ALCMEON 5

Ácido homovanílico como marcador biológico:
connotación diagnóstica y terapéutica

Dr. Jorge Ciprian Ollivier , Dr. R. Semper y
Dra. Andrea López Mato

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ALCMEON 1: 27 - 38,1992
Introducción
La conducta observada y los estados internos referidos subjetivamente, constituyen las únicas fuentes de información para establecer un diagnóstico psiquiátrico ordinario. Este aspecto se enriqueció en la moderna psiquiatría con los avances de investigaciones en neurociencias, significando uno de los adelantos más significativos de su historia.
La búsqueda de marcadores biológicos de diferentes categorías clínicas, la predicción de respuestas a diversas terapéuticas y el intento de correlacionar las alteraciones funcionales del SNC a la conducta, muestran el camino a seguir.
Si bien la causa de la depresión es desconocida, esta enfermedad puede ser la consecuencia de una disfunción o falla en los sistemas de neurotransmisores del cerebro, bien como efecto primario o como respuesta a un comportamiento maladaptativo frente al stress.
Factores genéticos, posibilitarían la predisposición o vulnerabilidad a desarrollar la enfermedad frente a condiciones sociales o físicas desencadenantes.
La depresión no constituye una entidad clínica homogénea. Esto se observa también en el plano neuroquímico. De ahí que consideremos importante diseñar perfiles bioquímicos que representen subtipos clínicos, tendiendo a obtener y correlacionar una serie de esquemas mixtos neuroquímico- clínicos.
El hallazgo de marcadores e indicadores biológicos no solamente nos acercan a diagnósticos más consistentes, sino que implica conductas terapéuticas más racionales y certeras.
Los hipótesis originales establecían que la disminución de monoaminas era la causa de la depresión. Ello marcó un paso trascendental desde el empirismo, estableciendo bases más sólidas en su conocimiento.
Aunque las alteraciones neuroquímicas observadas en ese entonces no fueron suficientes para sostener aquellas hipótesis, nos sirven sin embargo hoy, como marcadores, indicadores o predictores de inestimable valor.

Hipótesis
En este marco contextual de referencias, intentamos, en este trabajo, establecer correlaciones entre las diversas expresiones clínicas o subtipificaciones de las depresiones, con la excreción urinaria de ácido homovanilico (HVA), buscando un diseño, en que este perfil bioquímico represente algunos subtipos de enfermedad depresiva.
La reciente aparición en el mercado de un antidepresivo de 4ta. generación, inhibidor selectivo de la receptación de dopamina, torna muy interesante la posibilidad de subtipificar un grupo de pacientes depresivos que llamaríamos "hipodopaminérgicos" pues tendríamos actualmente una droga capaz de restituir el equilibrio bioquímico en dicha situación. Nos referimos al Amineptino que presenta además la ventaja de su rápida iniciación de acción y escasos efectos colaterales.
Los siguientes hechos fundamentan nuestra hipótesis. En estudios controlados, diversos metabólicos excretados en orina han sido investigados para determinar su valor como índice bioquímico del metabolismo de monoaminas. Si bien contribuyen a su excreción monoaminas de origen periférico y central, nutridos estudios confirman que la fracción de HVA urinario que deriva de la dopamina cerebral es considerable.
De esta manera se interpreta que bajos niveles de HVA urinario, podría reflejar una menor disponibilidad de dopamina cerebral y niveles elevados un hipertono dopaminérgico del mismo origen.
La dopamina representa el 50% de las catecolaminas cerebrales. Se puede considerar tres tipos de sistemas dopaminérgicos: A) las neuronas ultracortas (células de la retina y del bulbo olfatorio; B) neuronas intermedias (haces tuberoinfundibular e interceptohipotalámico) y C) sistemas de proyecciones largas (nigroestriado, mesolímbico y mesocorticales). Estas últimas participan en distintos mecanismos, al menos desde el punto de vista cualitativo, regulando funciones tan importantes como la locomoción y los procesos nerviosos que ocasionan comportamiento motivacional, estados de ánimo y emoción.
Observaciones clínicas sostendrían nuestras hipótesis. El Parkinson es una enfermedad crónica, progresiva, que se manifiesta por una tríada sintomática característica, (bradiquinesia, rigidez y temblor) aceptándose como partes integrantes del cortejo sintomático, la lentificación de los procesos intelectuales y la depresión (esta última presente en el 40% de los casos).
Si bien en esta enfermedad están involucrados varios neurotransmisores, aminoácidos y pépticos, no hay dudas que la perturbación de la vía dopaminérgica nigroestriatal sería la responsable de la aparición de los trastornos posturales y del movimiento, atribuyéndose las disfunciones cognitivas y afectivas al déficit de DA en la vía originada en el área tegmental ventral.
Estas perturbaciones psíquicas suelen modificarse con la terapéutica con precursores (L DOPA) o agonistas de la Dopamina (Piribidilo y Bromocriptina), paralelamente con la mejoría del rendimiento motriz.
Los efectos antidepresivos de estos fármacos se acentúan ante cuadros depresivos, con fuerte retardo psicomotriz, revelando que probablemente el déficit dopaminérgico, en algunas depresiones, sería compatible con vaciamiento energético o inhibición psicomotriz con ampliación a las experiencias subjetivas.
Por otra parte los beneficios obtenidos con neurolépticos y la superioridad de estos fármacos frente a los antidepresivos en las depresiones psicóticas y paranoides, se debería al bloqueo dopaminérgico, suponiendo un hipertono previo.
Además, la anfetamina induce una psicosis aguda con síntomas paranoides. Estos efectos son probablemente debidos a la acción potente sobre la liberación de catecolaminas.
Los fármacos neurolépticos contrarrestan estos efectos inducidos, de la misma manera que la lesión química provocada en las neuronas DA, con 6 - Hidroxidopamina. De hecho estos hallazgos comprometen a la dopamina como implicada en la producción de estos síntomas.
De esta manera pensamos que el hipertono dopaminérgico en las depresiones sería compatible con elementos psicóticos y/o paranoides de las mismas, o con agitación psicomotriz, así como su disminución participaría en los síntomas de inhibición y abulia.

Material y Método
Seleccionamos 72 pacientes depresivos, 58 mujeres y 14 hombres, cuyas edades oscilaron entre 18 y 84 años, con un promedio de 47.38., con diagnóstico de Trastorno Depresivo Mayor -RDC Cod. 9.
Todos los pacientes se encontraban libres de medicación, por lo menos 7 días antes de la recolección de la muestra y no presentaban enfermedad cerebro-orgánica y/o movimientos anormales.
En todos los casos se determinó Feniletilamina (FEA) urinaria, ya que la cuantificación de este marcador biológico de endogenicidad, resulta de acuerdo a nuestras observaciones más sensible comparando a otros como el DST o el MOPEG (Ciprian Ollivier y col.).
La determinación de FEA urinaria en 24 hs., y de 3-4 Metoxihidroxifenilglicol (MOPEG) se realizó según técnica de recolección y cuantificación de Spatz (cuyos valores normales establece entre 130 y 450 mcg/24 hs. y de 1.4 a 3.3 mg/24 hs. respectivamente); además se dosó la excreción de HVA de 24 hs. (VN 2,6 a 7,8 mg/24 hs.) por método de cromatografía gaseosa, de la misma muestra y en el mismo laboratorio.
En ningún caso el laboratorista conocía el diagnóstico de los pacientes, los cuales fueron sometidos a la misma dieta el día de la recolección de orina.
Agrupamos a los pacientes de acuerdo a los subtipos caracterizados por el RDC (Research Diagnostic Criteria) en:
A. Trastorno Depresivo Mayor Enlentecido RDC Cod. 9h
B. Trastorno Depresivo Mayor Agitado RDC Cod. 9g
C. Trastorno Depresivo Mayor Simple RDC Cod. 9j
D. Trastorno Depresivo Mayor Psicótico RDC Cod.9d y a los valores de HVA encontrados en:
1. HVA bajo: excreción urinaria de 24 hs. inferior a 2,6 mg.
2. HVA normal: excreción urinaria de 24 hs. entre 2,6 y 7,8 mg 3. HVA alto: excreción urinaria de 24 hs. superior a 7,8 mg.

Resultados
23 pacientes (31,94%) cumplían los criterios de inclusión para subtipo enlentecido, 21 (29,16%) para agitados, 16 (22,22%) para simple y 12 (16,66%) para psicótico.
18 pacientes (25%) mostraron un HVA subnormal, 39 (54,16%) dentro de parámetros estipulados como la normalidad, 15 (20,83%) con aumento de la excreción del metabolito. Ello mostró 12 grupos distintos, donde cada uno compartía el mismo diagnóstico de subtipo y el mismo parámetro de excreción de HVA.

Tabla 1: Subtipos de depresión y excreción de HVA

De los 18 pacientes que excretaron una cantidad subnormal, 15 (83,33%) pertenecían al subtipo enlentecido, 1 (5,55%) al agitado, 2 (11,11%) al simple y ninguno al psicótico.
No se encontraron diferencias estadísticamente significativas en el grupo de excreción normal de HVA, en cuanto a su distribución en subtipos diagnósticos.
De los altos excretores de HVA (15 pacientes), 12 (80%) eran agitados, ninguno enlentecido, 1 (6,66%) simple y 2 (13,33%) psicóticos.
Como se observa en la siguiente figura, las diferencias significativas aparecen en el grupo con baja excreción de HVA, con enlentencimiento (9 h) (P < 0.0001 ) y en el de alta excreción con agitación (9 g) (P < 0.01).
De los 12 pacientes que tenían diagnóstico de depresión psicótica, 10 (83,33%) mostraron una excreción normal de HVA y sólo 2 (16,66%) elevada. De la misma manera, de los 16 pacientes del subtipo simple (9 j), 13 (50%) excretaron valores normales del metabolito; 2 (12,5%) HVA bajo y 1 (ó,25%) alto.
Si bien los mayores porcentajes para los subtipos 9d y 9j, se encuentran en la población con HVA normal, este parámetro de excreción no es indicador o marcador de esas cualidades de subtipos, dado que no muestran diferencias estadísticamente significativas con los otros subtipos del mismo grupo.
Dados estos resultados en una 2da etapa del mismo trabajo se procedió al ensayo terapéutico con Amineptino en dosis de 100 a 300 mg en pacientes con excreción urinaria de HVA en valores por debajo de lo normal.
La casuística se amplió a 30 pacientes, evaluándose la respuesta a los 10 días de tratamiento en Mala (M), Regular (R), Buena (B) y Muy Buena (MB), tomando como referencia objetiva los resultados obtenidos en la escala de evaluación de Beck en ambas oportunidades.
Los resultados obtenidos se observan en las siguientes tablas:

Tabla 2: Evolucióñ con aminopeptino y concentración baja de HVA
Tabla 3: Beck score en pacientes tratados con aminopeptino

Siguiendo la Escuela Argentina de Psiquiatría Biológica, evaluamos también la combinación de amineptino con el aminoácido precursos D-Fenilalanina entre dosis de 0.150 a 300 mg observándose los siguientes resultados. (Ver Tablas 4 y 5)

Por otra parte la cuantificación de Feniletilamina (FEA) y 3-4 Metoxihidroxifenilglicol (MOPEG) no resultaron predictores a la respuesta con Amineptino en estos pacientes ya que en este grupo de deprimidos no encontramos niveles realmente bajos de ambas determinaciones tal como en otro tipo de depresiones. En la siguiente tabla se consignan los datos hallados. (Ver Tabla 6)

Discusión Y Conclusiones
En el análisis estadístico, aparecen dos grupos de alta significación, 1) aquellos pacientes con depresión endógena subtipo enlentecido (9h) con una excreción subnormal de HVA y 2) los del subtipo agitado (9g) con alta excreción del metabolito.
Ello permite concluir que la excreción baja de HVA urinario de 24 hs. sirve como un valioso marcador biológico para subtipo enlentecido en pacientes con Trastorno Depresivo Mayor, mostrando una sensibilidad del 65.2% y una especificidad del 83.3% para esta cualidad. Si los bajos niveles de HVA urinario indican una menor disponibilidad de dopamina, un elevado porcentaje de depresivos endógenos enlentecidos, probablemente se beneficiarían con terapéuticas que tienden a mejorar esa vía, tal el caso de la droga por nosotros estudiada.
Resulta mayor el interés si tenemos en cuenta que otros marcadores no resultaron predictores de la respuesta en tanto que con el HVA ocurrió lo contrario. Señalamos además que la respuesta es mejor en las depresiones consideradas graves (no consignado en tablas) lo cual hace importante la rapidez de acción del producto. Además una importante mayoría de estos pacientes presenta edad media a avanzada haciendo importante la prescripción de un fármaco sin efectos cardíacos o prostáticos.
Vemos aquí la importancia de correlacionar el diagnóstico clínico-semiológico con ciertos parámetros bioquímicos antes de indicar la terapéutica, pues esta práctica permite tratamientos específicos y por tanto más eficaces en el alivio del enfermo, pues si bien no hemos completado aún la experiencia en pacientes con HVA elevado, el uso de este tipo de fármaco tiende a incrementar el desasosiego, agitación y ansiedad, tornando el uso de neuroléptico y antidepresivos en combinación como terapéutica más racional, siendo esto último más definido en caso de depresión psicótica aunque no pudimos demostrar una correlación positiva en pacientes con depresión psicótica (9d) y excreción de HVA.
Posiblemente la productividad de síntomas de alta complejidad (delirios) responderían a desórdenes igualmente complejos.
Por último no debemos olvidar lo importante de la sinergia entre psicofármacos de síntesis y moléculas propias del metabolismo neuroquímico como aminoácidos precursores. Tal como hemos demostrado en el presente trabajo ambas acciones se potencian notablemente permitiendo frecuentemente la utilización de dosis menores sin efectos colaterales. Como ya expresamos esto es particularmente importante en el tratamiento de las depresiones graves o refractarias, particularmente en pacientes de alto riesgo o vulnerabilidad, como es el grupo perteneciente a la tercera edad a quienes podemos restaurar a una muy satisfactoria calidad de vida en el transcurso de los últimos años.

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