ALCMEON 7

Actualización en serotonina (neurobiología )

Boullosa, Oscar; López-Mato, Andrea; Cetkovich-Bakmas,
Marcelo; Ciprian-Ollivier, Jorge

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Resumen
En este trabajo presentamos una breve pero exhaustiva revisión de la literatura publicada sobre la Serotonina en los últimos años. Esta indolamina es un neurotransmisor central que juega un importante rol en el humor, ansiedad, sueño, dolor, conducta alimentaria, sexual y un control hormonal hipotalámico. Describimos los diferentes tipos de funciones que genera, de acuerdo a los diversos receptores a los cuales puede acoplarse; y los posibles efectos, por su alteración, en varias enfermedades mentales.

Palabras clave: Serotonina (5-HT)
Receptores Centrales
Depresión
Ansiedad
Psicosis

Summary
In this work we present a brief but exhaustive up-to-date revision on the literature published about Serotonin in the last years.
This indolamine is a central neurotransmiter which plays an important role in mood, anxiety, sleep, pain, eating and sexual drive and hipothalamic hormonal control.
We describe the different types of actions it displays, according to the various receptors it couples with, and the possible effects of its alteration in various mental diseases.

Key Words: Serotonine (5-HT)
Central receptors
Depression
Anxiety Psychosis.

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En la Editorial del "Journal of Biological Psychiatry" (publicación de la Sociedad Norteamericana de Psiquiatría Biológica) de Mayo 15, 1991, C. M. Banki realiza una breve reseña sobre la gran cantidad de bibliografía que, en los últimos años, da cuenta de los diversos roles que la 5-hidroxitriptamina (serotonina) cumple en el Sistema Nervioso Central y en varias entidades psiquiátricas. Como una forma de poner en evidencia la gran cantidad de información al respecto, este autor titula a su trabajo "Serotonin: La Chica de Moda in Biological Psychiatry?" (en español en el original). Es evidente que este neurotransmisor, a medida que es investigado, muestra una ubicuidad notable. Por esta razón, y aprovechando material bibliográfico muy reciente, es que hemos encarado este trabajo, con el objeto de brindar una profunda pero suscinta actualización sobre el tema. Así, la presente comunicación fue dividida en tres secciones:

I. Definición, concepto y funcionalidad.

II. Up-to-date basado en el Simposio Internacional sobre Serotonina Central y su relación con las enfermedades psiquiátricas. (San Francisco California, U.S.A.; Febrero 11, 1992).

III. Descripción de la implicancia de la Serotonina en las alteraciones del Sistema Nervioso Central (depresión, ansiedad, psicosis, involución, migraña, agresión), respiratorias, cardiovasculares y digestivas, basado en las conclusiones de la reunión de 1992 del "Serotonin Club", en Houston, Texas, U.S.A. (esta tercera parte será publicada en una edición posterior).

I definición, concepto y funciones
a) Introducción: Definición y concepto
La 5-hidroxitriptamina o serotonina (5-HT) es una indolamina producto de la hidroxilación y posterior decarboxilación del aminoácido L-TRIPTOFANO (L-TRIPTOFANO - L-50H Triptofano - 5-OHTriptamina o Serotonina).

Ilustración

b) Funciones:
La 5-HT tiene un efecto inhibidor de la conducta, sumado a un efecto modulador general.
Influye sobre la casi totalidad de las funciones cerebrales inhibiendo en forma directa o por estimulación de GABA. De este modo regula timia, sueño, actividad sexual, apetito, ritmo circadiano, funciones neuroendócrinas, temperatura corporal, dolor, actividad motora y funciones cognitivas.

Timia:
La teoría serotoninérgica de la depresión ha sido desarrollada a partir de los trabajo de Van Praag (28; 29; 30).
Avala esta teoría el hecho de que una dieta libre de Triptofano da a las 5 horas de la ingesta, coincidiendo con el pico plasmático más bajo de este aminoácido, un estado depresivo moderado (9). Los aminoácidos neutros Tirosina, Fenilalanina, Leucina, Isoleucina y Valina compiten con el Triptofano en el transporte a través de la Barrera Hemato-Encefálica. En pacientes con depresión endógena se constata disminución del Triptofano libre plasmático, con Triptofano total normal. El cociente Triptofano/AA neutro se halla generalmente disminuído implicando buena respuesta al Triptofano vía oral (24).
Este cociente es inversamente proporcional al puntaje obtenido por los pacientes en la Escala de Depresión de Hamilton (10). Los nuevos antidepresivos inhibidores de la recaptación de 5-HT normalizan la relación Triptofano/AA neutros; la carbamacepina, por su lado, aumenta el Triptofano total y el libre (26).
El A5HIA puede ser medido en todos los fluidos corporales, pero sólo adquiere significancia su dosificación en LCR por punción cisternal, o lumbar, con técnica de probenecid. Se halla disminuído en la depresión endógena ansiosa, siendo un marcador de riesgo de suicidio, y en algunos casos de melancolía delirante.
El resultado de los receptores serotoninérgicos centrales que median la respuesta al estímulo presináptico se infiere del dosaje de la capacidad de unión (B max) y de la velocidad de disociación de estos receptores en plaqueta periférica (Kd = V max). En enfermos con depresión endógena la recaptación de 5-HT está disminuída debido a la disminución de la V max, marcador que también se encuentra disminuído en los pacientes maníacos (21). En los unipolares se comporta como marcador de rasgo, permaneciendo anormal en todas las etapas evolutivas, mientras que en la manía es un marcador de estado ya que se normaliza con el tratamiento con sales de litio. El mismo aumenta la V max, perdiendo significación la relación entre la V max y la severidad de la depresión en fases depresivas posteriores. Esta medición plaquetaria no predice respuesta a un tipo de antidepresivo.

Hay infinidad de pruebas neuroendócrinas utilizadas para evaluar la función serotoninérgica. Todas se basan en la medición de una determinada hormona pre y post administración del precursor o de un agonista serotoninérgico. La inyección de 100 mg/kg. de L-Triptofano por vía endovenosa disminuye la Prolactina sérica en pacientes depresivos endógenos (14), prueba que se normaliza con tratamiento con desipramina o amitriptilina (8). La administración de Triptofano vía oral también disminuye la Prolactina y la hormona de crecimiento en pacientes depresivos no medicados (15). Esto respondería a una subsensibilidad de receptores, ya que esta respuesta no es bloqueada por el antagonista serotoninérgico ciproheptadina (7). La respuesta prolactínica también está disminuída post administración del agonista serotoninérgico fenfluramina, respuesta que es bloqueada por ciproheptadina y normalizada por litio. Por último, la administración de 200 mg de DL Shidroxitriptofano vía oral aumenta los niveles séricos de cortisol en pacientes depresivos endógenos y maníacos no medicados. Igual resultado se obtiene midiendo ACTH plasmático pero no se hallan diferencias si se mide 5-HT plasmática o ASHIA en LCR. Esto se debería a una hipersensibilidad de receptores serotoninérgicos (5HTIA y 5HT2 son los responsables de la secreción en humanos). Esta respuesta se normaliza con tricíclicos pero no con litio (22; 16; 23).
Varios hechos avalan también la participación de mecanismos serotoninérgicos en los Desórdenes por Ansiedad, particularmente las denominadas crisis de ansiedad generalizada. Esta participación sería complementaria de la función noradrenérgica como surge de evidencias neuroquímicas y farmacológicas. Por un lado las neuronas noradrenérgicas del Locus Coeruleus recibirían un input inhibitorio de fibras originadas en los núcleos serotoninérgicos del rafe, input que tendría la función de modular las respuestas de alarma mediadas por el Locus Coeruleus en la crisis de pánico. Por otro lado evidencia clínica surge del hecho que las principales drogas efectivas en las crisis de pánico, como la imipramina, no sólo tienen acción a nivel de la recaptación de noradrenalina, sino también sobre la recaptación de 5-HT. De hecho, mucho tiempo se pensó que los receptores para la imipramina tritiada plaquetaria, estaban asociados al sitio de recaptación de la 5-HT. Existe abundante bibliografía, además, sobre la acción terapéutica en desórdenes por ansiedad, de drogas con acción selectiva sobre la recaptación de serotonina como la Fluvoxamina (11).
Por otra parte son ya clásicos los trabajos de Yaryura-Tobías sobre los desórdenes serotoninérgicos y la eficacia terapéutica de la clorimipramina, potente inhibidor de la recaptación de la 5-HT, en el otro cuadro denominado como "Desorden por Ansiedad", ésto es, los Desórdenes Obseso-Compulsivos.

Sueño:
La Serotonina es el mediador responsable de las fases III y IV de sueño lento. Se origina en las células del rafe bulbo-pontino con vía ascendente a corteza.
La disminución de la latencia REM, marcador de rasgo indiscutido en depresión unipolar y en obseso compulsividad se debe al disbalance producido por la hiperserotoninergia y la hipercolinergia. Los antidepresivos recaptadores de 5-HT sirven para la restauración de la arquitectura del sueño en depresivos, ansiosos e hipnodependientes (17; 18).

Actividad sexual:
La Serotonina presenta un efecto inhibitorio sobre la liberación hipotalámica de gonadotrofinas con la consecuente disminución de la respuesta sexual normal. La disminución farmacológica de la 5-HT, directa o por competitividad aminérgica, facilita la conducta sexual.

Apetito:
La Serotonina es el principal mediador inhibidor del núcleo hipotalámico ventro-medial que regula ingesta y saciedad. Este efecto es altamente específico para los hidratos de carbono, necesitando de cofactores centrales y periféricos para actuar sobre los otros nutrientes (proteínas y lípidos). La hiperserotoninergia produce anorexia (2) y la hiposerotoninergia da manifiesta ganancia de peso. A pesar de ello,los agonistas con acción directa sobre 5-HT1A (8-OH-DPAT) producen hiperorexia por estímulo de los autoreceptores disminuyendo la liberación de S-HT. Esta puede ser la causa de la anorexia de la depresión. La disminución de A5HIA en LCR es marcador de rasgo en todas las disorexias (anorexia, bulimia y alcoholismo). (20).

Ritmo circadiano y funciones neuroendócrinas:
La Serotonina es uno de los principales neurotransmisores del núcleo supraquiasmático hipotalámico, regulador central de todos los ritmos endógenos circadianos. Influye así en la regulación de los ejes hipotálamo-periféricos. Las pruebas específicas para la evaluación de estos ejes exceden el propósito de esta sección.

Temperatura corporal:
La Serotonina produce un efecto dual sobre la termia, según cual sea el receptor estimulado. El 5-HT1 produce hipotermia y el 5-HT2 hipertermia. En el sueño de ondas lentas se produce el pico mínimo de temperatura.

Dolor:
La Serotonina es un neuromodulador de las vías nociveptivas. La depresión disminuye el umbral de recepción al dolor. La administración de agonistas 5-HT produce analgesia en animales de laboratorio, y es bien conocido el efecto de los antidepresivos tricíclicos, especialmente de la Amitriptilina.

II. Up- to- date
El rol de la Serotonina en los cuadros depresivos es avalado por la observación de respuestas neuroendócrinas disminuídas luego de la administración de agonistas de la transmisión serotoninérgica, por estudios de depleción dietaria de Triptofano y por disminución de los receptores imipramínicos en plaquetas.
Varios grupos de investigadores están trabajando en el aislamiento y clonación de los genes responsables de las distintas partes de la neurotransmisión serotoninérgica. Así se han descubierto y reproducido distintos tipos de receptores cuyo estudio explica y discrimina las diversas funciones de este neurotransmisor (25). En la actualidad podemos describir los siguientes tipos de receptores (4; 9; 13; 19).

5-HT1

1. Afinidad:
- Alta para 5-HT
- Específica para antagonistas

2. Sub-Tipos:
5 HT1A
- Autorreceptor presináptico
- Presente en sustancia nigra, cortex e hipocampo
- Carente de intrones
- En algunas especies es también post sináptico
- Actúa en la síntesis y en el "firing" de 5-HT
- Efecto ansiolítico, hipotensor, hipodérmico, bradicardizante.


5-HT1B
- Autorreceptor presináptico
- Presente en riñón, sustancia nigra
- Actúa en la liberación y síntesis de 5-HT

5-HT1C
- Receptor post sináptico trófico
- Presente en plexos coroideos
- Sitio de acción de algunos antipsicóticos atípicos
- Actúa en la ansiogénesis y en la anorexia

5-HT1D
-Autorreceptor presináptico
-Actúa en la liberación y síntesis de 5-HT

5-HT1E
-Receptor post sináptico, estructuralmente de transición entre el 5-HTI y el 5HT2

5-HT2
-Receptor post sináptico
-Presente en cortex, plaquetas, músculo liso
-Baja afinidad para los agonistas 5-HT inespecíficos
-Alta afinidad para los antagonistas antipsicóticos y antidepresivos -Actúa en la regulación de la termia y la conducta sexual, y en la activación del hipotálamo-hipótiso-adrenal.

5-HT3
-Receptor post sináptico
-Presente en músculo liso
-Actúa por mecanismo de canal iónico Interviene en el mecanismo de la náusea y la nocicepción. -Hay tres subtipos definidos en base a la afinidad por los antagonistas -Influye sobre la liberación de dopamina

5-HT4
- Receptor post sináptico
- Presente en músculo liso no vascular
- Actúa por mecanismo de la Proteína G
- Tiene distinta localización tisular y distinta capacidad de unión efectora según la afinidad al agonista 5HT.

La transducción del estímulo serotoninérgico puede realizarse por los siguientes mecanismos:

1. Por el sistema de 2° mensajero:
a. Por estimulación o inhibición de la adenilciclasa
b. Por activación del sistema PIP y control del flujo de calcio. c. Por uso del ácido araquidónico como 2° mensajero.

2. Por canales iónicos:
a. Apertura por ligandos
b. Apertura por voltaje

En cuanto a los agentes serotoninérgicos utilizados en experiencias diagnósticas o terapéuticas, éstos pueden subdividirse en (13):

1. Precursores
- TRIPTOFANO
- HIDROXI TRIPTOFANO

2. Liberadores
- FENFLURAMINA
A. Inespecificos
CLORIMIPRAMINA
IMIPRAMINA
AMITRIPTILINA
TRAZODONE

3. Inhibidores de la Recaptación
B. Específicos
FLUOXETINA
FLUVOXAMINA
ZIMELIDINA
PAROXETINA
SERTRALINA
FEMOXETINA
INDALPRINA
ALAPROCLATE

4. Agonistas directos
- M-CLOROFENILPIPERAZINA
- MK-212
- QUIPAZINA
- BUSPIRONA
- NN-DIMETILTRIPTAMINA

Los antagonistas 5-HT pueden actuar como antipsicóticos (Ritanserina) o antidepresivos (Clorgilina).
Sus principales indicaciones son: esquizofrenia, ansiedad, migraña, hipertensión arterial, trombosis y alteraciones circulatorias.
Los antagonistas 5-HT (ondansetron) tienen indicación en: esquizofrenia, ansiedad, toxicomanía, migraña, emesis, arritmias y desórdenes neurovegetativos (13).
En diversas patologías psiquiátricas suelen encontrarse alteraciones serotoninérgicas cuali o cuantitativas. Las mismas serán desarrolladas in extenso en la Sección III de esta comunicación, de futura publicación. Las características más significativas de la depresión psicótica (delusional) son el aumento de la actividad serotoninérgica y dopaminérgica, corroboradas por el aumento del A5HIA y del ácido homovanílico (AHV) .
Se observa hipercortisolemia, test de Supresión con Dexametasona no supresor, disminución de latencia y porcentaje REM, aumento del número de despertares, aumento de actividad MAO plaquetaria y disminución de actividad Beta hidroxilasa. Asimismo puede hallarse aumento reversible del radio ventricular por edema secundario a la hipercortisolemia (27).
En los desórdenes obseso-compulsivos y otros cuadros por ansiedad la transmisión serotoninérgica se encuentra disminuída, lo cual se relaciona con hipoglucemia y alteraciones de los ritmos circadianos, que conduce a conductas impulsivas, agresivas y disfóricas (31 ; 32; 5; 3; 12; 19).

Finalmente las alteraciones serotoninérgicas cualitativas en la esquizofrenia se traducen en la producción de sustancias producto de metilaciones anormales (Bufotenina, O-Metilbufotenina y NN-Dimetiltriptamina). El aumento de la producción de estas sustancias, que dentro de un rango normal parecen actuar en la función onírica, es postulado como causante de las alteraciones disperceptuales en las esquizofrenias procesuales, sintomáticas o reactivas (6).

Bibliografía
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