ALCMEON 11

Marcadores biológicos en esquizofrenia
y otras patologías mentales

María Elena Viera , Eduardo R. Rubio Domínguez

---

Palabras clave
NN-Dimetilserotonina (Bufotenina), 3-5 Metoxi NN-Dimetiltriptamina (O-Metilbufotenina), NN-Dimetiltriptamina, compuestos metilados, esquizofrenia, depresión mayor, trastornos bipolares, obseso-compulsivos.

Resumen
A partir de la teoría de la transmetilación patológica se observó que los compuestos N-dimetilados tienen como característica la actividad alucinógena y entre ellos se incluyen:
1) La NN-Dimetilserotonina (Bufotenina)
2) La 3-5 Metoxi NN-Dimetiltriptamina (O-Metilbufotenina)
3) La NN-Dimetiltriptamina.
En este trabajo se evalúan los compuestos anteriormente citados, en orina de 24 horas, en una muestra de 32 pacientes (20 mujeres y 12 hombres) con un rango de edad entre los 20 y 60 años, clasificándolos de acuerdo al DSM III en:
esquizofrénicos 18,18%
depresivos mayores 51,51%
trastornos bipolares 17,12%
obseso-compulsivos 18,18%
Todos ellos acompañados con síntomas psicóticos en el momento en que fueron examinados.
Se concluye que del total de pacientes, el 63,63% tiene la presencia de uno o más metilados, hallándose la Bufotenina en el 48,48%, la O-Metilbufotenina en el 45,45% y la NN-Dimetiltriptamina en el 48,48%, por lo que se confirma la relación entre estos compuestos y la aparición de síntomas psicóticos en las patologías mencionadas, además de la esquizofrenia.
A nivel estadístico es llamativo el alto porcentaje de metilados en depresivos mayores: Bufotenina 52,94%, O-Metilbufotenina 47,05% y NN-Dimetiltriptamina 41,17%, observándose que de 17 pacientes, 11 (64,70%) presentan uno o más metilados.

Introducción
Desde la antigüedad se sabe que ciertos compuestos extraídos de hongos provocan cambios en el psiquismo (euforia-alucinaciones);(1) ejemplo de esto es la mescalina extraída del peyote o cactus mezcal y la psilocibina extraída del hongo Tronocalt, el LSD, etcétera.
Hacia fines de la década de 1940 se observa la semejanza entre las psicosis experimentales y las alteraciones sensoperceptivas que son síntomas cardinales de la esquizofrenia. A partir de ello se plantea la posibilidad de un origen endotóxico de la enfermedad, ya que el organismo humano puede producir por distintos pasos metabólicos sustancias similares a los psicotóxicos (mescalina, LSD).
Entre 1950 y 1960 Axelrod pudo comprobar que distintos derivados indólicos y catecolamínicos podían, por un error metabólico, metilarse y transformarse en compuestos metilados, debido a la actuación de una enzima llamada Metil-transferasa que se encuentra en la sangre, los pulmones y el cerebro (teoría de la transmetilación patológica).
En 1957 Axelrod(2) descubre la COMT, primera enzima dadora de metilados, responsable de la O-metilación de Adrenalina y Noradrenalina, a las que convierte en sus metabolitos Metanefrina y Normetanefrina.
Luego Hoffer(12) postula la mejoría de los síntomas esquizofrénicos agudos a través de la administración de altas dosis de vitamina B3 (ácido nicotínico), único captador de metilados conocido.
En 1962 Friedhoff halla la 3-4 Dimetoxifeniletilamina (DMFEA) producto de la metilación de la Dopamina (DA);(3) más tarde se hallaron N-metilados como Bufotenina, O-Metilbufotenina y NN-Dimetiltriptamina, los dos primeros productos de la metilación de la Serotonina y el último de la Triptamina, encontrándose en la orina de los esquizofrénicos en etapa aguda.
El proceso de la N-netilación de indolaminas da origen a compuestos N-dimetilados cuya característica es la actividad alucinógena. Dicho proceso comprende la incorporación de uno o más grupos de metilados (CH3) sobre 1 átomo de nitrógeno, siendo la N-Metiltransferasa la enzima que cataliza la reacción.(4) Los neurolépticos inhiben la N-Metiltransferasa.(15, 17)
Es sabido por todos que las vías de metabolización del Triptofano son dos: ïðñòõö÷ø
1) Como precursor del ácido nicotínico:

ö NAD
Triptofano ð Ác. nicotínico
ø NADP

2) Como formación y descomposición de Triptamina
y Serotonina:

1 2
Triptofano ð Triptamina ð Ácido indolacético
ò 3
5 Hidroxi Triptofano
ò 1
5 Hidroxitriptamina (Serotonina)
ò
Ácido 5 Hidroxiindol acético

Enzimas: a) Decarboxilaza
b) MAO
c) Hidroxilaza

En el metabolismo alterado (transmetilación) actúa la N-Metiltransferasa, dando como resultado los siguientes metabolitos:

Triptamina NMT ð NN-Dimetiltriptamina
5 Hidroxitriptamina NMT ð NN-Dimetilserotonina (Bufotenina)
5 Metoxitriptamina NMT ð Metoxi NN-Dimetiltriptmina (O-Metil Bufotenina)

En línea similar, Friedhoff aisló en 1962 la 3-4 Dimetoxifeniletilamina, producto de la metilación anormal de la Dopamina en orina de esquizofrénicos. Dicha sustancia se denominó “mancha rosa”, por el color que produce en la cromatología del papel.(5)

Dopamina NMT ð 3-4 Dimetoxifeniletilamina

En estudios recientes (1990) Sporke Hall,(6) expresa que ciertas plantas poseen ingredientes biotóxicos que tienen efecto alucinógeno y estimulante, entre las que se encuentran la Feniletilamina, la Dimetiltriptamina, 5 Hidroxi NN-Dimetiltriptamina (Bufotenina) y NN-Dimetiltriptamina.
D.M. Siegel escribió un artículo acerca del “Príncipe Sapo”, donde sostiene que la Bufotenina presente en la piel del sapo del género Bufo Arenarum, al ser ingerida (como ocurre al besarlo) puede producir alucinaciones vívidas, lo cual correspondería al folklore universal.(7)
En Argentina, a comienzos de la década de 1960, Edmundo Fischer observó que existían altos valores de Bufotenina (80%) en la orina de pacientes esquizofrénicos agudos.(8, 9)
En el III Congreso Mundial de Psiquiatría Biológica realizado en Suecia en 1981, Ciprian-Ollivier y col. encontraron un alto nivel de excreción de metilados en esquizofrénicos con respecto a los controles, sugiriendo la relevancia clínica que adquirían estas determinaciones merced a los altos niveles de sensibilidad, 77,3% y especificidad 95,4%.(10, 11)
El mismo autor comunicó en 1988 la presencia de metilados (Bufotenina, O-Metilbufotenina, NN-Dimetiltriptamina) en cuadros relacionados con manifestaciones psicóticas que comprometen la sensopercepción y observó que la Bufotenina, la O-Metilbufotenina y la NN-Dimetiltriptamina, se hallan en pacientes bipolares, depresivos mayores y obseso-compulsivos.(12)
Hipótesis
Los estudios llevados hasta la fecha nos permiten considerar la hipótesis de que no sólo en la esquizofrenia aguda, sino también en trastornos bipolares, depresión mayor y obseso-compulsivos (todos con síntomas psicóticos) se observan procesos de transmetilación patológica, pudiendo las alteraciones ser demostradas en el aminograma urinario.

Objetivos
Demostrar la hipótesis propuesta, cuantificando en orina de 24 horas la Bufotenina, la O-Metilbufotenina y la NN-Dimetiltriptamina en los pacientes esquizofrénicos y los antes citados.

Material y métodos
Se evaluaron 33 pacientes (20 mujeres y 13 hombres) con un rango de edad de 20 a 60 años, clasificados de acuerdo al DSM III R en esquizofrénicos (18,8%), depresivos mayores (51,51%), bipolares (12,12%) y obseso-compulsivos (18,18%) (Tabla I).
Se realizó el dosaje de Bufotenina, O-Metilbufotenina y NN-Dimetiltriptamina en orina de 24 horas, previo wash out de 2 semanas.
Bufotenina: Método de Spatz U.N.: 1,0-8,9 mg% en 24 horas.
O-Metilbufotenina: Método por cromatografía gaseosa V.N.: 0,5 mg% en 24 horas.
NN-Dimetiltriptamina: Método por cromatografía gaseosa V.N.: 0,5 mg% en 24 horas.

Resultados
En el momento en que fueron examinados, los pacientes presentaban síntomas psicóticos (alucinaciones auditivas, cenestésicas, ideas delirantes de perjuicio, persecución, ruina, culpa, autorreproches, megalómanas, mística, etcétera). Del total de enfermos, el 63,63% presentó metilados (Tabla II).

La Bufotenina (BU) se encontró en el 48,48%, la O-Metilbufotenina (OMBU) en el 45,45%, la NN-Dimetiltriptamina (DMT) en el 48,48% (Tabla III).
La Bufotenina se encontró en el 52,94% de los depresivos mayores, en el 50% de los bipolares, en el 50% de los esquizofrénicos y en el 33,33% de los obseso-compulsivos (Tabla IV).
La O-Metilbufotenina se encontró en el 47,05% de los depresivos mayores, en el 25% de los bipolares, en el 66,66% de los esquizofrénicos y en el 33,33% de los obseso-compulsivos (Tabla V).

La NN-Dimetiltriptamina se encontró en el 41,17% de las depresiones mayores, en el 25% de los bipolares, en el 83% de los esquizofrénicos y en el 50% de los obseso-compulsivos.(13) (Tabla VI)
Conclusiones
Los hallazgos confirman la relación entre los compuestos metilados y la aparición de síntomas psicóticos en las patologías mencionadas, además de la esquizofrenia.(14, 18)
Estadísticamente, los valores más altos se encuentran en los pacientes esquizofrénicos: Bufotenina 50%, O-Metilbufotenina 66,66% y NN-Dimetiltriptamina 83%, pero también es llamativo el alto porcentaje de metilados en depresivos mayores: Bufotenina 52,94%, O-Metilbufotenina 47,05% y NN-Dimetiltriptamina 41,17%, observándose que de 17 pacientes depresivos, 11 (64,70%) presentan uno o más metilados.
Las conclusiones obtenidas apoyan la hipótesis de que los metabolitos metilados indólicos de la Serotonina —Bufotenina, O-Metilbufotenina y NN-Dimetiltriptamina— reflejan procesos de transmetilación patológica, por eso los metilados serían marcadores de estado.
Estos marcadores nos son útiles para correlacionar las alteraciones bioquímicas que sufre el paciente con su cuadro clínico, para un correcto diagnóstico, evolución del mismo y para efectuar un tratamiento adecuado, por medio de la medicación ortomolecular, neurolépticos y/o antidepresivos que no aumenten la actividad serotoninérgica.

Bibliografía
Pulse F5 para regresar
1. Julio Moizeszowich, Psicofarmacología Psicodinámica II, Buenos Aires, Paidós, 1988, cap. I, págs. 1-64.
2. J.M. Saavedra, Transmethylating Enzymes Transmethylations and the Central Nervous System, Heidelberg, Springer Verlag, 1978.
3. A.J. Friedhoff, “Current status of studies Dimethoxyphenlethylamine in schizophrenia”, en: Vest. Abad. Med. Nauk., vol. 24, Nº 4, 1964, págs. 37-41.
4. Hans Spatz, Nilda Spatz, “Trastornos bioquímicos en algunos desórdenes psiquiátricos”, en: Psiquiatría biológica. Fundamentos y aplicación clínica, Buenos Aires, Interamericana, 1988, págs.37-47.
5. A.J. Friedhoff, “Isolation and caracterization of compounds from the urine of schizophrenics”, en: Nature, vol. 194, 1962, págs. 897-898.
6. Sporke Hall, “Plants and mushrooms of abuse”, en: Emergency Medicine Clinics of North America, 8, 3, Aug. 1990, págs. 579-593.
7. D.M. Siegel, S.H. Mc Daniel, “The Frog Prince: tale and toxicology”, en: American Journal of OrthoPsychiatry, 61, 4, Oct. 1991, págs. 558-562, ref.20.
8. E. Fischer, H. Spatz, en: Biol. Psychiatry, vol. 2, 1970, págs. 235-240.
9. E. Fischer, H. Spatz, T. Fledel, “Bufotenine like substances in form of Glucoromide in schizophrenic and normal urines”, en: Psychosomatics, vol. 12, Julio-Agosto 1971, págs. 278-280.
10. Jorge Ciprian-Ollivier, “Bioquímica de la esquizofrenia (en correlaciones psicobiológicas)”, en: Actas del 1º Congreso Argentino, Buenos Aires, Editorial Belgrano, 1982, págs.33-39.
11. Jorge Ciprian-Ollivier, Marcelo Cetkovich, Oscar Boullosa, “Compuestos metilados anormales en la enfermedad mental”, en: Biological Psychiatry, 1985.
12. Jorge Ciprian-Ollivier, Marcelo Cetkovich, Oscar Boullosa, Andrea M. López Mato, “Psicosis esquizofrénicas. Teoría de la trasmetilación patológica”, en: Psiquiatría biológica. Fundamentos y aplicación clínica, Buenos Aires, Interamericana, 1988, págs. 75-87.
13. R. Rodnight, “Urinary Dimethyltryptamine and psychiatric symptomatology and classification”, en: Psychol Med., 6, 4, Nov. 1976, págs. 644-657.
14. R.M. Murray, “Increased excretion of NN-Dimetiltriptamina and certain features of psychosis. A possible asociation”, Arom Gen. Psychiatry, 36, 6, Jun. 1979, pág. 644.
15. Marcelle Nostert y R. Boshes, “Tratamiento farmacológico de la esquizofrenia”, en: Psiquiatría. Diagnóstico y tratamiento, Buenos Aires, Editorial Panamericana, 1991, págs. 90-94.
16. H. Spatz, “Determinación cuantitativa de la Bufotenina en orina de normales y enfermos mentales”, en: Prensa Med. Arg., vol. 54, 1967, pág. 2116.
17. G.N. Mysko, “Several indices of the methylation process in schizofrenic patients”, en: Neuropatol. Psichiatr., 77, 7, 1977, págs. 1058-1062.
18. P. Bickel, A. Dittrich, J. Shoepf, “Altered states of consciousness induced by NN-DMT”, en: Pharmacopsychiatr. Neuropsychopharmacol., 9, 5, Sept. 1976, págs. 220-225.