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ALCMEON 8
Aportes neuropsicológicos en la esquizofrenia.
Parte IIDres. Tornese Elba B.(1); Mascitti Tomás Andrés(2); Konopka Héctor (3);
Albanese Alfonso M. (4); Albanese Eduardo (5) y Merlo Alicia (6)
Resumen
Se efectuó un estudio microscópico cerebral de 7 pacientes con Esquizofrenia crónica (DSM III).
Realizamos una correlación entre la disfunción cerebral registrada en el examen neuropsicológico de 150 pacientes y las alteraciones macroscópicas y microscópicas de los cerebros de tales pacientes. Observamos una correlación entre la alteración morfológica y funcional.
Palabras Clave: Esquizofrenia crónica
Neuropsicología
Anatomía cerebral.
Summary
We studied microscopic samples of the brains of seven patients with chronic schizophrenia (DSM III). The object was to establish some correlation between the clinical neuropsychiatric syntomatology of 150 patients and the brain anatomic structures. We conclude that there is a correlation between brain dysfunction and the anatomy of the brain.
Key Words: Chronic Schizophrenia
Neuropsychology
Anatomy of the brain.
Trabajo realizado en el Hospital Dr.Braulio A. Moyano, Facultad de Medicina (Unidad de Neurociencias) de la U.B.A., Cátedra de Anatomía de la Facultad de Medicina de la Universidad del Salvador y el Instituto Latinoamericano de Investigaciones Médicas (ILAIMUS).
Domicilio: Callao 1371 (1023). Buenos Aires. Argentina.
"En tanto que la medicina es una ciencia y su aplicación práctica se lleva a cabo sobre bases científicas, es un problema fundamental el modo como esta ciencia se fomenta y se enseña. Pero la medicina científica es, desde antiguo, una ciencia científico-natural y nuestras Universidades no han podido incorporar a sus planes de investigación la importancia de lo anímico en el análisis del enfermar. Esto es consecuencia de considerables dificultades metódicas, y solamente por una metafísica de lo predominante queda este aspecto al margen incluso de la enseñanza. Por este motivo, nuestros médicos no están preparados para los requerimientos anímicos del futuro".
Hans Schaefer (40).
Introducción
La Esquizofrenia crónica presenta, según nuestro estudio del examen neuropsicológico en 150 pacientes internadas en el Hospital Dr.Braulio A. Moyano, un desorden funcional cerebral. (Parte I).
El objetivo de esta investigación es correlacionar la disfunción cerebral registrada y las alteraciones morfológicas macroscópicas y microscópicas de los encéfalos de tales pacientes, a los efectos de dar una significación a los hallazgos encontrados.Efectuamos una correlación anátomo-clínico-neuropsiquiátrica según nuestras observaciones. Partimos de la descripción de la microscópica cerebral de pacientes con Esquizofrenia crónica tipo residual (DSM III) y su estudio comparativo con otras investigaciones ya realizadas.(3, 7, 9, 11, 17, 18, 21, 25, 36, 37, 42, 45).
Estudio microscópico cerebral
El conocimiento morfológico macro y microscópico permite el diagnóstico topográfico cerebral y la aproximación al conocimiento de la fisiopatología de las alteraciones observadas (1, 2, 30, 47).
Efectuamos una integración del estudio macroscópico y microscópico cerebral de las pacientes esquizofrenicas.
Materiales y Métodos
A siete pacientes fallecidas con diagnóstico de esquizofrenia crónica residual se les practicó autopsia con extracción encefálica. Después de una fijación en solución de formaldehido al 15% se efectuaron tomas correspondientes a áreas 9, 10, 37, 39, 40, 44 y 46 de Brodmann, corteza orbital anterior, corteza orbital posterior, parahipocampo, hipocampo, caudado y complejo nuclear amigdalino que fueron cortadas perpendicularmente a la corteza cerebral.
Aparte fueron examinados histológicamente mesencéfalo protuberancia, bulbo y cerebelo.
Dichos cortes fueron procesados en un equipo Auto Technicon II con posterior inclusión en parafina. Se efectuaron secciones entre 5 y 10 mm de espesor. Para los cortes cerebrales se utilizaron coloraciones apropiadas para la visualización de placas neuríticas que incluyeron técnicas de plata de Bielschowsky, Thioflvin S y posterior observación con iluminación ultravioleta, Rojo Congo utilizando luz polarizada para el diagnóstico de amiloide, Azul Alvian para observación por metacromasia de amiloide, Técnica de Bodian de bajo rendimiento, pero no obstante para detección de elementos neuríticos, Luxol fast blue para fibras nerviosas, PAS para tinción de mucopolisacáridos y Hematolixilina Eosina. La técnica que demostró mayor sensibilidad fue la Thioflavina S. Las placas neuríticas fueron contadas en un microscopio de fluorescencia a 100X aumentos en un campo cuya superficie es de 1.41 mm2, y luego normalizado a 1 mm2. Los tengles neurofibrilares fueron contados a 400 X aumentos en un campo cuya superficie es de 0.37 mm2. Las restantes coloraciones como los métodos de impregnación argéntica de Bielschowsky y de Bodian como el Luxol Fast Blue permitían observar otros elementos neuríticos y el Alcian Blue y Rojo Congo para teñir amiloide.
Fueron registrados tanto el número como la morfología de las placas observadas. Con la técnica de Thioflavina es posible reconocer placas con un margen entre 5 y 200 u de diámetro. Estas placas tienen una fluorescencia pálida o granuloreticular con un núcleo compacto bien definido. Los encéfalos de las pacientes esquizofrénicas fueron comparados con 14 controles normales de edades equivalentes.
Resultados
1. Los valores encontrados de placas neuríticas por mm2 y por localización se encuentran representados en la figura 1. No hubo diferencias significativas entre lóbulo derecho e izquierdo.
2. Los valores de tangles neurofibrilares por mm2 y por localización se encuentran representados en la figura 2.
Figuras 1 y 2
3. Se observó una tendencia al aumento del número de placas neuríticas en los sectores de hipocampo y áreas 44 y 46 de Brodmann.
4. Una frecuencia prácticamente inversa fue observada en el conteo de tangles neurofibrilares, como queda ejemplificado en la figura 3.
5. Se efectuó un estudio comparativo entre la afectación degenerativa de cerebros de ancianos según Constantinidis (30) (Tabla 1) y de las pacientes esquizofrénicas estudiadas, del que surge en estos pacientes afectación degenerativa
cerebral de grado moderado equivalente al grupo II de cerebros de ancianos.
6. Además se observó una tendencia a la alteración de la ordenación celular y reducción del número de células en ambos hipocampos y parahipocampos.
7. En todos los casos aumento generalizado de grado moderado de lipofucsina, predominante en hipocampo, parahipocampo y áreas de la neocorteza frontal, concordante con la distribución de placas neuríticas.
8. No hubo evidencia de gliosis.
9. Se efectuó una correlación clínico patológica en cinco casos (edades de 80, 60, 52, 42 y 64 años) (Fig.4).
Figuras 3 y 4
Tabla 1
Discusión
La tomografía con emisión de positrones en 20 pacientes con Esquizofrenia crónica (18 hombres, 2 mujeres, edad promedio 38 años) y 5 sujetos hombres controles (promedio de edad 38 años), con administración de glucosa marcada con C11, efectuada con el objeto de medir consumo de glucosa cerebral, permitió la observación de tres subtipos: hipofrontal (tipo A), hipoparietal con alteración homolateral (tipo B) y normal (tipo C). La reducción significativa del conteo fue en el tipo A en el lóbulo frontal (área 10 de Brodmann - 38% -) y en el tipo B en el lóbulo parietal (área 40 de Brodmann - 26% -) en cada lóbulo cerebral. (24).
Los disturbios del lenguaje de los esquizofrénicos han sido tradicionalmente descriptos en los términos de un modelo de afasia adquirida. Se han revisado algunas de las limitaciones de este modelo y se ha proporcionado un modelo alternativo para el estudio de algunas características del lenguaje del esquizofrénico basado en teorías neuropsicológicas de la disfunción del lóbulo frontal en la esquizofrenia. En un estudio de errores observado durante una prueba de ejecución de un test de nominación en quince esquizofrénicos, se identificaron y clasificaron categorías jerárquicas de perseveraciones verbales que ocurrían en ambos niveles, semántico y fonémico. Estas perseveraciones constituían una clase especial de disfunción ejecutiva, resultado de un disturbio de mecanismos de control del lenguaje. Se propuso la hipótesis de los disturbios del lenguaje en los términos de la disfunción del lóbulo frontal y los procesos de desarrollo neuropatológicos involucrados en la enfermedad (6).
En estudios realizados en 50 pacientes esquizofrénicos (edad promedio 34 años), diagnosticados según DSM III y comparados con 87 controles normales voluntarios se efectuó una relación entre proporción del ventrículo cerebral. densidad de TAC y área cerebral. La proporción del ventrículo lateral fue significativamente alta en esquizofrénicos. Las medidas de las áreas cerebrales no estaban relacionadas con el aumento de la relación ventrículo cerebral. El agrandamiento ventricular no estaba asociado con la mayoría de los síntomas negativos, pero si con la ausencia de síntomas positivos (29).
En una gran serie de pacientes esquizofrénicos estudiados con imágenes de resonancia magnética en la Universidad de Iowa, el volumen ventricular fue comparado entre los pacientes y controles seleccionados con nivel educacional equivalente. El cuerno frontal estaba más ensanchado que el resto del sistema ventricular. Un efecto prominente según el sexo fue observado, con más aumento de la medida ventricular en pacientes de sexo masculino, conjuntamente con una disminución del tamaño del tálamo, hallazgo considerado como injuria periventricular. Los pacientes con predominantes síntomas negativos tuvieron una medida ventricular más grande que aquellos con los subtipos mixtos o positivos. Debido a su resolución superior, las imágenes de resonancia magnética parecen ofrecer un índice más sensible de dilatación ventricular que el que provee la TAC (4).
Por otra parte estudios de revisión poniendo en consideración la clasificación de subtipos en la esquizofrenia basadas en síntomas negativos y positivos, encontraron que los pacientes con síntomas negativos no tuvieron una mayor proporción de dilatación ventricular cerebral que aquellos con síntomas mixtos o positivos (5).
Treinta y nueve pacientes con desórdenes de esquizofrenia crónica y veintinueve controles sanos fueron examinados. Un grupo de esquizofrénicos mostró una proporción de ensanchamiento ventricular y reducción del área del cuerpo calloso. Cuando los pacientes fueron examinados de acuerdo a su ejecución del test de Luria-Nebraska Neuropsychological Battery (LNNB), emergió un subgrupo de seis pacientes que falló en la ejecución del test neuropsicológico debido a su inhabilidad para cumplir las instrucciones, a pesar de que muchas veces repetían las explicaciones completas del procedimiento del test; cuatro de estos pacientes tuvieron dilatación del ventrículo lateral y cumplieron con el criterio operacional de demencia precoz de Kraepelin. Los otros dos subgrupos de pacientes fueron categorizados como LNNB normal y anormal. Estos dos subgrupos mostraron menores anormalidades cerebrales y un puntaje más bajo de síntomas negativos que el primero (38).
Estudios neurorradiológicos (8, 12, 31, 41) y neuropatológicos (22, 36) indican que al menos algunos pacientes con esquizofrenia tienen escasamente un ventrículo lateral ensanchado y tenues anormalidades anatómicas en la región anterior del hipocampo. Usando imágenes de resonancia magnéticas se estudiaron 15 gemelos monocigóticos, los cuales fueron discordantes para la esquizofrenia (rango de edad 25-44 años. 8 pares de hombres y 7 pares de mujeres). En 12 de 15 pares discordantes, el gemelo con esquizofrenia fue identificado por inspección visual de los espacios de fluidos cerebroespinales. En 2 pares ninguna diferencia pudo ser discernida visualmente. En uno de los gemelos con esquizofrenia fue mal identificado. El análisis cuantitativo de las secciones a través del hipocampo mostró en 14 de 15 gemelos afectados, hipocampos más pequeños del lado izquierdo, comparados con sus gemelos normales, y en 13 gemelos afectados hipocampos más pequeños del lado derecho.
En los gemelos esquizofrénicos comparados con sus gemelos normales, el ventrículo lateral fue más grande del lado izquierdo en 14 y sobre el lado derecho en 13. El tercer ventrículo fue más grande en 13 de los gemelos con esquizofrenia. Ninguna de estas diferencias fueron encontradas en 7 gemelos monocigóticos sin esquizofrenia. Se concluyó que tenues anormalidades de la anatomía cerebral (a saber, pequeño hipocampo anterior, dilatación del ventrículo lateral y tercer ventrículo) son características neuropatológicas consistentes de esquizofrenia y su causa es al menos en parte no genética (43, 44).
Los reportes de estudios de imágenes de resonancia magnética de 42 pacientes con esquizofrenia y 43 controles normales muestran que los pacientes no difieren significativamente en todo el volumen cerebral pero tuvieron más alto nivel de fluido cerebroespinal en todo el cerebro y más altas proporciones de fuido en ventrículos y surcos. Variaciones en edad y educación no afectaron las diferencias. Sin embargo, había una parte considerable de coincidentes en los volúmenes de líquido céfalo raquídeo y en la proporción del volumen craneal y la mayoría de los pacientes estuvieron dentro del rango normal. Esto sugiere que los cambios anatómicos reflejados en el fluido cerebroespinal pueden proveer un limitado sustrato para la esquizofrenia y pueden aplicarse solamente a subpoblaciones (19).
La morfología cerebral fue examinada usando imágenes de resonancia magnética en 30 pacientes con el primer episodio de esquizofrenia, 15 con esquizofrenia crónica y 20 controles neurológicos.
Análisis estadísiticos de computación generaron mediciones de regiones de interés que fueron controladas por género, edad, clase social y total de volumen cerebral. La medida del ventrículo lateral estaba aumentada en el primer episodio de esquizofrenia en los pacientes con esquizofrenia crónica, con mayor significación sobre el lado izquierdo que sobre el derecho. Solamente los pacientes crónicos, tuvieron reducida la medida del lóbulo temporal, la cual también fue mayor sobre el lado izquierdo. No mayores correlaciones de mediciones morfológicas cerebrales con funcionamiento cognitivo fueron encontradas, aunque algunas mediciones de memoria verbal fueron correlacionadas con la medida hipocámpica. Este es el informe de un estudio preliminar que sugiere que algunos cambios morfológicos cerebrales pueden estar presentes al tiempo del primer tratamiento para la psicosis, donde otros pueden ocurrir más tarde en el curso de la enfermedad (15).
En un estudio con TAC se evaluaron las variaciones clínicas y sociales en relación con las características neuromorfológicas en 21 pacientes. Se midieron el tamaño de los ventrículos cerebrales y el grado de atrofia cortical. Luego de 2 años de comenzado el estudio, los enfermos completaron un cuestionario acerca de items tales como estadías en el hospital, severidad de los síntomas, empleos, contactos sociales y relaciones interpersonales. Se observó una asociación significativa entre las relaciones morfológicas en la TAC y mal desempeño en diversas áreas clínicas y sociales. La atrofia cortical fue la variable morfológica que tuvo mayor valor predictivo de mala evolución, especialmente en las áreas de empleo, estadías en el hospital, contactos sociales y relaciones interpersonales (46).
Un estudio de cerebros de esquizofrénicos con (n=10) y sin (n=7) alteraciones cognitivas comparados con individuos normales y con pacientes con Alzheimer (n=3) mostró que no existen diferencias en el núcleo basal de Meynert de los individuos controles y los esquizofrénicos (16).
La dilatación del ventrículo lateral en la esquizofrenia ha sido positivamente correlacionada con la habilidad premórbida pobre, síntomas negativos y escasa respuesta al tratamiento, y correlacionada negativamente con concentraciones de ácido homovanílico (MVA), un metabolito dopaminérgico. Los autores proveen evidencia de una relación recíproca entre la medida del ventrículo lateral y la actividad dopaminérgica en la esquizofrenia. Ellos evaluaron la relación entre el agrandamiento del ventrículo lateral y las concentraciones de los metabolitos neurotransmisores (HVA y 5 HIAA- ácido 5 Hidroxi indol acético) en 45 pacientes con esquizofrenia y 91 sujetos normales para comparación. En ningún grupo hubo diferencias significativas. Aunque correlaciones individuales de ensanchamiento ventricular con niveles de HVA y 5 HIAA no fueron satisfactoriamente significativas, la relación HVA: SHIAA fue significativamente correlacionada con el ensanchamiento ventricular en pacientes con esquizofrenia, un resultado consistente con el balance
dopaminérgico - serotoninérgico. Estos datos sugieren que el balance entre HVA y 5 HIAA antes que sus niveles absolutos están asociados con la morfología cerebral y que esta relación entre química y morfología puede ser característica del rango normal de funcionamiento para estos sistemas. Habría una relación ordenada entre la medida del ventrículo lateral y el balance entre HVA y 5 HIAA que es especialmente prominente en la esquizofrenia (26).
La evidencia de alteraciones neuroquímicas en la esquizofrenia llevó a pensar que podrían ser producto de los cambios citoarquitectónicos y funcionales cerebrales (9, 10, 13, 14, 23, 27, 32, 33, 34, 35, 36, 48).
Mc Lean llama "armazón neural" al conjunto integrado por la médula espinal, el cerebro posterior (la médula oblongata y la protuberancia anular) y el cerebro medio (mesencéfalo). Alberga los mecanismos neuronales básicos de la reproducción y la autoconservación, aspectos que incluyen la relación del ritmo cardíaco, circulación sanguínea y respiración. Se distinguen tres clases de elementos motrices del armazón neural. El de formación más antigua envuelve el cerebro medio y está integrado por la estría olfatoria, el cuerpo estriado y el globo pálido; es el complejo R o reptílico y lo comparten con nosotros los restantes mamíferos y reptiles. Desempeñan un papel importante en la conducta agresiva, territorialidad, los actos rituales y el establecimienlo de jerarquías. Rodeándolo se haya el sistema límbico y por último el neocortex, la incorporación evolutiva más moderna (39).
La alegoría de la psique contenida en Fedro, el diálogo platónico, encierra una concordancia de orden superior. Sócrates compara el alma humana a un carro tirado por dos caballos, uno blanco y otro negro que empujan en distintas direcciones y a los que el auriga acierta a dominar. La metáfora del carro y del auriga se asemeja notablemente a la noción de armazón neural que propone Mc Lean. Los dos caballos representan el complejo R y la corteza límbica mientras que el auriga que apenas puede controlar las sacudidas del carro y el galope de los caballos equivale al neocortex. Tal alegoría pone de relieve la considerable independencia y la tensión existente entre las partes constitutivas de la psique, rasgo que caracteriza al ser humano como tal (39). En la esquizofrenia la psique se alteraría por las anormalidades morfológicas en la región temporal media que sirve de enlace entre funciones asociativas neocorticales y la actividad del hipotálamo, por lo que se ha considerado que la disfunción de las estructuras límbicas producidas reducirían la influencia del mecanismo de control cognitivo neocortical sobre funciones emocionales hipotalámicas (mediatizada por la conexión amígdalohipotalámica (20, 28).
Conclusiones
El estudio microscópico cerebral de pacientes fallecidas con diagnóstico de Esquizofrenia crónica tipo residual registró:
1. Afectación degenerativa del cortex cerebral de grado moderado. Se observaron degeneraciones neurofibrilares predominantes en hipocampo, parhipocampo y neocorteza frontal; zonas en las que se registraron alteraciones macroscópicas.
2. Una correlación entre la disfunción temporal, frontal, parietal y la distribución de placas neuríticas.
4. Aumento generalizado de lipofucsina con predominio en hipocampo, parahipocampo y neocorteza frontal, concordante con áreas de distribución de placas neuríticas.
5. Cambios citoarquitectónicos en hipocampo y parahipocampo correlativos a los macroscópicos y a la disfunción límbica.
6. La presencia de placas neuríticas y degeneraciones neurofibrilares en hipocampo y corteza cerebral en todos los casos, sugieren que de esta afectación dependería la severidad de la alteración funcional cerebral y por lo tanto intelectual.
7. Dado el importante compromiso afectivo y volitivo que se observa en la psicosis esquizofrénica y su correlación anatomoclínica, estos resultados abren promisorias perspectivas para la realización de nuevos estudios.
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