QTC >-30 mseg (aripiprazol: 4,3 %; placebo: 5,5%). Aripiprazol no se asoció con aumento significativo en intervalo QTC en largo plazo. Tampoco con cambios en glucemia o lípidos a corto y largo plazo.
En conjunto, el tratamiento con aripiprazol se asocia con muy baja incidencia de síntomas relacionados con extrapiramidalismo y efectos mínimos o sin aumento de peso, intervalo QTC, o niveles circulantes de colesterol, glucosa y prolactina. El tratamiento con aripiprazol reduce la carga de efectos secundarios asociados con antipsicóticos, lo que mejoraría la adherencia al tratamiento y reduciría el riesgo de recaída aguda.
Interacciones Medicamentosas
Aripiprazol se metaboliza principalmente en hígado por citocromo P450 enzimas 2D6 y 3 A4, por lo que tiene el potencial de interactuar con otros sustratos de esas enzimas. Los inductivos enzimáticos pueden aumentar el despeje y disminuir niveles en sangre de aripiprazol, mientras que los inhibidores de 3 A4 o 2D6 pueden inhibir la eliminación y aumentar niveles en sangre de aripiprazol. Estudios in vivo mostraron disminución de niveles de aripiprazol y dehidro-aripiprazol en plasma cuando se administraron con carbamazepina (inductor de enzimas 3 A4). La dosis de aripiprazol debería aumentar cuando coadministrada con carmbamazepina. Estudios in vivo administrando conjuntamente aripiprazol con ketoconazol (un inhibidor 3 A4) o quinidina (un inhibidor 2D6), sugieren que la dosis de aripiprazol debería reducirse cuando deben administrarse potentes inhibidores enzimáticos 3 A4 o 2D6.
Aripiprazol no es sustrato para enzimas citocromos 450 1 A1, 1 A2, 2 A6, 2 B6, 2 C8, 2 C9, 2 C19, ó 2 E1 por lo que no interactúan con inhibidores o inductores de estas enzimas. Estudios específicos demostraron que no hay interacciones clínicas significativas de aripiprazol con valproato, litio, dextrometorfano, warfarina u omeprazol. Aripiprazol posee activos antagónicos receptores &1-adrenérgicos y puede aumentar los efectos de algunas drogas antihipertensivas.
Conclusiones generales del capítulo
En la práctica clínica se puso de manifiesto que los criterios de atipicidad son cumplidos plenamente por clozapina, droga patrón de la categoría de antipsicóticos atípicos. Los otros agentes de ese grupo cumplen algunos pero no todos esos criterios simultáneamente. Esto llevó a pensar que la atipicidad puede ser entendida como un continuum, es decir que los antipsicóticos pueden ser más o menos atípicos, conforme al número de criterios de atipicidad que presenten.
Los antipsicóticos atípicos, por su amplio espectro de acción sobre los cotejos sintomáticos de la esquizofrenia, nos permiten dar respuesta a pacientes que eran considerados como refractarios al tratamiento habitual. Además, estos agentes han mostrado mayor eficacia en aspectos que tienen un peso excepcional en aquellos pacientes que padecen una enfermedad mental crónica: menor riesgo de síntomas extrapiramidales, con bajo riesgo de disquinesia tardía, mejor respuesta a largo plazo con mayor tiempo de remisión de los síntomas. Esto resulta en una mejoría en los resultados socioeconómicos por la menor necesidad de internaciones, adherencia al tratamiento y mejor calidad de vida.
Entre las consideraciones finales sobre la terapéutica con atípicos, merece especial atención lo relacionado a la dosificación y al tiempo de ajuste propio de cada agente. En este sentido, es necesario ser cauteloso en cuanto a que podamos considerar que un antipsicótico no es eficaz para un paciente dado, cuando en realidad podemos ser nosotros mismos los que no estamos siendo eficaces a la hora de definir la dosis y el tiempo de espera para la acción del fármaco.
En cuanto al uso de medicación concomitante con agentes atípicos, la literatura es controversial pero cada vez es más claro en la práctica que no hay restricciones en cuanto a utilizar estabilizadores del ánimo con atípicos, como es el caso del uso de ácido valproico con clozapina con la finalidad de evitar el daño producido por convulsiones en aquellos pacientes que requieren dosis superiores a los 600 mg/día. Lo mismo, en el uso de antidepresivos serotoninérgicos en el tratamiento del episodio depresivo en el marco de una esquizofrenia.
Es aún controversial en los ensayos el beneficio de asociar antipsicóticos atípicos en dosis bajas, no solamente en relación a su eficacia sino en cuanto a términos económicos.
Lo cierto es que, con el incremento en la perspectiva de vida, los pacientes reclaman cada vez más mejorar su calidad de vida, aún más, aquellos que padecen enfermedades crónicas. Nuestra obligación de dar respuesta a este precepto se vuelve un desafío en la toma de decisiones de la práctica diaria.
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