Alcmeon12 -Uso del Ketoconazole en pacientes depresivos refractarios

ALCMEON 12

Uso del Ketoconazole en pacientes depresivos refractarios

Elías Norberto Abdala

Sumario
El Ketoconazole, un derivado imidazólico que inhibe la génesis de esteroides suprarrenales, utilizado para el tratamiento de la enfermedad de Cushing, se usó en el tratamiento de cuarenta y dos pacientes con depresiones severas y refractarias, a terapéutica antidepresiva específica.
Se asoció medicación antidepresiva con 600 mg diarios de Ketoconazole por vía oral, durante 4 semanas.
Se describen remisiones completas en 18 pacientes, parciales en 12, sin respuesta en 6 e intolerancia en otros 6.
Summary
Ketoconazole, an imidazolic derivate that inhibits the genesis of suprarenal steroids, used in the treatment of the Cushing disease, was used in the treatment of 42 patients suffering from severe refractory depressions.
Antidepressive was combined with 600 mg of Ketoconazole taken orally every day during 4 weeks.
Total remission was observed in 18 patients, partial remission en 12, no response in 6 and intolerance in anothers 6.
Introducción
La depresión no es una entidad clínica homogénea en ninguno de sus aspectos: neuroquímico, neurofisiológico, neuroendócrino, farmacológico o psicodinámico.
La resistencia terapéutica en el tratamiento de pacientes con trastornos depresivos es un importante problema médico por la frecuencia con que se presenta y por las consecuencias personales, familiares y sociales que acarrea.
Se estima que entre el 25% y el 40% de los pacientes depresivos(6) no responden al tratamiento farmacológico con antidepresivos, y que a pesar de la utilizació de dosis máximas,(26) del monitoreo de las concentraciones plasmáticas(44, 21) y de la duración adecuada en su administración, en un 10% de los pacientes depresivos no se consigue obtener resultados clínicos satisfactorios.
Es de destacar que las nuevas generaciones de antidepresivos (sean inhibidores de la recaptación de monoaminas o inhibidores reversibles de la MAO-A), a pesar de que posibilitan contar con un mayor arsenal terapéutico, no logran disminuir este índice habitual de pacientes refractarios.(16)
Objetivos
El presente trabajo de investigación se centra en uno de los aspectos neuroendócrinos más significativos observados en algunos trastornos depresivos, como es el aumento de la secreción de cortisol.(12, 43, 30, 27, 37, 32)
Como se sabe, el eje hipotálamo-hipofiso-suprarrenal(49) regula la secreción y la tasa de cortisol plasmático, a través de la secreción hipofisiaria de ACTH, la cual a su vez está regulada por la Hormona Liberadora de Corticotrofina (CRH) generada en el hipotálamo, aunque se han demostrado también aglomerados celulares extrahipotalámicos que lo producen, en íntima relación con el SN Autónomo, el locus ceruleus y regiones periventriculares, configurando un contexto anatómico para activar y coordinar respuestas metabólicas, circulatorias y conductuales.(22)
La hipercortisolemia(40) parecería tener una acción depresógena franca, ya que
1) la administración de corticoides exógenos produce con mucha frecuencia episodios depresivos;(33)
2) la experimentación animal mostró que el ACTH actúa a nivel neuronal disminuyendo la sensibilidad sináptica para la adrenalina y noradrenalina,(48) y
3) los trastornos depresivos que acompañan a la enfermedad de Cushing.(47)
Tan similares resultan los datos neuroendócrinos entre esta enfermedad y la depresión, que algunos autores(7) llegan a afirmar que ambas caen dentro de un continuum patofisiológico.
Sin embargo, hay diferencias. La enfermedad de Cushing no parece ser un problema hipotalámico de hipersecreción de CRH, sino una anormalidad hipofisiaria donde las células secretoras de ACTH son estimuladas por la CRH, pero son refractarias al feedback negativo de cortisol suprarrenal.(22) La depresión en cambio está determinada por un exceso de CRH sobre hipófisis con un feedback intacto de cortisol sobre el ACTH hipofisiario.
Se especula que en los depresivos existe un eje hipotálamo- hipofiso-suprarrenal caracterizado por:
a) aumento de la secreción de CRH;
b) células corticotrópicas hipofisiarias normales al feedback de la suprarrenal, y
c) corteza adrenal hiperfuncionante.(23)
La finalidad del presente trabajo no apunta a evaluar la incidencia de la hipercortisolemia en la etiopatogenia de los trastornos depresivos, sino en evaluar si tiene relación con la falta de respuesta a los antidepresivos generando cuadros refractarios al tratamiento específico.
Con este fin se utilizó el Ketoconazole para disminuir la tasa plasmática de cortisol;(31) se utilizó este derivado imidazólico que inhibe la génesis de esteroides suprarrenales(46) por su efecto bloqueante enzimático(51) sobre la 11 Beta hidroxilasa y la C 17-20 liasa, acciones que son dosis-dependientes y reversibles.
Farmacológicamente(24) se absorbe por vía digestiva, requiriendo un medio ácido para su disolución (por lo tanto los bloqueante de los receptores H2 pueden disminuir su biodisponibilidad).
Alcanza concentraciones plasmáticas de 4, 8 y 20 ug/ml con dosis de 200, 400 y 800 mg/día.
La vida media aumenta con la dosis; con dosis altas (>800 mg) puede administrarse en una sola diaria. En el presente trabajo se utilizó la administración fraccionada, a fin de lograr una mejor tolerancia.
El Ketoconazole se elimina fundamentalmente por heces, con poca eliminación urinaria.
Metodología
Este trabajo se efectuó en dos etapas. En la primera se realizó la selección de pacientes depresivos que resultaban refractarios a tratamiento antidepresivo específico, según criterios de selección detallados más adelante y con tasas altas de cortisol plasmático.
Efectuada la selección, se procedió a suspender la medicación antidepresiva que recibía cada paciente, para lo cual se efectuó un “lavado” de la misma por 96 horas, a fin de lograr una eliminación o una disminución significativa de las concentraciones plasmáticas de antidepresivos. En este lapso se realizaron las mediciones de los distintos parámetros que se tomaron en consideración (ver más adelante).
En la segunda etapa se reinstaló el mismo tratamiento antidepresivo (día 5º) con el agregado de Ketoconazole. Se usaron comprimidos de 200 mg por vía oral; la experiencia se inició con 200 mg/día, aumentó a 400 mg/día a las 48 horas y continuó 48 horas después con una dosis de 600 mg/día en tres tomas fraccionadas.
A fin de evaluar los cambios producidos se efectuaron mediciones de control los días 0, 20 y 60 de iniciada la prueba, con entrevistas de control cada 15 días.
En algunos pacientes se efectuó un control extra a los 80 días (ver explicación más adelante).
Primera etapa
Selección de la población de pacientes
- Número: 42 pacientes ambulatorios.
- Sexo: 27 mujeres y 15 hombres.
- Edad: entre 20 y 65 años.
- Diagnóstico: reunir los criterios de Episodio Depresivo Mayor o Trastorno Bipolar Depresivo según el DSM-III-R.(19)
- Presentar evidencias francas de resistencia terapéutica:
1) Haber recibido dosis máximas ambulatorias de antidepresivos cíclicos, de por lo menos 3 perfiles neuroquímicos diferentes (por ejemplo 200 mg/día IMI y por un lapso de por lo menos 8 semanas de administración de cada antidepresivo).
2) Haber recibido dosis altas de IMAO reversibles o irreversibles.
3) Haber asociado antidepresivos entre sí.
4) Haber utilizado alguna técnica de potencialización del efecto antidepresivo: litio, tiroides, estrógeno, etcétera.
5) En los antidepresivos que se conoce, haber monitoreado la concentración plasmática.
6) En ciertos casos posibles, haber recibido TEC.
- No presentar patología significativa, como hipertensión, cardiopatías, diabetes, ni haber recibido ninguna medicación en los últimos 60 días (véase Fig. 1).
Mediciones y parámetros considerados
En la población seleccionada se efectuaron las siguientes mediciones:
- Cortisol basal en sangre: VN 7 a 25 ug% RIE.
- Cortisol urinario libre: VN 20 a 100 ug% RIE.
- Test de supresión a la dexametasona (TSD):
mg oral de dexametasona a las 23.00 horas con dosaje de cortisol plasmático a las 8.00 horas del día y a las 16.00 horas del día siguiente.
No supresor (+) valor > a 5 ug%.
Supresor (-) valor < a 5 ug%.
- MOPEG urinario VN 1,40 a 3,30 ug/24 hs.
- Escala de Hamilton para la depresión (HAM-D): un porcentaje de 22 en 21 ítem.
- Laboratorio, hemograma, ESD, glucemia, creatininemia, hepatograma, orina completa.
- Control de pulso, tensión arterial y temperatura.
Estas mediciones se efectuaron antes del inicio de la prueba con Ketoconazole y se repitieron a los 20 y 60 días.
En la Figura 2 se registran las mediciones basales realizadas.
Una vez efectuadas las mediciones arriba señaladas, previa explicación del carácter experimental de la prueba al paciente y a un familiar responsable, se procedió de la siguiente manera: se suspendió la medicación antidepresiva que el paciente estaba recibiendo, de manera progresiva y gradual, variable para cada caso y de acuerdo al tipo y dosis que se estaban administrando, pero que en general insumió de 5 a 9 días. Sólo se mantuvo la medicación ansiolítica y/o hipnoinductora que de manera complementaria recibían. Se consideró que su continuidad no incidía sobre los parámetros y objetivos del presente trabajo.
La Figura 3 muestra la medicación antidepresiva que recibía cada paciente, siendo la que figura en último lugar la que recibía al momento de iniciarse la experiencia, así como las dosis correspondientes.
La suspensión de la medicación antidepresiva se realizó por un lapso de 96 horas, a fin de lograr una situación de lavado; en esos cuatro días se procedió a realizar las mediciones de los parámetros clínicos, biológicos y evaluatorios del estado de cada paciente.
Segunda etapa
A partir del día 5º (día 0 de la experiencia) se procedió a reinstaurar el mismo antidepresivo y en igual dosis previa a la suspensión, se agregó Ketoconazole en una dosis inicial de 200 mg/día y se aumentó la misma a 400 mg al 4º día y a 600 mg al 6º día, por vía oral y en dosis fraccionadas (hasta 3).
A esta forma (antidepresivos + Ketoconazole) se le asignó una duración de 4 semanas, considerándose este lapso como prudencial, dado su carácter experimental, para poder evaluar los posibles beneficios terapéuticos.
En los días 20 y 60 se efectuaron las mediciones de los parámetros señalados, con entrevistas de seguimiento cada 15 días. Todos los pacientes continuaron con tratamiento antidepresivo, independientemente de los resultados obtenidos.
Efectos secundarios
De los 42 pacientes que iniciaron la prueba, 6 (14,2%) debieron suspenderla por la aparición de vómitos, atribuibles al Ketoconazole, pues desaparecieron al suspenderlo por 48 horas, y se reinstalaron cuando se volvió a administrarlo. Los vómitos aparecieron en los 6 pacientes entre el 4º y el 8º día, con dosis de 400 a 600 mg/día de Ketoconazole.
Las cefaleas resultaron el efecto secundario más frecuente (en 20 de los 36 pacientes que completaron el estudio, es decir, el 55,5%). Se observaron con dosis de 600 mg/día, con características de dolor de tipo opresivo, no muy intenso, persistente, que desapareció espontáneamente después de 12 a 15 días de iniciada la asociación con Ketoconazole.
En 15 de los 36 pacientes (41,6%) se presentaron náuseas, a partir de los 400 mg/día, no muy intensas, que también tuieron la tendencia a desaparecer espontáneamente. Sólo en 4 pacientes se agregó metoclopropamida por pocos días.
En 3 pacientes hubo vómitos en una sola oportunidad, pero no perturbaron la continuidad de la prueba.
16 de los 36 pacientes (44,4%) presentaron astemia y sensación de fatiga, diferente subjetivamente al estado de desgano, desinterés y/o inhibición que presentaban al inicio de la prueba, como componentes del cuadro depresivo. La astemia fue señalada como constante durante las 4 semanas en que recibieron Ketoconazole, y no sufrió modificaciones, a pesar de la mejoría del estado depresivo en los pacientes que presentaron una evolución positiva.
En 8 pacientes (22,2%) se observó prurito sin “rush”, urticaria o alguna alteración visible en la piel; resultó de moderada intensidad, no continua, variable y errática, con tendencia a desaparecer espontáneamente.
En 5 de los 36 pacientes (13,88%) se observó un aumento de las transaminasas hepáticas (TGP, TGO y GTP) en un valor promedio de 20% por encima del valor máximo del método. Se detectaron el día 20 con dosis de 600 mg/día. Dado el nivel del aumento, la normalidad de otros parámetros de laboratorio, la ausencia de signos o síntomas clínicos, y la buena evolución del cuadro depresivo, se continuó la prueba. En el control realizado el día 60 los valores se regularizaron y se mantuvieron en niveles normales en hepatogramas realizados en estos pacientes en los 80 días. (En estos pacientes no existían antecedentes de hepatopatías previas.)
En la Figura 4 se registran los efectos secundarios.
Medición y comparación de los parámetros considerados
Cortisol en sangre: véase la Fig. 5.
Cortisol libre en orina: véase la Fig. 6.
MOPEG en orina: véase la Fig. 7.
Escala de Hamilton para la depresión (HAM-D): véase la Fig. 8.
Test de supresión a la dexametasona (TSD):
véase las Fig. 9 y Fig. 10.
Resultados

Fig. 11

De los 42 pacientes que iniciaron la prueba con Ketoconazole, 6 (14,28%) debieron suspenderla por similares manifestaciones de intolerancia, consistentes en vómitos persistentes y directamente relacionados con el Ketoconazole (casos 7, 16, 20, 34 y 40).
De los 36 restantes que finalizaron la prueba, en 6 (16,66%) hubo respuesta nula, pues no presentaron modificaciones clínicas en los distintos parámetros considerados (casos 2, 9, 14, 22, 33 y 36). En 3 de ellos (casos 2, 9 y 33) existían síntomas psicóticos, y en todos TSD+ (no supresores), no encontrándose relación con la edad, sexo, niveles de cortisol en sangre, en orina, en l MOPEG urinario o en la HAM-D.
En 12 pacientes (33,33%) de los 36 se constató una remisión parcial, esto es, una remisión de la sintomatología clínica, medida en la HAM-D con una disminución entre un 20% a 50% de los valores iniciales, con una regularización de los valores de cortisol plasmáticos y urinario y del MOPEG en orina (casos 5, 10, 21, 23, 26, 27, 28, 31, 37, 39, 41, 42). Dos de ellos (5 y 37) tenían TSD+; los diez restantes eran supresores.
En los 18 pacientes (50%) de los 36 se observó una remisión completa, es decir, una mejoría en la puntuación de la escala HAM-D del 50% o más en relación a los valores iniciales y con una paralela corrección en los otros parámetros evaluados.

Conclusiones resumidas del análisis estadístico. Métodos no paramétricos

Al considerar la variación de los niveles de cortisol en sangre se observó en 35 de los 36 pacientes que completaron el estudio un descenso muy significativo, p < 0.01 (prueba de los signos, datos apareados), entre los días 0 y 60.
El descenso es marcado entre el día 0 y el día 20 (p < 0.01 = muy significativo), mientras es poco evidente entre el día 20 y el día 60 (p > 0.05 = no significativo).
La Fig. 12 muestra la mediana a los 0, 20 y 60 días (me = 30 a los 0 días y de 13 a los 20 y 60 días).
Al considerar las variaciones de los niveles de cortisol libre urinario se observó un descenso en 32 de los 36 pacientes que concluyeron la prueba, descenso que resulta muy significativo, p < 0.01 (prueba de los signos, datos apareados).
La Fig. 13 muestra que la mediana es de 151 el día 0, de 68 el día 20 y de 47,5 el día 60, por lo que en todas las variaciones de períodos p < 0.01 = muy significativo.
En relación al MOPEG se constató un ascenso de los valores iniciales en 31 de los 36 pacientes que terminaron el estudio.
En la Fig. 14 se observa el valor de la mediana en 0.82 el día 0, ascendiendo a 1.45 el día 20 y a 1.55 el día 60; en cada uno de estos momentos así como en las variaciones entre cada uno de los períodos considerados, resultó p < 0.01 = muy significativo (prueba de los signos, datos apareados).
Al considerar el TSD, en relación al % de pacientes + (no supresores), se observó que a los 0, 20 y 60 días, la mediana fue de 39, 36 y 17 respectivamente, disminución que alcanzó una significación estadística entre los días 0 y 60 de p < 0.05 (test binomial), resultando p > 0.70 = no significativo en el período 0-20 días, y algo significativo (p > 0.05) en el lapso entre los días 20 y 60, lo que se objetiva en la Fig. 15. En la Escala de Hamilton para la Depresión se observó un descenso en 35 de los 36 pacientes que completaron el estudio, descenso muy significativo (p < 0.01, prueba de los signos, datos apareados). La misma significación (p < 0.01) se constató como variación entre los períodos comprendidos entre los 0 y 20 días, y los 20 y 60 días. La mediana, como muestra la Fig. 16, resultó de 30 a los 0 días, 26.1 a los 20 días y 15.5 a los 60 días.
Asociación estadística entre el grado de remisión y la normalización de las variables consideradas
Al considerar los grupos comparados, entre los pacientes que normalizaron los valores de cortisol en sangre, del cortisol urinario, del MOPEG urinario y del TSD, se constat; a remisión parcial y completa en 30 de los 36 pacientes que completaron la prueba, y no se observó ningún paciente con remisión nula.
A su vez en los 6 pacientes que no normalizaron las variables consideradas se observó una remisión nula, lo cual se aprecia en la Figura 17.
Esto indica una diferencia estadísticamente muy significativa, donde p < 0.00001 (test binomial).
Métodos estadísticos
Los métodos utilizados para la determinación de la probabilidad p correspondiente a la significación estadística fueron la prueba de los signos para datos apareados y el test binomial para las proporciones. Métodos no paramétricos.
Comentarios
Este trabajo de investigación no se efectuó a doble ciego, dado que por sus características se utilizó la misma población de pacientes como grupo testigo.
Se centra sobre un tipo determinado de pacientes depresivos, como son aquellos que presentan niveles elevados de cortisol plasmático y urinario. Por lo tanto las conclusiones o inferencias no deberían generalizarse a todo cuadro depresivo.
El hipercortisolismo resulta así el parámetro esencial a considerar, utilizándose el criterio diagnóstico del DSM-III-R, con las limitaciones que presenta, pues a veces por considerar más aspectos cuantitativos pierde precisión y puede llegar a ser confuso.(55) Por lo tanto y a pesar de las posibles ambigüedades o marcos conceptuales variados para el diagnóstico de variedad de proceso depresivo, en todos los pacientes aquí considerados el hipercortisolismo y la refractariedad terapéutica eran los aspectos comunes a todos.
En la actualidad, más que la depresión, debiera hablarse de depresiones (en plural).(39) El perímetro de las depresiones se ha ampliado, así como los estudios en este vasto campo.
La versatilidad de los fenómenos psicopatológicos de tipo depresivo dificulta su apresamiento,(38) existiendo distintos posibles niveles de abordaje de una determinada manifestación psicopatológica. Es así que tenemos:
1) un nivel clínico,
2) un nivel neurofisiológico,
3) un nivel bioquímico,
4) un nivel comportamental, y
5) un nivel psicoanalítico.
Las correlaciones que se puedan establecer entre los datos generados de estos cinco procedimientos suelen ser más importantes que las que surgen sólo de uno de estos modos de aproximación.(39) Cuando esto es posible, se llega a un modelo diagnóstico integrador.
En este sentido, la consideración de la hipercortisolemia es un dato de un determinado nivel, que no aspira ni debe considerarse como único o universal para toda variedad depresiva.
En los pacientes que mostraron un grado nulo de recuperación se plantea un importante problema, diagnóstico, como es el diagnóstico diferencial con una enfermedad de Cushing, ya que a veces cierta variedad depresiva puede resultar imposible de distinguir en esta enfermedad.(22, 23) En ese sentido la prueba de estimulación a la CH podría arrojar aclaración, ya que en los depresivos indica una probable disfunción hipotalámica con una respuesta aplanada de ACTH.
También resultaría necesario evaluar el grado de disminución del sueño REM, ya que por ahora —y a nivel neurofisiológico— resulta el único marcador biológico para discriminar la depresión primaria, sea uni o bipolar. A su vez, la asociación entre la disminución del tiempo de latencia RM y el hipercortisolismo en pacientes depresivos ya fue demostrada hace varios años.(30, 35)
Una observación interesante es que al comparar los distintos registros de los valores considerados en este trabajo, entre la población de pacientes con remisión parcial y aquellos con remisión total, no surgen diferencias en el tipo, grado o tiempo de la modificación de los parámetros considerados (salvo lógicamente en la HAM-D), lo cual hace pensar en la necesaria influencia de otros elementos o variables en juego (y no sólo necesariamente orgánicos), y con valor etiopatogénico ajeno a los aquí estudiados.
Sin temor a ser reiterativos,(56) debe cuidarse y evitarse el divorcio entre la investigación psicológica y biológica, a fin de no crear expectativas falsas.
En todos los pacientes con remisiones parciales o totales, la mejoría clínica, evaluada a través de la escala HAM-D, surge más lenta y tardíamente que las modificaciones observadas en los niveles de cortisol, MOPEG o TSD. Es así como estos valores ya se observan modificados el día 20 mientras que las modificaciones clínicas resultan más francas el día 60.
La tolerancia al Ketoconazole resultó buena en los pacientes que concluyeron la experiencia, ya que con las dosis utilizadas y el tiempo administrado se registraron los efectos secundarios comunes al Ketoconazole.(24)
El hipercortisolismo, así como la no supresión a la dexametasona, no parecerían tener relación directa con la severidad del cuadro depresivo o con la particularidad de cierta sintomatología, como por ejemplo mayor ritmo matinal de empeoramiento en los supresores o mayor desesperanza en los no supresores.(10) Sí concuerda la relación entre no supresores y la presencia de síntomas psicóticos en la depresión (como en 41, 4, 11, 17, 21). Para algunos autores,(58) podrían ser manifestaciones psicóticas de la hipercortisolemia, similares a las psicosis tóxicas de los corticoides.
Por otro lado no hay todavía relación fielmente demostrada entre TSD y predicción de respuesta terapéutica. A pesar de que el control neuroquímico del eje HHS es completo y todavía no claramente entendido, se acepta que la serotonina lo estimula y la noradrenalina lo inhibe,(25) por lo que algunos autores recomiendan utilizar en los no supresores a la dexametasona antidepresivos serotoninérgicos y antidepresivos noradrenérgicos en los supresores.
Lo interesante y quizás más convincente es que el TSD se normaliza con la recuperación del estado depresivo,(2, 28, 52) siendo la persistencia de la no supresión un signo de mal pronóstico.
En los pacientes de este estudio resulta significativa la relación entre no supresores y bajos niveles de MOPEG urinario, a diferencia de la falta de relación expuesta por algunos autores.(18)
El hiperadrenocortilismo de las depresiones está condicionado por un exceso de CRH,(15) que determina un moderado hipercortisolismo con mantenimiento del ritmo circadiano y respuesta atenuada a la administración exógena de CRH.(53) La disminución de la respuesta del ACTH al CRH en los pacientes depresivos es una efectiva prueba para resolver el difícil problema de diferenciar el diagnóstico en pacientes con hipercortisolismo por enfermedad de Cushing, en los cuales la respuesta a la estimulación por CRH está exagerada.(23)
Estas dificultades diagnósticas se presentaron en los pacientes con respuesta nula, los cuales fueron derivados a evaluación endocrinológica a fin de detectar o descartar una probable enfermedad de Cushing.
La CRH parecería ser un factor modulador de las respuestas del organismo ante situacones de estrés.(34, 8) Son interesantes los trabajos de experimentación en animales de laboratorio sujetos a deprivación maternal durante el período neonatal, los cuales muestran hiperactividad del eje HPA durante los períodos de estrés en la vida adulta.(54) Además la CRH administrada por vía i.c.v. no sólo estimula el HPA, sino que estimula el locus ceruleus,(3) disminuye el apetito(9) y la conducta sexual,(45) produce cambios en la activación(50) y a veces hasta convulsiones,(20) lo cual hace cada vez más cercana la teoría propuesta(27) hace más de 40 años de que el hipotálamo era la llave que unía el SNC y el sistema hormonal en su reacción de adaptación al medio.
En todos los pacientes se decidió continuar con la medicación antidepresiva, en función de la severidad y la prolongación de sus estados depresivos y de lo dificultoso de su evolución hasta ese momento.
La hipótesis básica de este trabajo queda confirmada entre el nivel elevado de cortisol y la falta de respuesta antidepresiva, así como su modificación al utilizar Ketoconazole.
Queda a evaluar en una posterior investigación clínica si al pasar el tiempo de la administración de Ketoconazole los niveles plasmáticos de cortisol se mantienen en niveles normales o vuelven a elevarse.

Bibliografía
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