Alcmeon 8 -Desarrollo cerebral postnatal y esquizofrenia

ALCMEON 8

Desarrollo cerebral postnatal y esquizofrenia

Dr. Vicente Felipe Donnoli

Resumen
En este trabajo se plantea la posibilidad de que determinadas influencias ambientales nocivas (relacionales), aparte de las tóxicas, infecciosas o traumáticas, durante los primeros meses de vida puedan alterar el desarrollo y maduración cerebrales, dado el panicular estado funcional y estructural del SNC en esta época y las influencias que sobre él tienen los estímulos. La alteración al principio sería funcional, generando un patrón de conexiones sinápticas anormal en sectores claves para la integración córticosubcortical y que provocaría un desequilibrio funcional general del cerebro. Las manifestaciones clínicas comenzarían en la adolescencia al finalizar la maduración del sistema neuronal anómalo y sus reguladores. Las lesiones estructurles histológicas podrían ser consecuencia de ese primer trastorno funcional, estimulando la idea de que la base biológica de las esquizofrenias está dada por una patología del desarrollo epigenética y no solo por procesos genéticos y degenerativos del cerebro.

Palabras clave: Esquizofrenia
Desarrollo cerebral posnatal

Summary
The author proposes the possibility that determined harmful environmental influences (relationships), aparte from those that are toxic, infectious or traumatic during the firsts months of life, can alter brain development and maturity, given the specific functional and structural state of CNS during this period, and the influences that stimulate it. The alteration at first, would be functional, generating an abnormal synaptic connection pattern in key sectors for cortical- subcortical integration, and would provoke a general functional imbalance of the brain. The clinical manifestations would start during adolescence upon finalization ot maturity of the abnormal neuronal system and its regulators. The hystological structural lesions would be consequences of the first functional disturbance, which stimulates the idea that biological base for schizophrenia is related to pathological ephigenetic development, and not only to genetic and degenerative brain processes.

Key Word: Desarrollo cerebral postnatal
Esquizofrenia.

I.Desarrollo del sistema nervioso
La maduración y desarrollo del cerebro humano son procesos discontínuos que cumplen etapas lentamente y a diferentes velocidades (Thatcher R.) tal como lo demuestran los estudios de densidad neuronal y desarrollo de células gliales. La mielinización (maduración) de las regiones subcorticales se completaría a los 3 años de edad, la de las comisuras a los 9, y la intracortical en forma mucho más lenta y en diferentes etapas de acuerdo a la región cortical culminando luego de varias décadas, según la mielinización de las fibras tangenciales descripta por Vulpius y Kacs, y el avance estratigráfico de la mielina cortical de O.Vogt (Outes 1980).

Papel de la genética
La lentitud y discontinuidad del proceso contribuyen a la conformación de una identidad estructural y funcional que se va adquiriendo de acuerdo a procesos dinámicos que no están totalmente determinados genéticamente. Los genes con su estructura atómica no podrían aportar una información que de cuenta de una construcción al detalle de un diagrama circuital cerebral, sino que darían un programa de desarrollo del cerebro. Siendo el desarrollo un proceso que comienza con un grupo particular de antecedentes, que lleva vía una secuencia más o menos variable de etapas intermedias a un grupo particular de consecuencias, el llamado FENOMENO PROGRAMATICO (información codificada en el gen) cumple una primera subetapa del programa que es la de desplegar la secuencia lineal de aminoácidos isomorfica con el ADN, pero la segunda subetapa del programa que corresponde al pliegue del polipeptido para formar una estructura terciaria NO es programática (ya que en la conformación tridimensional de la molécula cobra importancia el papel del contexto) y no tiene correspondencia isomórfica con el ADN . Así es como el aspecto programático (lo cotidianamente mencionado como genético) quedaría confinado al ensamblaje de la cadena de polipeptidos que es la base de la futura conformación general del cerebro y hace que un perro desarrolle cerebro de perro y no de otro mamífero.

Los sucesos posteriores que determinan la estructura final no serían fenómenos programáticos (G.Stent). De esta manera, podríamos decir que el tema del desarrollo cerebral deberíamos plantearlo mejor desde el nivel celular e intercelular para arriba y no desde el exclusivo punto de vista molecular y genético. El desarrollo del cerebro no es un hecho puramente programático y filogenético, sino que también es un fenómeno histórico-vivencial.

2. Principios generales del desarrollo cerebral

La organización del cerebro es un proceso de desarrollo que responde a principios generales. El primero de ellos es el de Especificidad Nerviosa que dice que una neurona con el cuerpo celular en una localización particular y con una determinada localización dendrítica, tenderá a tener un axon con una particular distribución de sinapsis que difiere del axon de otras neuronas y puede ser reconocido de una especie animal a otra. La especificidad, en definitiva, es la posibilidad de predecir la forma y conexiones neuronales. Aún en los sistemas más simples este principio no es absoluto, según E.Kandel, tal como se desprende del estudio del sistema visual de la pulga de agua Daphnia (Macagno). Toda excepción a ese patrón de predictibilidad en circunstancias particulares se comprende dentro del principio de Plasticidad Sináptica (Tsukahar). Estos dos principios en interacción dan cuenta de la fijeza y posibilidad de cambios en la estructura y función nerviosa.

Cuatro fases básicas en el desarrollo cerebral
El proceso de diferenciación neuronal está constituído por estados morfológicos sucesivos pre y post-natales cuya estructuración se encuentra regulada por diversas variables. Durante la Primera Fase (prenatal) la futura célula nerviosa (neuroblasto) comienza a expresar sus factores básicos de identidad mediante la primer etapa de síntesis protéica (etapa programática) que brindará la base para la segunda etapa, que determinará la futura forma celular en un proceso poco claro (etapa no programática) relacionado, por un lado con la conformación de microtúbulos y neurofilamentos (.Matus), y por otro CO.I el carácter dendrítico (o primeras conexiones dendríticas) encargadas de reconocer el medio. En esta subetapa "posprogramática" de la primera fase es en donde comienza a operar la interacción con el medio ambiente regional, se dan procesos de reconocimiento que dependen del desarrollo de un único conjunto de proteínas de membrana. Estas proteínas están al servicio de la migración y localización final de la neurona en el cerebro. El crecimiento de los diferentes tipos de prolongaciones (axon y dendritas) demuestran que estas proteínas son diferentes en las diferentes partes de la célula, incluso varían durante las etapas del desarrollo.

Formación de sinapsis estables
En esta Segunda Fase (pre y posnatal de acuerdo al desarrollo de los sistemas motores y sensoriales) la neurona expresa su identidad a través de la interacción del cuerpo celular y sus prolongaciones con el medio que la rodea determinando conexiones que serán la base del mapeo cerebral. Durante la formación de sinapsis es cuando se producen los mayores eventos de plasticidad en la organización general. Esta fase supone el manejo amplio de información por parte de la neurona acerca de cómo adquiere su posición final en el cerebro, cómo envía sus axones, cómo se encuentran dos prolongaciones para determinar una conexión funcionalmente válida, cómo llegan los axones en desarrollo a la neurona blanco o meta, y una vez establecida la conexión cuál es la influencia pre y pos sináptica sobre su futuro. En estos momentos de migración, crecimiento y prolongaciones y formación de sinapsis, por el principio de plasticidad se producen alteraciones de la forma del cuerpo y prolongaciones, maldisposiciones y aberraciones que ponen en marcha mecanismos de regulación. Estos son: la muerte celular (Oppenheim), y el más habitual que consiste en la modificación del patrón de desarrollo (Furber). Una de las cuestiones más apasionantes es la que se refiere a la duración del período durante el cual, estos mecanismos de plasticidad mediante, se producen esos cambios estructurales dependientes de la interacción con el medio y la función de ese sector cerebral (Floster, 1979). Así es como existiría la posibilidad de que el desarrollo anatómico de una estructura nerviosa podría pasar por múltiples períodos "sensitivos" o "críticos" (período durante el cual una estructura circuital está sujeta a cambios) cuya duración estaría directamente relacionada a los estímulos que recibe y a la función que comienza a ejecutar, tal como se ve en sistema visual donde el período sensitivo de desarrollo de cada aspecto de la función visual es diferente (R.Harwerth y col.).

Por lo tanto esta fase de estabilización sináptica tendría una prolongación en el tiempo relacionada a los mecanismos de adaptación generales del individuo y el papel que juega el medio en esa adaptación.
Luego sobreviene la tercera fase de consolidación de las conexiones "buenas" .
Marco Cerebral Inicial: El desarrollo morfológico y químico convergen para comenzar a determinar la especificidad posicional. Hay un código químico entre la neurona presináptica que desarrolla sus prolongaciones y la neurona blanco que las recibe, en este sentido operarían los marcadores moleculares que determinan una afinidad química entre esas dos células. En el trayecto mismo que recorre el axón hacia el blanco, se produce su "alteración" por los factores de desarrollo (por ej. el NGF- factor de crecimiento nervioso), además es "empujado" por el cono de crecimiento de su neurona de origen que lo "apunta" a las zonas de mayores gradientes de NGF, y es "guiado" en su camino por las diferencias de textura y adhesividad del medio a través del reconocimiento que hacen las moléculas de la superficie por donde se desplaza (Bradford), los defectos en esta migración neuronal pueden serla base de futuras malformaciones estructurales del cerebro (Rakic, 1988). La influencia del medio en éste período se da a través de la alteración que éste produce en el aporte y síntesis de proteínas y enzimas. En esta fase se da un equilibrio entre la muerte y la función celular que determina la formación de nuevas sinapsis. Aquí hay dos factores que cumplen un papel importante en el mantenimiento del sistema: uno es químico, a través de los factores neurotróficos (NGF, DNF y CNTF) (Davics) producidos por el medio regional y la neurona blanco o mela de la conexión (Easter), y el otro es funcional a través de la estimulación apropiada que provoca un efecto químico de consecuencias tróficas (como por ej. la liberación de adenosina) .

En general, entonces. primero se produce un reconocimiento selectivo de la neurona blanco o meta por parte de los axones en desarrollo de la neurona presináptica, y luego una selección y ajuste donde se refinan las conexiones y aumenta la precisión del mapeo inicial. De los procesos mencionados en esta fase, quizás el papel más destacado es el de la muerte celular y los diferentes factores que influyen sobre ella (Pilar) por medio del cual se eliminarán sinapsis y así se ajusta el tamaño de la población de conexiones. Quizás en los esquizofrénicos se mantendría un patrón primitivo de conexiones, por una falla o alteraciones de actividad o de competencia en este momento de "entonación fina" de la estructura celular.
Coincidiendo con el final de la tercera, aparece la cuarta fase, donde la neurona desarrolla su identidad funcional característica. Así es como vemos que, tanto la especificidad topográfica (la posición final de una neurona en el cerebro), como la especificidad funcional son el producto final de una serie de procesos donde intervienen factores intrínsecos y extrínsecos a la neurona, donde el aspecto programático ("genético") es una subetapa de la primera fase.

Desarrollo neuroquímico
El aparato neuroquímico de un sistema neuronal tiene un desarrollo exitoso cuando se va articulando con las demandas ambientales que recibe, además las aminas biógenas se integran con los sistemas que ellas mismas van a regular en el futuro. Para que esto suceda tienen que concurrir una serie de hechos, el primero de los cuales es el ya mencionado factor genético directo (programático) (#) que determina la primer etapa de la síntesis de proteínas, luego el desarrollo de los receptores de membrana y las funciones relacionadas a ellos. Aunque hay poca información respecto de los sucesos neuroquímicos del período prenatal, si sabemos que la densidad de los receptores en el cerebro fetal se ve alterada por intervención farmacológica transplacentaria (Miller y Friedhoff, 1986) y que esto se relacionaría con posteriores trastornos de conducta permanentes.

Desarrollo de receptores:
Para considerar la maduración de los receptores hay que tener en cuenta: 1) el desarrollo de una determinada selectividad farmacológica; 2) la habilidad de la proteína del receptor para distinguir estereoisómeros (Miller y Friedhoff, 1988), y 3) el llamado "período crítico o sensitivo".

La primer evidencia de que se ha formado una proteína receptor en la membrana neuronal está dada por la posibilidad de que se le ligue una sustancia con una afinidad mucho mayor con la que esa sustancia se liga con la membrana circundante, es decir que la posibilidad de que se una un ligando al futuro complejo molecular (receptor) va determinando el proceso de desarrollo de selectividad químico-farmacológico y por ende funcional de ese sector nervioso. En tejido cerebral fetal humano se han estudiado los sitios ligando colinérgicos (muscarínicos), y se determina que aparecen entre la semana 16ª y 18ª con un desarrollo lento hasta llegar al último trimestre, momento gestacional con una formación rápida de receptores colinérgicos. Por otra parte, en la rata los sitios que son futuros receptores DA ligan sustancias, que en un primer momento por ej. el día gestacional 15 (DG15) tienen especificidad cruzada entre si (los sitios beta-adrenérgicos, serotoninérgicos, muscarínicos y dopaminérgicos), luego en el DG18 sólo ligan dopamina, quiere decir que entre el DG15 y el DG18 se produce un momento de definición entre el receptor y la sustancia ligando mediante un proceso de mutación o cambio morfológico del futuro receptor determinado por la disponibilidad del ligando. En un período posterior al DG18 desarrolla un alto grado de estereoselectividad de los receptores (dopaminérgicos D2 que así se diferenciarán de los D1. Con respecto a los receptores noradrenérgicos, en la rata el número total de sitios ligandos (beta-receptores) se detectan en el Locus Coeruleus antes que los dopaminérgicos en el DG13,5 (Lauder), mostrando que el tiempo de origen de los receptores beta-noradrenérgicos no es el mismo que el de los beta-adrenérgicos (que parecen tener un ancestro común con los serotoninérgicos y muscarínicos).

Estos sucesos moleculares a nivel de la membrana neuronal durante la vida prenatal sirven como ejemplo de la complejización progresiva que sufre el desarrollo de la estructura nerviosa a nivel molecular, y lo más importante es la posibilidad de la producción de mutaciones en ese nivel debido a la intervención de agentes extrínsecos que pueden modificar la disponibilidad del ligando y así tener consecuencias estructurales y funcionales sobre el protoreceptor.
En general podemos considerar que la disponibilidad del neurotransmisor durante el desarrollo pre y postnatal determina
el número y estructura de los receptores. Las intervenciones sobre la síntesis de los NT o el bloqueo prenatal de los receptores reduce el número de ellos en la vida postnatal, en cambio esta situación durante la vida postnatal aumenta el número de receptores. El efecto de la acción extrínseca prenatal tendría consecuencias antimaduracionales o antidesarrollo, en cambio el efecto pos natal sería homeostático: quizás la homeostasis de la química cerebral sea un fenómeno que se da a partir del nacimiento, y no antes. El período de tiempo durante el cual el receptor desarrolla su especificidad, estercoselectividad y propiedades kinéticas propias de un receptor maduro (su identidad) es denominado "Período Crítico" (Miller y Friedhoff, 1983b). Que el futuro receptor sea dopaminérgico, B-noradrenérgico, colinérgico o serotoninérgico dependería de las interacciones entre el "protoreceptor" común entre estos. y el neurotransmisor o ligando durante el período crítico. Luego de finalizado este lapso de tiempo se reduce notablemente la condición de mutabilidad de los receptores, aunque sabemos que la influencia del medio ambiente sobre la plasticidad de algunos sectores cerebrales se extiende más allá de ese período (H.Uylings).

El normal acontecer apunta a un funcionamiento equilibrado entre los diferentes neurotransmisores que depende de la cantidad adecuada de receptores formados. Por ejemplo, la ruptura del equilibrio en el sistema dopaminérgico entre los receptores D1 y los D2 que los regulan sería la base de los fenómenos patológicos de la discinesia tardía y senil, por un predominio anormal de los D1 sobre los D2. Por otra parte, la maduración de los receptores colinérgicos al ser temprana en la vida fetal determina que la atropina administrada pre y postnatal no altere en forma manifiesta e importante el sitio receptor. Los cambios que se dan en este sistema con el desarrollo, que por lo arriba dicho no pasaría por un claro "período crítico" como las catecolaminas, estarían dados por su interacción funcional con el sistema dopaminérgico que no se da hasta el segundo mes de vida postnatal (Coyle), y cuya esencia radica en que la actividad dopaminérgica inhibe al NGF y así tendría un efecto antitrófico indirecto sobre las interneuronas colinérgicas (por lo menos en el Sistema Extrapiramidal). Entonces las primeras transferencias de información están a cargo del sistema colinérgico al que se le agrega luego el sistema dopaminérgico, que es quizás el más sometido a influencias ambientales.
El "Período Crítico" considerado en el sistema de receptores y transmisión catecolaminérgicos quizás sea un fenómeno general en el SNC ya que su duración depende de la capacidad del organismo en integrar las diversas líneas de desarrollo, por ejemplo, que el número de receptores se coordine con la cantidad y disposición de neurotrasmisor.
A medida que desarrolla la complejidad de las estructuras cerebrales el período crítico de su propia maduración se deberá extender en un espectro que va desde los rendimientos motores básicos hasta rendimientos más sofisticados de adaptación del organismo a su medio (socialización).
Antes mencionamos el aporte químico de la madre a través del primer ARN y proteínas disponibles para el feto, ahora agregamos que la unión entre la madre y su hijo debe tener un correlato metabólico y por ende sobre la química cerebral. Los estudios clásicos de Klaus y Kenell a mediados de la década del 70 se refieren a la influencia que tienen el llanto y el contacto del bebé sobre los niveles de Prolactina en sangre de la madre, esta base hormonal que activa la unión madre-hijo se evidencian en otras especies animales (Shafii). Por otra parte en grupos de ratas recién nacidas separadas de su madre entre los días 9 y 11 de vida se encontró una baja notable de Somatotrofina (STH) y de Omitina Decarboxilasa (que denunciaría un descenso de la actividad de síntesis de aminas biógenas y una disminución en los procesos de diferenciación y desarrollo) comparadas con crías que no fueron separadas, descartando además problemas de alimentación y la reacción habitual al stress (Kuhn y col.).

Sabemos sobre la importancia que tiene la interacción y los fenómenos de regulación entre las catecolaminas, serotonina, y la hormona de crecimiento, una alteración de estos mecanismos durante fases de plasticidad en el desarrollo cerebral podrían provocar una "entonación" de conexiones sinápticas que alterarían el patrón circuital general del sistema neuronal involucrado, con las consiguientes consecuencias en los rendimientos dependientes de él.

Desarrollo del aprendizaje y adaptación
Desde el punto de vista etológico la conducta normal se va adquiriendo en forma progresiva y durante el transcurso de períodos o etapas que también se las puede denominar como "períodos críticos". Al igual que en el desarrollo cerebral, la maduración de los rendimientos conductuales pasa por espacios de tiempo durante los cuales se pueden adquirir habilidades futuras, cambios funcionales que seguramente están relacionados con los fenómenos de plasticidad de los "períodos críticos" biológicos. Pasado ese período lo no adquirido quedará resignado para el patrón de funcionamiento futuro, así es como las cataratas bilaterales congénitas operadas luego de los 10 años de edad determina que el individuo adquiera visión para distinguir colores pero ya no formas. Los períodos críticos en la maduración de la corteza cerebral no tienen límites estrictos, aún cuando llegue una capa al fin de su período crítico continúa la competencia funcional con otras capas manteniendo un fenómeno residual de maduración del sistema perceptual, en particular del visual. La evolución de la visión tridimensional está de acuerdo con la maduración de la estructura columnar de la corteza visual, y ésta a su vez depende de los estímulos externos que recibe. Se evidencia así la relación directa entre el desarrollo cerebral y el desarrollo del rendimiento conductual.

El fenómeno de aprendizaje y adaptación al medio tiene un claro correlato a nivel neuronal y bioquímico. El método de la Habituación por el cual va disminuyendo la fuerza en la respuesta conductual se entiende a nivel biológico por un agotamiento progresivo, con las repeticiones del estímulo, del Ca presináptico con una disminución consecuente en la transmisión del impulso nervioso. Por medio de la sensibilización mejora la respuesta refleja como resultado de un estímulo nocivo o fuerte, aquí hay facilitación presináptica mediatizada por una sinapsis axo-axónica (sinapsis sobre sinapsis) que mejora la liberación del neurotransmisor de la neurona sensorial por un aumento del AMPc en ella a través de la acción de la 5-HT.

La Serotonina actuaría aquí como promotora de este fenómeno de facilitación que prepara al aparato nervioso para tolerar un aumento cuantitativo de los estímulos. Los fenómenos de habituación y sensibilización actúan en forma coordinada ya que la depresión sináptica que provoca el primero es revertida por la segunda.
Así es como vemos que las vías sinápticas determinadas por genética y por desarrollo pueden ser funcionalmente interrumpidas y restituidas por experiencias de aprendizaje. Quizás esto sea la base para entender que la comunicación tanto verbal como no verbal produce efectos químicos cerebrales directos. Tanto la habituación como la sensibilización a largo plazo producen cambios morfológicos en el cerebro.
El otro método de aprendizaje que es el Condicionamiento, es más complejo que la sensibilización ya que debe haber una asociación temporal entre estímulos. La modificación de reflejos que produce el condicionamiento es de más alcance en el tiempo que los cambios que determina la sensibilización, pero por ejemplo las respuestas defensivas que dependen del método de sensibilización son de un rango cualitativo más amplio mientras que las que son efecto del condicionamiento son de un menor espectro. El estímulo condicionante debe preceder (0,5 - 1 seg) al no condicionado. La neurona sensorial que fue activada por el estímulo condicionado produce una mayor facilitación presináptica (por una mayor entrada de Ca y mayor liberación de neurotransmisor), y el estímulo incondicionado que le sucede debe encontrar a esa neurona facilitada. Antes mencionamos el papel "facilitante" de la 5-HT al que se le agrega ahora el papel del Ca que activa la adenolatociclasa y ésta a su vez genera cantidades mayores de AMPc -y la "cascada" intraneuronal que este produce es básica para el aprendizaje y memoria-. En la Drosophyla alteraciones sobre la 5-HT y el AMPc disminuyen la posibilidad de aprendizaje y condicionamiento.

La adquisición de mecanismos adaptativos y defensivos transcurre por etapas que irán enriqueciendo en mayor o menor medida al arsenal con el que el individuo se enfrentará a la realidad del mundo que lo rodea y a sus propias necesidades. Así los tipos de mecanismos y de efectividad de su uso estarán de acuerdo con el desarrollo general del individuo y los períodos críticos de adquisición por el que pasen los desarrollos tanto cerebral como de las condiciones ambientales . Según Rof Carvallo la maduración cerebral lleva a una "representación bioquímica" o "internalización biológica" del mundo externo y del mundo interno. El ambiente ingresa al organismo, primero por los genes y luego por medio del proceso de maduración del cerebro y adaptación del individuo al medio, pero ese ambiente no es pasivo sino que por el contrario en gran parte es generado por los mismos estímulos y presiones internas (instintos) que parten del sujeto y provocan en el medio ambiente (por ej. la madre) una reacción y respuestas, que también dependerían de sus propias presiones internas (recordemos el "instinto materno" del que habla J.Bowlby), con cambios que a la postre van a ser incorporados en la estructura misma del sujeto.

Hipótesis biológicas
Las fallas bioquímicas tempranas producen lesiones estructurales que manifestarían clínicamente su alteración cuando los sistemas neuronales alterados finalizan su maduración.
El crecimiento de la tecnología en estudios del SNC, en especial las imágenes in vivo, han tenido una consecuencia impactante en el concepto biológico de las esquizofrenias, en especial al demostrar que los cambios cerebrales que se ponen de manifiesto presentan alteraciones cuantitativas (atrofias corticales, dilatación ventricular, ensanchamiento de surcos) en una minoría de casos (Wewinberger, 1987). No hay evidencias de una correlación entre la duración de la enfermedad y grado de dilatación ventricular (Andreassen, 1982), e incluso esos cambios cerebrales fueron hallados en individuos jóvenes de reciente comienzo en su proceso patológico (Turner, 1986). También se ve que la dilatación ventricular no parece ser progresiva en períodos de varios años (Nasrallah, 1986). Así podemos pensar que estos hallazgos son secuelas, más que causas, de un proceso patológico que se presentó muy temprano en la vida determinando que las esquizofrenias serían trastornos del desarrollo y no procesos degenerativos. Los recientes estudios neuropatológicos inclinan a esta interpretación: anormalidades en el patrón de circunvoluciones límbicas, alteraciones en la corteza temporal hipocámpica, con ausencia de gliosis indicarían alteraciones en la temprana infancia (Bogerts, 1985 y Brown, 1986).

La llamada "hipofrontalidad", especialmente en la corteza prefrontal dorsolateral, estaría vinculada a los denominados "síntomas negativos" en particular la pérdida de iniciativa, y e~ apartamiento social. Por otra parte una disfunción subcortical estaría relacionada con los dramáticos y espectaculares "síntomas positivos".En otro apartado consideramos que los síntomas negativos de las Esquizofrenias Residuales responderían a una fisiopatología diferente que los síntomas positivos del período agudo, y no a la atrofia cerebral.
La disfunción cerebral de una enfermedad tan compleja como la esquizofrenia es altamente probable que no esté basada en la falla de un sólo sistema neuroquímico. De hecho actualmente contamos con modelos dopaminérgicos (Carlsson), noradrenérgicos (Hornykiexicz), glutamaérgicos (Watchel), serotoninérgicos (Diaz), que tratan de explicarla. De todas maneras el papel de la Dopamina (DA) es prácticamente incuestionable. La vía dopaminérgica mesolímbica-cortical, que lleva la DA a la corteza frontal centraliza los estudios que relacionan el mal funcionamiento de la corteza prefrontal con los síntomas negativos. A esa disfunción cortical se la vincula con un déficit de las aferencias dopaminérgicas que mejoran con la administración de agentes dopaminérgicos (Gerlack, 1975). Por otro lado, paradójicamente, los síntomas positivos están relacionados con una hiperdopaminergia mesolímbica. Esta contradicción aparente se explicaría porque quizás lo que primero suceda sería el déficit dopaminérgico cortical y como consecuencia de este se produciría una hiperactividad subcortical tal como lo plantea el trabajo experimental (Pycock, 1980). Sea como sea lo importante aquí es destacar el papel de la interacción córtico-subcortical uno de cuyos reflejos es la actividad de la DA.
El modelo del Filtro Talámico de Carlsson se refiere a que la Corteza Cerebral (CC) puede controlar la entrada de estímulos (intero y exteroceptivos) en su medio a través de la interacción entre el Glutamato y la DA (excitador e inhibidor respectivamente) en el Sistema extrapiramidal, que a su vez condiciona (inhibiendo) al Tálamo óptico y a la Formación Reticular. La hiperdopaminergia esquizofrénica inhibe la inhibición sobre el tálamo y este aumenta la entrada ("inunda") de estímulos a la CC produciendo los síntomas, (Esquema 1).
En el modelo del Feed-Back córtico subcortical de Weinberger lo que importa es la interacción entre la actividad DA mesolímbica y meso cortical, al destruirse la segunda se produce una desaferentación DA en la corteza que impide la regulación subcortical (Esquema 2).

Esquemas 1 y 2

Si bien en estos dos modelos se destacan la DA y el Glutamato debemos tener en cuenta que en estos modelos circuitales están involucrados otros sistemas neurotransmisores y otras estructuras límbicas y paralímbicas.
Desde el punto de vista farmacológico, el mecanismo de acción antipsicótica de los neurolépticos se daría por el bloqueo dopaminérgico a nivel mesolímbico (grupo neuronal A10), cuyo cuerpo celular se encuentra en el área Tegmental Ventral del Mesencéfalo y sus terminaciones en el Núcleo Accumbens y Fundus Striati (lugares donde se han registrado aumentos de receptores D2 en cerebros de esquizofrénicos libres de tratamientos). El bloqueo funcional de Fundus Striati tiene repercusiones sobre la Sustancia Innominada, que a su vez actúa como un integrador córtico-subcortical (Formación Reticular) (Goldar, 1975).
Podemos pensar esta disfunción innominada como un efecto de la hiperdopaminergia, pero también debemos tener en cuenta que
podría ser respuesta a una anomalía noradrenérgica por sus conexiones con el núcleo amigdalino (vía pedúnculo inferior del tálamo), o por falla serotoninérgica, o colinérgica (el núcleo basal de Meynert, en la Innominada, es muy rico en acetilcolina). Es nuestra opinión que aun estando de acuerdo en que la base biológica de las esquizofrenias está dada por un desequilibrio córtico-subcortical pensamos que éste es producto de una desarticulación primero funcional y luego estructural de los diferentes niveles afectados . Las fallas bioquímicas tempranas producirían lesiones estructurales que determinarían un patrón de conexiones anómalo cuyas manifestaciones clínicas se hacen evidentes al finalizar el desarrollo y maduración de ese sistema neuronal. Según el modelo mielo-genético-arquitectónico de Kacs, los sistemas de conexiones subcorticales que dependen de la maduración de las fibras en U (fibras arciformes) asociativas de regiones de la corteza cerebral, se estructuran desde el nacimiento en un orden cronológico que va desde la región central hacia el polo frontal, llevando este proceso varios meses. Sobre el final del primer trimestre comienzan a madurar las fibras tangenciales. y otras capas corticales que terminarían de madurar en la adultez. En este contexto se remarca que las estructuras subcorticales en el momento del nacimiento también están inmaduras. Los estudios de Vogt también apoyan la maduración o mielinización cerebral en diferentes etapas, y Flechsig en sus estudios mielogenéticos comprueba la maduración en etapas sucesivas relacionando este proceso a la función de cada región cerebral de acuerdo al estímulo sensorial que recibe (Outes, 1989). La hipótesis de fallas en el sistema de conexiones neuronales en las enfermedades mentales ya fue planteada, en este contexto se describen fallas en la disposición celular bilateral en el hipocampo (Conrad, 1991), incluso los trastornos citoarquitectónicos del lóbulo temporal por fallas en el desarrollo de la migración neuronal del parahipocampo ocurridas en el último trimestre de vida intrauterina (Roberts, 1990), (Jacob y Beckman, 1986), de presumible origen genético (Jonesm, 1991). Incluso en el estudio sobre la distribución de placas seniles en la corteza del Hipocampo en procesos de envejecimiento cerebral se postula la presencia de factores genéticos y epigenéticos (Faccio, 1988). Entonces a esos posibles mecanismos prenatales podemos agregarle los postnatales, ya que estos tienen más en cuenta los sistemas cerebrales que se ponen en marcha para la adaptación del mundo interno del sujeto con la riqueza sensorial del mundo externo, y además aparecen otras variables como son los fenómenos de plasticidad sináptica y período crítico del desarrollo cerebral antes mencionado que no se dan en la vida intrauterina.

Las situaciones de stress, ya sea de origen interno-visceral o producto de la experiencia con el medio ambiente. produce una respuesta química cerebral que consiste en un aumento en la actividad dopaminérgica. Para Weinberger una lesión primaria (infecciosa) en la vía mesocortical le impediría al organismo poder manejar situaciones de stress por una ruptura de la integración meso-límbica-cortical temprana. Pensamos que las situaciones de stress también tienen otras repercusiones neuroquímicas, y que de acuerdo a la época de desarrollo cerebral en que se producen tienen diferentes consecuencias.
Quizás en el ser humano como en otros mamíferos el alejamiento prolongado de su madre provoque un descenso en la disponibilidad de hormona de crecimiento cerebral alterando el funcionamiento de las regiones ricas en ella (por ejemplo el área septal y accumbens) y una disminución de la ornitina decarboxilasa con las consecuencias arriba mencionadas, por otra parte la respuesta al stress experiencial que esta actitud materna supone provoca un aumento en la actividad dopaminérgica y noradrenérgica alterando el equilibrio natural con la acetilcolina (fundamental para la función integradora cortico-subcortical de estructuras como la S.lnnominada), y un descenso serotoninérgico (por antagonismo con la NA) con la consecuente disminución en la tolerancia frente a los estímulos. Estos hechos neuroquímicos prolongados ocurridos en los primeros estadíos posnatales podrían tener repercusiones en el patrón de conexiones sinápticas de acuerdo al momento de maduración del sistema nervioso de ese sujeto. Así es como el desarrollo normal se vería alterado determinando que la estructura funcional (patrón de conexiones y neurotransmisores involucrados) madurará en forma anormal generando una estructura cerebral anómala, expresándose en el futuro como alteración dopaminérgica, noradrenérgica, glutamaérgica, etc., de acuerdo a la interacción con los otros sistemas cerebrales, creo que ésto apoya la idea de las esquizofrenias como enfermedades de sistemas psíquicos de Kleist pero no como degeneraciones sino como evolutivas (epigenéticas).

Desde este punto de vista el disbalance neuroquímico de las esquizofrenias sería producto de un mal desarrollo y la histopatología su consecuencia y no la causa directa. Se produciría una interacción entre las regiones cerebrales afectadas y los sistemas neuroquímicos alterados de tal forma que las consecuencias funcionales (clínicas y conductuales) se manifestarían a medida que van finalizando su maduración los diferentes sistemas adaptativos del cerebro, por eso en general vemos que es en la adolescencia cuando aparecen los primeros síntomas de la enfermedad. Si la repercusión de la lesión es de mayor importancia patógena, cuali y cuantitativamente hablando, las primeras manifestaciones serían más tempranas (psicosis infantiles). Además esa interacción entre la lesión primaria y el desarrollo de la región y sistemas alterados por un lado y el desarrollo global del cerebro por otro podría ser la responsable de las diferentes manifestaciones en las distintas etapas del desarrollo de la personalidad del paciente (desde los rasgos de personalidad hasta las formas clínicas). Nosotros pensamos que la alteración del desarrollo cerebral en las esquizofrenias es de tal magnitud que produce una repercusión global en la integración cerebral, y quizás podemos agregar que alteraciones producidas más tardiamente y durante otros momentos de la maduración del SNC serían la base biológica de las depresiones, neurosis y otros trastornos de diferente gravedad que las esquizofenias.

Conclusiones
El planteo de interpretar la base biológica de las esquizofrenias como trastornos del desarrollo cerebral tiene variantes. La primera de ellas es jerarquizar el poder del factor genético y las posibilidades de mutaciones que devienen en alteraciones de la estructura neuronal y cerebral.
también se puede pensar en alteraciones provocadas desde el medio ambiente durante la vida intrauterina, como en el caso de las infecciones virales en el último trimestre del embarazo que provocaría fallas en los primeros procesos de migración neuronal.
Nosotros pensamos que la complejidad de esta enfermedad y sus características clínicas, que derivan de profundas alteraciones en la estructuración de la personalidad y en la continuidad del sentimiento profundo de identidad, deberían ser explicados por esquemas teóricos que tengan en cuenta diversas variables (aún dentro del terreno biológico).
Así es como podemos pensar que las características de la organización cerebral en los primeros momentos de la vida postnatal (expuestas a cambios en sus conexiones sinápticas y sistemas de neurotransmisión), se debe combinar con severísimas fallas ambientales (no sólo tóxicas o infecciosas sino también relacionales) que tienen la continuidad suficiente como para provocar una primera desorganización funcional en los sistemas de neurotransmisión de las regiones cerebrales que tienen a su cargo los primeros pasos en la estructuración de la personalidad y la discriminación del sujeto con el ambiente. Sabemos el papel que cumplen los factores bioquímicos en la ubicación final de las neuronas y en la definición del patrón de conexiones sinápticas, y si pensamos que el medio ambiente provoca cambios neuroquímicos, entonces la variable neurona-fisiológica (función) se combina con la variable histológica (estructura). En los primeros momentos de vida los sistemas de conexiones sinápticas se encuentran en proceso de formación, la ubicación final de las neuronas en la corteza cerebral no está aún completada, y la mielinización (maduración) de algunas estructuras está en sus comienzos. En esta época la función genera estructuras que luego serán definitivas. Quizás las lesiones histológicas que se encuentran en el SNC de los esquizofrénicos sea la consecuencia de ese primer trastorno funcional que determinó una posterior estructura cerebral anormal. Las manifestaciones clínicas comienzan en general a partir de la adolescencia porque los sistemas involucrados en la integración de la personalidad, y sus otros sistemas regulatorios terminarían su desarrollo en esa época de la vida.
Así es que pensamos que los primeros factores ambientales en la vida de un sujeto provocan, primero consecuencias funcionales en su cerebro inmaduro, que luego devienen en alteraciones histológicas, soporte biológico de una alteración global del ser humano como son las esquizofrenias.

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