Alcmeon 13 - Trastornos en el desarrollo prenatal del allocortex límbico en esquizofrénicos

ALCMEON 13

Trastornos en el desarrollo prenatal del allocortex límbico en esquizofrénicos

H. Jakob y H. Beckmann

Sumario
En la autopsia se examinaron neuropatológicamente 64 cerebros de pacientes esquizofrénicos y se compararon con los cerebros de 10 controles no esquizofrénicos. Se establecieron retrospectivamente diagnósticos clínicos de acuerdo con los Research Diagnostic Critera y el International Classification of Diseases. Encontramos:
1) cerebros sin desviaciones del patrón de los surcos de las circunvoluciones (sulcogyral pattern) del lóbulo temporal o sin configuración gruesa (gross) anormal (cantidad = 22);
2) cerebros con patrón de los surcos de las circunvoluciones del lóbulo temporal anormal o con configuración gruesa anormal (cantidad = 42):
a) con anormalidades citoarquitectónicas definidas de la región entorrinal rostral en el gyrus parahipocámpico y, en 16 casos solamente, en el cortex insular ventral (cantidad = 20);
b) con cambios equívocos de la citoarquitectura en esas dos regiones (cantidad = 22).
Por lo general esas anormalidades anatómicas eran asimétricas. Los hallazgos histológicos en las dos regiones límbicas consistieron mayormente en una estructura de desarrollo pobre en las capas (layers) superiores, con un desplazamiento heterotópico de grupos aislados de células nerviosas en la región entorrinal. Especialmente la estructura perturbada de la segunda capa pre-a en los campos mediales y centrales de la región entorrinal, situada en el gyrus parahipocámpico (grupo 2a), sugiere un disturbio de la migración neuronal en una fase posterior del desarrollo cortical.

Palabras clave
Esquizofrenia, neuropatología, anormalidades citoarquitectónicas, desorden del desarrollo, allocortex.

Introducción
No se han establecido hallazgos consistentes o confirmados en la búsqueda de un sustrato morfológico de la esquizofrenia.(28, 29, 30, 21, 22) Se han informado algunos cambios, por ejemplo atrofia de la vermis del cerebelo,(44, 25, 45) atrofia de la formación hipocámpica y de otras estructuras límbicas,(5) gliosis, principalmente del diencéfalo y regiones del sistema límbico(41) y del corpus callosum.(26) Sin embargo, diversos grados de desorientación de las células piramidales, particularmente en las regiones anterior y media del hipocampo,(36, 37, 23) peso reducido del cerebro y ancho reducido del parahipocampo en comparación con el desorden afectivo,(13) sugieren desviaciones notables en las regiones corticales basales definidas del lóbulo temporal.
El presente estudio se basa en nuestras observaciones post mortem de 64 cerebros de pacientes inequívocamente esquizofrénicos. En aproximadamente el 50% de esos casos, una inspección de conjunto reveló desviaciones asimétricas en el patrón de los surcos de las circunvoluciones del lóbulo temporal o una configuración gruesa anormal. En una cantidad sustancial de éstos encontramos anormalidades citoarquitectónicas histológicamente definidas en dos regiones del allocortex límbico, pero no encontramos atrofia ni gliosis. Sugerimos una malformación prenatal definida del allocortex temporal, originada en una fase media de la gestación.(20)

Material y métodos
Diagnósticos y variables clínicas
Se establecieron diagnósticos clínicos por medio de una cuidadosa inspección de las historias clínicas del hospital y la aplicación retrospectiva de los Research Diagnostic Criteria (RDC)(39) y el International Classification of Diseases (ICD), 8ª revisión. Los datos clínicos y neuropatológicos fueron investigados independientemente.
Los diagnósticos de los 64 casos (25 hombres, 39 mujeres) se muestran en la Tabla 1.
Las demás variables clínicas se muestran en la Tabla 2.
El grupo de control consistió en 10 cerebros de no esquizofrénicos (7 oligofrénicos, 2 pacientes con síndrome orgánico y 1 con desorden de personalidad). Había 8 hombres y 2 mujeres, y la edad al fallecimiento iba de los 27 a los 78 años, es decir, un promedio de 61,7 años.
Se utilizaron chi square tests para una evaluación estadística.

Neuropatología
Fueron excluidos previamente todos los casos con enfermedades orgánicas definidas del cerebro, inflamación, procesos degenerativos, atrofia senil o presenil, según fueron reveladas en el examen neuropatológico.
Todos los cerebros fueron removidos dentro de las 24 horas post mortem. Por lo tanto, el tiempo autolítico máximo fue el mismo para todos los casos. Se investigaron uno o ambos lados del hemisferio inferior al nivel del núcleo amigdalino y la región periamigdalina. Al comienzo del estudio la localización de los cambios histológicos era desconocida y en consecuencia no todos los planos de las secciones fueron adecuados para la investigación. Después de una fijación en un 10% y 4% de formaldehido durante 3 semanas, la mitad inferior del hemisferio fue posfijada someramente, luego enjuagada en agua corriente durante 24 horas.
Para la deshidratación, los bloques de tejido fueron pasados a través de grados ascendentes de alcohol y colocados en celoidina. Las secciones fueron teñidas utilizando los métodos de Nissl y Heidenhain-Woelcke. En diez casos del grupo de estudio, la extensión longitudinal de las cambios citoarquitectónicos fue investigada por medio de secciones seriadas del lóbulo temporal: cada 15 y 20 slices de celoidina fueron teñidos de acuerdo con el método de Heidenhain-Woelcke y Nissl. Hubo un promedio de 9 a 11 pasos por caso.
Las diferencias en la cantidad de células nerviosas entre los casos de estudio y los casos de control fueron indagadas con precisión en un rectángulo de 762 MU2 por medio de un Netmicrometer Zeiss. Se contaron las partes idénticas de la región insular entorrinal e inferior. Se examinó la tercer capa pre-BETA y la cuarta capa pri-a desde ambos lados de la región entorrinal. Se contaron por separado en la capa pre-BETA la pars medialis, el campo central y la pars lateralis, y en la capa pre-a el campo medial y central. Se determinaron dos valores en cada región, y el total de los valores promedio condujo a la base de la cuenta diferencial de las células. También se contaron las capas II y III en el cortex insular ventral o claustrocortex. Aquí se seleccionaron también dos regiones separadas: primero el cortex insular en la profundidad de la Fissura Sylvii y segundo un área arriba de ésta en la región ventral. Como control se investigaron 10 casos de autopsia con otros diagnósticos (véase más abajo). El material se fijó y colocó de la misma manera. Tres controles fueron examinados por medio de secciones seriadas.

Informe de un caso
N.D. 11/79, sexo masculino, fue hospitalizado por primera vez a los 18 años, con diagnóstico clínico de esquizofrenia del subtipo hebefrénico. Se cumplió con los RDC y el ICD. El paciente sufría de disturbios del pensamiento, afecto embotado, falta de iniciativa y motivación, manierismos y autismo. Después de ser dado de alta en el hospital vivió con su familia. A partir de los 37 años fue internado varias veces por excitación y abuso de alcohol. Los síntomas psicopatológicos descriptos persistieron en mayor o menor grado durante toda su vida. Murió en 1979, a los 70 años, de un paro cardíaco. Durante sus últimos años fue tratado con neurolépticos en dosis bajas. No se le administró tratamiento electroconvulsivo. No se informó de otras enfermedades somáticas en su historia clínica.
En la autopsia el cerebro pesaba 1.430 g, con sólo una ligera atrofia del cortex, como es común a esa edad. Había desviaciones definidas del patrón de los surcos de las circunvoluciones en el lóbulo temporal izquierdo. No se pudo diferenciar los giros (gyri) temporales. Las convoluciones no pasaban de la base hacia el gyrus temporal superior en una dirección sagital, sino oblicua. Eran interrumpidas por varios sulci que pasaban verticalmente. Al examinar el cerebro desde la base y desde la perspectiva media, no se pudo encontrar ningún cambio en el patrón de los surcos de las circunvoluciones. En las secciones coronarias había evidencia de un ligero aumento de los ventrículos sin otras anormalidades de conjunto. Un examen histológico reveló cambios en el patrón de laminación en dos partes del allocortex, primero en la parte ventral del cortex insular o claustrocortex(40) y segundo en la parte rostral del área entorrinal y perirrinal.
El área entorrinal se compone de la pars medialis y la pars lateralis. El área perirrinal o subregión transentorrinal(7) se encuentra entre la pars lateralis de la región entorrinal y el isocortex del lóbulo temporal.(40) La subregión entorrinal propiamente dicha cubre casi totalmente la superficie libre en el gyrus parahipocámpico. En los campos centrales (las áreas entorhinalis centralis medialis y lateralis, el área entorrinal revela la extensión total de las capas.(7) El estrato principal exterior consiste de tres láminas: pre-a, pre-BETA y pre-GAMMA.(32, 33) La lámina dissecans, inmediatamente subyacente, está formada como una zona claramente limitada sin células nerviosas seguidas por la capa pri-a, rica en células, compuesto en su mayor parte por células piramidales bien formadas. En los dos campos centrales y en el área interpolaris medialis, la segunda capa pre-a se compone de islas de células nerviosas de tamaño variable, de mediano a grande, características y exclusivas de esa región.(6, 7)
Comparamos ahora la región entorrinal a nivel del núcleo amigdalino del lado izquierdo de nuestro caso N.D. con un control normal. En la región mencionada antes se encontró un desarrollo pobre de las tres capas superiores pre-apre-BETA y pre-GAMMA, y además había una capa pri-aALPHA atenuada. Las anormalidades más sorprendentes pudieron observarse en la segunda capa, que no mostró las islas características de pre-aSin embargo encontramos allí un capa perturbada de células nerviosas de distintos tamaños, ordenadas atípicamente. Estaban ubicadas en series irregulares. Comparadas con el control, la cantidad de células nerviosas en la capa pre-BETA era reducida. La estructura de la capa pre-a sufría también un considerable desarreglo en la parte lateral, en el área entorhinalis centralis lateralis y en los campos del área perirrinal (la subregión transentorrinal). La estructura citoarquitectónica del neocortex era normal en el lóbulo temporal. Del lado derecho, el nivel del área entorrinal rostral era el mismo que del lado izquierdo. Las anormalidades en la citoarquitectura de la capa pre-a eran similares, aunque las capas superiores estaban involucradas en menor grado que las del lado izquierdo. Comparadas con el control, las neuronas de la segunda capa pre-a no formaban islas, como es normal en los campos centrales y en el área interpolaris medialis; más bien se ubicaban de manera desordenada en una doble fila. Además se habían formado en la capa pre-BETA grupos heterotópicos de células nerviosas pertenecientes a la capa pre-a. Varias de las células nerviosas eran más pequeñas. Las anormalidades estructurales de la capa pre-ALPHA se extiendían también en el lado derecho cubriendo toda el área entorrinal hasta la subregión transentorrinal.
Comparada con el control, la cantidad de neuronas en las terceras capas pre-BETA y pre-GAMMA se encontraba reducida en el lado izquierdo de los campos medial y central en un 28% y 23%, y en el área perirrinal en un 30%; del lado derecho la población de células nerviosas estaba disminuida en las regiones medial y central en un 28% y 29%, y en el área perirrinal en un 21%. Las células nerviosas eran heterogéneas en tamaño y muchas tenían volumen reducido. Del lado izquierdo las células nerviosas estaban desordenadas y no se alineaban uniformemente, eran de diversos tamaños y se pudo detectar algunos vacíos. Las células gliales eran normales. Del lado derecho la arquitectura era menos desorganizada. Había una cantidad de delgadas células nerviosas de volumen reducido.
El desarrollo pobre de la cuarta capa pri-a puede explicarse por la reducción considerable de la población de células nerviosas; comparadas con el control, la cantidad de células nerviosas en el lado izquierdo ha disminuido un 43% en el medio y un 41% en el centro, y en el lado derecho un 49% en el medio y un 47% en el centro.
En algunos casos, los desórdenes de migración fueron un rasgo llamativo de la segunda capa cortical. Células nerviosas de la capa pre-a quedaron como islas heterotópicas en la capa pre-BETA. Las neuronas de la capa pre-a que en esta región del gyrus parahipocámpico forman normalmente las islas mencionadas más arriba, se ubican aquí formando una fila superficial.
El mismo slice del caso N.D. muestra el área insular inferior o claustrocortex a nivel del área entorrinal rostral derecha.
Describimos brevemente la nomenclatura de la arquitectura cortical. Nos referimos al neocortex - en cuanto pasa a través de un período de seis laminaciones durante la vida fetal - como cortex isogenético (isocortex). Los cortices más antiguos, que incluyen el archicortex medio (formación hipocámpica de los mamíferos) y el paleocortex lateral (más propiamente cortex olfatorio) y que exhiben características peculiares además de una laminación muy limitada, lo denominamos allocortex. Dos pasos estructurales intermedios y sucesivos se intercalan entre el allocortex primitivo y el allocortex maduro: el periallocortex, adyacente al allocortex primitivo, y el proisocortex, adyacente al isocortex maduro. El periallocortex y proisocortex característicos muestran elaboraciones arquitectócnicas diferentes según la región y el área.(34)
El cortex insular inferior de la región peripaleocorticalis claustralis se interpone entre el allocortex del área praepiriformis y el isocortex del cortex insular dorsal y se designa como proisocortex o mesocortex: subregio mesocorticalis insularis oralis. La laminación es, en principio, igual que en el isocortex, con pequeñas diferencias regionales.(40) Comparada con el control, la cantidad de neuronas en las capas superiores disminuye en un 22%. La laminación del cortex es normal. Sólo está involucrada una pequeña área del cortex.
No hay perturbación en las células y vasos gliales restantes de esta región. Además, la citoarquitectura de las capas inferiores IV, V y VI aparece normal.

Resultados
En general, los hallazgos neuropatológicos de los 64 casos pueden dividirse en dos grupos:
1) configuración gruesa y patrón de los surcos de las circunvoluciones normal. Cantidad = 22;
2) cerebros con patrón del lóbulo temporal de los surcos de las circunvoluciones anormal o configuración gruesa anormal. Cantidad = 42;
a) con cambios definidos del patrón citoarquitectónico en el allocortex límbico. Cantidad = 20;
b) con cambios equívocos en el patrón de laminación en esas regiones. Cantidad = 22.
En el grupo 2, los cerebros revelaron las desviaciones definidas del patrón de los surcos de las circunvoluciones en el lóbulo temporal mencionadas más arriba o una tendencia hacia la microencefalia, pero sin desviaciones del patrón sulcal temporal. En varios casos, los ventrículos habían aumentado ligeramente. En un trabajo futuro describiremos con precisión las desviaciones gruesas, es decir, los cambios definidos del patrón convolucional, el peso de los cerebros, los aumentos ventriculares, etcétera. En el grupo 2a encontramos cambios en el patrón de laminación en dos partes allocorticales del cortex temporal: la parte ventral del cortex insular o claustrocortex(40) y la parte rostral del cortex entorrinal en el gyrus hipocámpico. En la región entorrinal el desarrollo de la segunda capa pre-a era anormal. En varios casos, células nerviosas heterotópicas en la tercer capa pre-BETA, pertenecientes a la segunda capa pre-a constituyeron un rasgo distintivo de las capas superiores. Esto sugiere un desorden de la migración de las células. Además, en la segunda capa pre-a se encontraron neuronas atípicas ubicadas irregularmente. En vez de formar islas, formaban hileras superficiales. Es digno de nota el hecho de que en las áreas medias y en el gyrus ambiens, así como ocasionalmente en los controles, se pudieron encontrar grupos individuales de células nerviosas en la tercer capa pre-BETA y pre-GAMMA. Aparecieron células que normalmente pertenecerían a la segunda capa pre- a. En consecuencia, hemos evaluado esos hallazgos como patológicos sólo cuando encontramos anormalidades citoarquitectónicas más extensas en esa región.
Describimos, en 16 de los 20 casos de nuestro grupo 2a, la extensión, las diferencias y las acentuaciones de las perturbaciones citoarquitectónicas en la región entorrinal así como en la región insular inferior, excepto en dos casos. Por lo general, en la región entorrinal las perturbaciones de la citoarquitectura se extendían a todo lo ancho del gyrus parahipocámpico. La parte lateral, la subregión transentorrinal, revela sólo en pocos casos una citoarquitectura anormal. Los grupos heterotópicos de células nerviosas, ubicadas en la capa pre-BETA con perturbaciones de la capa pre-a favorecen regiones especiales: la región media y, en una cantidad más grande de casos, los campos centrales. La tercer capa pre-BETA y, como lo demuestra nuestro caso N.D., la cuarta capa pri-a tienen con frecuencia un desarrollo pobre.
En el cortex insular inferior o claustrocortex las anormalidades citoarquitectónicas son más uniformes. En un sector limitado estrechamente, situado en la base de la región insular, la cantidad de células nerviosas en las capas II y III ha sufrido una cuantiosa reducción, aproximadamente un 20-30%. En algunos casos estos cambios de la citoarquitectura están ligeramente acentuados en el nivel frontal, donde el claustrocortex es vecino al claustrum y el área prepiriforme.
Se encontraron esas desviaciones sólo en estas dos regiones allocorticales. En 3 de nuestros casos pudimos definir los límites de los cambios citoarquitectónicos del lóbulo temporal en el eje occipital frontal. Los cambios en los campos allocorticales de la región entorrinal no se extendieron frontalmente a la región prepiriforme y occipitalmente al nivel de la región hipocámpica. La citoarquitectura del neocortex temporal era normal.
Al comparar el lóbulo temporal y la región entorrinal de ambos lados, se encontraron las desviaciones principalmente en el lado izquierdo. En 10 casos los hallazgos notables fueron en el lado izquierdo, en 3 casos en el lado derecho. En los 7 casos restantes fue imposible comparar ambos lados.
Una inspección de los parámetros clínicos indica que no hubo correlación entre la edad al fallecimiento, el sexo, la duración de la hospitalización, el tratamiento electroconvulsivo o neuroléptico y los cambios citoarquitectónicos. Además, no se pudo observar una influencia hereditaria - según se pudo comprobar por medio de las historias clínicas - en la ausencia o presencia de los cambios citoarquitectónicos.
Sin embargo, se encontró una significativa correlación entre los subgrupos RDC y los cambios neuropatológicos en quienes cumplieron inequívocamente con los requisitos de los RDC en su primera admisión (p<0,05) y quienes fueron diagnosticados como probables en su primera admisión (p<0,01). Los pacientes con la forma paranoide de esquizofrenia (RDC) fueron más frecuentes en el grupo negativo (grupo 1) o “equívoco” (grupo 2b), mientras que hubo más pacientes con la forma hebefrénica en el grupo con los cambios definidos de la citoarquitectura. Todos los hebefrénicos, del tipo indiferenciado y residual, se encontraban en el último grupo (Tabla 3). Sin embargo, no se observaron esas diferencias particulares al usar los criterios del ICD para los diagnósticos retrospectivos de tiempo de vida. Hubo una tendencia (p<0,1) para un comienzo más temprano de la enfermedad (<30 años) en el grupo 2a en comparación con el grupo con hallazgos negativos.

Discusión
Las notables desviaciones neuropatológicas en 20 cerebros de esquizofrénicos sometidos a autopsia y los hallazgos equívocos en 22 de un total de 64, puede ser importante como sustrato morfológico de ciertas formas de esa enfermedad. Los diferentes hallazgos histológicos pueden correlacionarse con distintos subgrupos clínicos basados en los diferentes síntomas esquizofrénicos de la esquizofrenia crónica. Sin embargo, es digno de nota el hecho de que hubo 22 casos sometidos a autopsia con el diagnóstico definido de esquizofrenia (de acuerdo con los RDC y el ICD) sin una sola de las anormalidades descriptas.
Los hallazgos en las capas corticales superiores pueden indicar un desarrollo ontogenético anormal de una pequeña parte de la región entorrinal en el cuarto a quinto mes de gestación. La migración celular al cortex queda esencialmente completa al final del quinto mes del feto.(31) El “sistema inside-out” postula que las capas superficiales del cortex son las últimas que se forman.(2, 3, 4, 1, 14) Si las células nerviosas se ven impedidas de emigrar hacia la superficie, es probable que algunas de ellas formen islas heterotópicas en las capas superiores del cortex en la región entorrinal, lo que resultaría en una arquitectura desorganizada y de desarrollo pobre. Además, es muy probable que las capas II y III, pobremente desarrolladas en la región descripta del cortex insular ventral o claustrocortex, sean la evidencia de un desorden migratorio similar en una fase tardía del desarrollo del cerebro.
Las anormalidades neuroanatómicas gruesas son más bien no específicas. Las desviaciones del patrón de los surcos de las circunvoluciones temporales podrían ser una indicación de cambios estructurales en el allocortex límbico. Ambas regiones allocorticales - el área entorrinal y el claustrocortex - se conectan íntimamente con el lóbulo temporal. En el proceso de evolución, el cortex de integración temporal se extiende en el cerebro de los primates; el límite superior e inferior está formado por el claustrocortex y - en la base desplazada en el medio - por la región entorrinal.(35) Una conclusión lograda también por Woolsey et al.,(46) es la importancia del patrón sulcal y gyral en cuanto a una organización cortical más fina. Los sulci son “sulci limitantes”; eso significa que el más bajo forma el límite entre diferentes áreas arquitectónicas. En contraste, sólo hay pocos “sulci axiales” donde el más bajo se encuentre dentro de un área arquitectónica, es decir, una fisura calcarina. En el proceso de evolución, las áreas corticales de crecimiento rápido ejercen una presión de crecimiento sobre sus límites, los que, bajo condiciones de contrapresión, hacen aparecer los sulci vecinos.(34, 35) Sin embargo, es posible que en varios casos los disturbios del desarrollo hayan sido responsables de las variaciones del patrón de los surcos de las circunvoluciones. Sin embargo, no se pudo encontrar una correlación estricta. Por el contrario, en numerosos casos sin esas desviaciones del patrón de los surcos de las circunvoluciones - pero con desviaciones gruesas de la configuración y con tendencia hacia la microencefalia y aumento de los ventrículos con pesos cerebrales bajos - se encontraron los disturbios estructurales descriptos más arriba.
Ante todo proponemos una malformación inducida genéticamente en la región entorrinal y el cortex insular ventral o claustrocortex. Sin embargo, no podríamos excluir que otras circunstancias del entorno, por ejemplo un virus lento, pudieron desempeñar un rol durante el desarrollo.
La posición y la función de las dos regiones allocorticales en el sistema límbico son una cuestión importante. En el curso del desarrollo, las áreas insular y límbica forman una zona cortical diferente con las áreas isocorticales que les son externas. La presencia de una gruesa lámina zonalis en el área insular y la reducción de la laminación en el área límbica agranular son los rasgos característicos de la yuxtaposición de esas dos regiones. Debido a que posee una heterotipia diferente, Yakovlev(47) designó a esta zona - de un isocortex transitorio y modificado según estos criterios tectogenéticos y citoarquitectónicos y también sobre fundamentos de anatomía comparada - “mesocortex o lóbulo límbico”.
Por lo tanto, ambas regiones pertenecen al sistema límbico. El constituyente principal de las capas superiores de la región entorrinal, las capas segunda y tercera, tienen una significación anatómica y funcional destacada. Particularmente la segunda capa pre-a tiene una estructura anatómica singular. Las células nerviosas de forma característica poseen una estrecha relación con las grandes pirámides IIIc del isocortex. Las células nerviosas de este tipo especial sólo aparecen en unas pocas áreas muy refinadas como las áreas del lenguaje temporales o frontales. En consecuencia, el área entorrinal se considera como un importante “centro de asociación” del allocortex.(8) Las capas segunda y tercera, sobre todo la segunda capa pre-a son la entrada del sistema aferente principal, el camino perforante a todas las partes del hipocampo,(18, 43) el centro del sistema límbico.(16, 17, 40) Su input principal se origina en los campos isocorticales que lo rodean.(8) La región entorrinal recibe aferentes de las representaciones auditivas, viscerales y visuales dentro del cortex temporal, del mismo hipocampo en el loop entorrino-hipocámpico(42) y del septum; hay también conexiones de la convexidad y, más directamente, de la superficie orbital del lóbulo prefrontal al cortex entorrinal.(11, 9) Por lo tanto, los daños o la malformación en esta región pudieron causar considerables disturbios funcionales.
Es interesante el hecho de que hayamos encontrado más cambios neuropatológicos en los subtipos hebefrénicos, indiferenciados y residuales, mientras que la mayoría de los subtipos paranoides no evidenciaban anormalidades neuropatológicas. Es digno de notar también que los que poseían hallazgos patológicos mostraban un comienzo más temprano de la enfermedad. Esto podría indicar que la esquizofrenia con una sintomatología principalmente productiva y defectuosa o residual puede tener diferentes sustratos biológicos.(12)
Somos conscientes de que nuestra aplicación retrospectiva de los RDC y del ICD a las historias clínicas de los hospitales podría ser insuficiente. Es posible también que la utilización de otros sistemas de diagnóstico podría lograr una coherencia mayor entre las anormalidades neuropatológicas descriptas y la psicopatología esquizofrénica. Actualmente se está investigando dichas posibilidades.

Agradecimientos
Expresamos nuestro agradecimiento a Annette Jakob por su valiosa contribución a este estudio y sus sugerencias durante la preparación del manuscrito.
Estamos muy agradecidos al Dr. Heiko Braak por su interés, su crítica constructiva y sus consejos. Los doctores R. Hassler (†) y H. Stephan hicieron valiosos comentarios. Por último, agradecemos a Miss D. Krstulovic por su excelente asistencia técnica.

Bibliografía
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