Alcmeon 14 -Actualización clínica de la enfermedad de Alzheimer

ALCMEON 14

Actualización clínica de la enfermedad de Alzheimer

Liliana Noemí Portnoy

Sumario
La demencia es un síndrome debido a una enfermedad del cerebro, generalmemte de naturaleza crónica o progresiva, en el que hay déficits de múltiples funciones corticales superiores, entre ellas la memoria, el pensamiento, la comprensión, el cálculo, la capacidad de aprendizaje, el lenguaje y el juicio.
El término de enfermedad de Alzheimer “en un sentido amplio” corresponde, para Reisberg, a un “síndrome clínico, caracterizado por la alteración progresiva e irreversible de las funciones cognitivas, modificaciones neurohistológicas determinadas, que comprenden la degeneración neurofibrilar, la degeneración granulovacuolar y las placas seniles. Puede manifestarse clínicamente antes o después de los 65 años”. Aunque la unificación de los dos grandes aspectos de la enfermedad parece más o menos justificada en el plano anatómico, debe prevalecer una distinción. Existen diferencias semiológicas evidentes, según la edad de aparición del trastorno y el cuadro neuropsicológico difiere notablemente de un extremo al otro.
La prevalencia del proceso en poblaciones de edad superior a los 65 años, varía, según los estudios, entre el 1 y el 5,8%.
La investigación en el cuadro del envejecimiento normal y patológico conoce un progreso sin precedentes. Son numerosas las hipótesis patogénicas vinculadas a esta problem tica, como la alteración primaria de la neurotransmisión, el origen viral, el origen tóxico, vascular y metabólico, autoinmune, a radicales libres y genética, entre otras.
Hay una tendencia a agrupar los cuadros demenciales en relación al área cerebral donde reside el mayor impacto patológico de la entidad, clasific ndola en los siguientes grupos: demencias corticales, subcorticales, por afección de la sustancia blanca y mixtas.
El estudio neurológico de las demencias, destinado a la detección de aquellas demencias de causa tratable, sería el primer paso a dar ante un supuesto caso de deterioro cognitivo.
Actualmente, se usan algunos esquemas de entrevistas diagnósticas estructuradas en mayor o menor medida. El Geriatric Mental State (GMS) de Copeland, el Comprehensive Assessment and Referral Evaluation (CARE) de Gruland y el Diagnostic Interview Schedule (DIS) son algunas de ellas (Huppert y Tym, 1986). También se han desarrollado escalas conductuales con la intención de determinar la competencia del paciente en las actividades diarias. La Crichton Geriatric Behavioural Rating Scale, la Clifton Assessment Procedure for the Erdely (CAPE) y la Instrumental Activities of Daily Living (IADL) son usadas en este sentido.
El incremento de la incidencia de las demencias nos exige hacer previsiones para enfrentar de manera adecuada el diagnóstico y el tratamiento de las personas afectadas, así como para hacer las previsiones oportunas de orden social y asistencial, para atender adecuadamente a esta población.

Introducción
La historia de esta afección y las numerosas polémicas que de ella se derivan permiten, posiblemente, explicar cierta imprecisión nosológica, ya en la misma denominación de la enfermedad. Esto nos permite considerar relevante describir algunos de los elementos característicos de la demencia senil y de la presenil.
La demencia senil es un deterioro que sobreviene tardíamente en la vida del individuo. Puede ser degenerativa, vascular o de otro origen.
La demencia presenil se relaciona con los procesos demenciales que se inician antes de los 65 años. Entre éstos se encuentran la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Pick y otras afecciones, como la demencia asociada al síndrome de Down (trisomía 21).
La enfermedad de Alzheimer define una demencia exclusivamente presenil y se inscribe en la perspectiva de la degeneración neurofibrilar por parte de Alzheimer. Kraepelin da, en 1910, el nombre de su alumno, Alzheimer, a una afección degenerativa relativamente poco frecuente.
La expresión “Demencia senil de tipo Alzheimer” fue propuesta al final de la década de 1970 para definir las afecciones demenciales que se acompañan de los mismos estigmas neuropatológicos que la enfermedad de Alzheimer, pero que se manifiestan clínicamente a una edad más avanzada. Este término excluye, evidentemente, las demencias vasculares.
La escuela americana propuso en 1983 unificar las formas preseniles y seniles de este trastorno bajo una denominación única, sobre la base de una identidad relativa de las alteraciones neuropatológicas.
El término “enfermedad de Alzheimer” en un sentido amplio corresponde, para Reisberg, a un “síndrome clínico, caracterizado por la alteración progresiva e irreversible de las funciones cognitivas, modificaciones neurohistológicas determinadas, que comprenden la degeneración neurofibrilar, la degeneración granulovacuolar y las placas seniles. Puede manifestarse clínicamente antes o después de los 65 años”. Aunque la unificación de los dos grandes aspectos de la enfermedad parece más o menos justificada en el plano anatómico, debe prevalecer una distinción. Existen diferencias semiológicas evidentes según la edad de aparición del trastorno, y el cuadro neuropsicológico difiere notablemente de un extremo al otro.

Antecedentes históricos
En el siglo II de nuestra era Galeno incluye, por primera vez, a la demencia senil entre los trastornos mentales. Durante el siglo XVIII, Rush establece las primeras descripciones clínicas, mientras que Pinel y Esquirol separan el concepto de demencia de las nociones más generales de retraso mental y de locura.
En 1795 Baille explica los aspectos de la dilatación ventricular y, simultáneamente, Willis observa una atrofia cortical y un aumento de la excavación de las circunvoluciones en un número determinado de individuos con demencia. En 1822 Bayle describe por primera vez la parálisis general.
En 1894 Binswanger delinea las leucoencefalopatías arteriosclerosas. Redlich descubre las placas seniles en 1898. Wernicke aísla, en 1900, el cuadro clínico tan particular de la presbiofrenia. Pierre Marie define magistralmente el síndrome lacunar en 1901.
Klippel y Lhermitte son los primeros en separar, en 1905, las demencias con lesiones vasculares de las “demencias seniles puras” no ateromatosas. Arnold Pick describe, entre 1894 y 1915, la atrofia cerebral focal, cuadro de la “enfermedad de Pick”, entidad nueva descrita ulteriormente por Onari y Spat, en 1926.
En 1907 Alois Alzheimer publica el estudio anatomoclínico de una enferma de 51 años, fallecida tras 4 años y 6 meses de evolución progresiva de un importante cuadro de demencia con desorientación y alucinaciones; descubre de este modo la característica anatómica de la enfermedad y la denomina “degeneración neurofibrilar”.
En 1910, en su Manual de Psiquiatría, Kraepelin denomina “enfermedad de Alzheimer” a la demencia presenil degenerativa.
En 1965 Corsellis revela que los individuos con demencia no presentan estigmas de arteriosclerosis cerebral más importantes que los individuos no dementes de la misma edad.
En 1968 y, después de 1970, Thomlinson, Blessed y Roth, al examinar un grupo de cerebros de pacientes dementes mayores de 65 años, encontraron, en todos los casos, una correlación altamente significativa entre la degeneración neurofibrilar de Alzheimer y el proceso demencial.

Epidemiología
En lo que respecta a las demencias de tipo Alzheimer, la prevalencia del proceso en las poblaciones de edad superior a los 65 años varía, según los estudios, entre el 1 y el 5,8% (fig. 2).
El hecho esencial parece ser el aumento exponencial de la prevalencia con la edad: del 0,1% antes de los 65 años, esta cifra pasa al 1% para el rango de edad comprendido entre los 65 y 74 años, y, probablemente, es superior al 10% en los ancianos de más de 85 años.
La incidencia anual de las demencias de tipo Alzheimer se sitúa - globalmente - en alrededor de 3‰. También se comprueba un aumento exponencial con la edad. Esta probabilidad estaría cerca del 30% a los 85 años.
La superviviencia media, según Wang en 1978, en una población de 200 pacientes con enfermedad de Alzheimer con una edad media de 73 años es de 8,1 años, lo que representa una disminución de la esperanza de vida del 50% a los 5 años de estos individuos. El principal factor de mal pronóstico es una edad temprana de aparición de la enfermedad.
El exceso de mortalidad es una consecuencia indirecta, ya que resulta principalmente de la situación de pérdida de autonomía, con su corolario de infecciones, escaras, desnutrición, etcétera.
El descubrimiento de un marcador biológico simple y fiable podría representar un progreso primordial en la realización práctica de estos estudios.

Hipótesis patogénicas
La investigación fundamental en el cuadro del envejecimiento normal y patológico conoce un progreso sin precedentes.
Se han encontrado cambios patológicos en zonas de la corteza, en el hipocampo, la amígdala, el cerebro basal colinérgico, así como en el locus coeruleus de función noradrenérgica y en el rafe y sustancia nigra de función dopaminérgica.
Otros, en el área tegmental ventral, en la retina y en el bulbo olfatorio, en el núcleo estriado, en el tálamo y en el hipotálamo. La sustancia blanca resulta afectada en los procesos degenerativos.
En la corteza cerebral se halló pérdida de marcadores de somatostatina y factor liberador de la corticotrofina; disminución marcada de aminoácidos excitadores y GABA; afectados la sustancia P y el neuropéptido Y. En el cerebro anterior basal se observó pérdida acentuada de marcadores colinérgicos, marcadores para serotonina y noradrenalina.
Se ha encontrado en el locus coeruleus una pérdida neuronal de 75% mayor frente a controles normales; lo que se ha correlacionado con la presencia de síntomas de tipo afectivo.
Uno de los cambios llamativos es el aumento de beta-receptores, relacionado con la pérdida del estímulo presináptico.
En este sustrato las células forman anillos y luego mueren. La ubiquitina en los ovillos sugiere la existencia de eventos del tipo proteolítico.
La microscopía electrónica ha identificado un anticuerpo, denominado ALZ 50, marcador precoz de la enfermedad de Alzheimer, con la proteína amiloide y la proteína precursora amiloide (A4 y APP).
El RNA mensajero de la proteína precursora Beta-amiloide tiene tres tipos: el APP 770, el APP 751 y el APP 695.
Los dos primeros tienen un inhibidor de poteasas. El 695 no contiene este inhibidor.
Estudios en el LCR han demostrado, por el método de ELISA, aumentos de los tipos APPI, con inhibidor de proteasas, en los pacientes con demencia tipo Alzheimer.

Alteración primaria de los sistemas de neurotransmisión
La correlación más exacta entre los procesos de demencia y el déficit de neurotransmisores, en las demencias de tipo Alzheimer, concierne al déficit colinérgico.
El déficit colinérgico no resume, por sí solo, la patología bioquímica observada en la enfermedad de Alzheimer. La hipótesis según la cual la afección primitiva de las neuronas colinérgicas subcorticales sería el desencadenante de la enfermedad de Alzheimer, no es defendible en la actualidad.
La alteración del sistema dopaminérgico en la enfermedad de Parkinson en los parkinsonianos no deteriorados es aislada, pero se acompaña de una alteración importante del sistema colinérgico ascendente en los parkinsonianos dementes. Las principales vías colinérgicas afectadas en las demencias de tipo Alzheimer son las que se proyectan sobre el núcleo amigdalino y sobre ciertas áreas corticales asociativas, como las regiones orbitarias, insulares, parietales, occipitales, así como la región del hipocampo. El déficit colinérgico ha sido objetivado al determinar los valores de la colina-acetiltransferasa (CAT), enzima que cataliza la transformación de la colina y de la acetilcoenzima A en acetilcolina.
Los receptores muscarínicos de acetilcolina no están modificados y siguen presentando una sensibilidad normal al neurotransmisor. Se ha sugerido una alteración presináptica del sistema colinérgico, confirmada en 1981 por Whitehouse, quien descubrió una rarefacción considerable en la región sublenticular, el núcleo basal de Meynert, que puede llegar hasta el 90% en las formas preseniles.
La parte “subcortical” de las demencias de tipo Alzheimer altera el dogma según el cual este proceso sería un modelo de demencia cortical. La relación estadística entre la despoblación neuronal de esta estructura y la densidad en placas seniles estaban determinadas por la degeneración de las prolongaciones nerviosas colinérgicas que emergen de los núcleos subcorticales.
El sistema peptidérgico se encuentra afectado: esto lo demuestra la disminución de las tasas intracerebales de somatostatina, de sustancia P, de ácido gamma-aminobutírico. Los valores de CRF (corticorophin releasing factor) están disminuidos en algunas regiones, con un aumento paralelo del número de receptores. Se han propuesto dos mecanismos asociados para explicar los trastornos secundarios del funcionamiento: alteración directa de los neurotransmisores de las neuronas corticales y desaferenciación funcional de estas últimas, por afección de los sistemas subcorticales.

Aspectos bioquímicos relacionados con la homeostasis del calcio en el cerebro
El taponamiento alterado, la expulsión brusca o el secuestro del calcio intracelular, puede ser causado por ejemplo por cambios en la piruvato-desidrogenasa-calmodulina o mitocondrial, lo cual provocaría una elevación del calcio intracelular y el deterioro de las neuronas, tanto en los procesos de envejecimiento como en la enfermedad de Alzheimer.
Se ha demostrado un aumento de la entrada del calcio con la edad, lo que produce un deterioro de la potenciación sináptica por frecuencia.
El calcio induce un aumento de la actividad enzimática, de las enzimas destructivas calciodependientes. Han sido determinados canales selectivos de calcio neuronales dependientes del voltaje.
Se han identificado tres tipos: N, T y L.
El tipo N actúa a nivel presináptico. Es muy importante para la liberación del neurotransmisor. Los N se dividen además en dos subtipos.
El GABA y algunos subtipos de receptores opioides regulan la actividad de los canales N, principalmente inhibiéndolos.
El tipo T tiene funciones desconocidas. El tipo L se localiza en neuronas; permite la liberación de neurotransmisores y ejerce un control en el metabolismo intracelular. En todo este proceso están implicados los receptores, las proteínas G y el de de fosforilación.
Los bloqueadores de los canales tipo L pueden afectar la función neuronal - por modulación de la actividad de la fosfolipasa C - y la producción de segundos mensajeros, como el inositol-trifosfato (IP3) y el diacilglicerol (DAG).
Existen más canales N que canales L en el córtex cerebral.

Hipótesis vírica
Esta hipótesis se ha postulado en la patogenia de las demencias de tipo Alzheimer, por analogía con la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, que produce un cuadro de demencia de evolución rápidamente fatal.
La presencia inconstante de placas seniles en la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob y la posibilidad de una espongiosis neuronal en las demencias de tipo Alzheimer son sin duda datos inquietantes, pero la falta de especificidad de estos aspectos lesionales es conocida. Las SAF (scrapie-associated fibrils) encontradas en las neuronas de los enfermos portadores de encefalopatías espongiformes subaguadas humanas (kuru, de Nueva Guinea, y enfermedad de Creutzfeldt-Jakob), se asocian, con claridad, al carácter infeccioso de estos procesos. El agente infeccioso de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob estaría constituido por una proteína infecciosa asociada a las SAF, denominada “prion”. Tendría algunas analogías estructurales con la sustancia amiloide, aunque su secuencia de aminoácidos sería muy distinta.
La transmisión al chimpancé de dos formas familiares de enfermedad de Alzheimer, efectuada por Gibbs y Gajdusek en 1978, se ha puesto en duda, ya que no pudo reproducirse nunca más.

Hipótesis tóxica
Un elemento que se ha involucrado en la génesis de la enfermedad de Alzheimer es el aluminio, que ha dado como resultado un daño biológico irreversible por la formación de uniones covalentes entre el aluminio y la membrana fosfolípida. La intoxicación crónica mediante sales de aluminio, en el animal, provoca lesiones neuronales a la degeneración neurofibrilar de Alzheimer, pero en el estudio con microscopio electrónico no se observa la organización en pares helicoidales de los filamentos. Por otra parte, las lesiones de degeneración neurofibrilar nunca se encuentran en el cerebro de los enfermos muertos a causa de la demencia progresiva de las diálisis.

Hipótesis vascular y metabólica
La utilización de la tomografía por emisión de positrones con un análogo marcado de glucosa o técnicas equivalentes, ha objetivado un hipometabolismo evidente en la corteza temporopariental en los individuos dementes, en relación con controles no dementes. Esta dificultad para extraer la glucosa y el oxígeno se acompaña de una disminución importante del flujo de perfusión en estas regiones. Existe una asimetría lesional, bien correlacionada con la fórmula de los trastornos cognitivos. Pero es posible que sea una consecuencia no específica del deterioro cerebral y proceda simplemente de la disminución del número total de neuronas intactas.

Hipótesis autoinmune
Se han evidenciado diversas anomalías inmunológicas.
La presencia de anticuerpos podría ser una simple consecuencia de la degeneración de las prolongaciones nerviosas.
La presencia de amiloide en las placas seniles y en la pared de los vasos en el curso de la demencia de tipo Alzheimer se ha relacionado con la presencia frecuente de esta proteína en los procesos con una alteración inmunitaria.
En las poblaciones de individuos de edad avanzada se encuentra, tanto una anomalía del reparto de las subpoblaciones linfocitarias como la presencia de otras anomalías inmunológicas.
La presencia de autoanticuerpos dirigidos contra las células de prolactina podría, para algunos, representar un marcador sérico fiable, ya que su presencia se ha observado en el 90% de los casos de demencias de tipo Alzheimer, así como en individuos con trisomía 21.

Hipótesis de los radicales
La acción de radicales libres oxigenados - los mismos que se forman durante muchos procesos metabólicos normales - también es evaluada entre las diversas hipótesis.
Harman ha estimado que la longevidad humana podría prolongarse de 5 a 10 años si los radicales libres se encontraran controlados tanto en el entorno como en la alimentación. La cantidad de ácidos grasos que contienen las membranas celulares es el punto de impacto privilegiado de los radicales libres. El exceso de formación de los radicales libres se controla biológicamente.
En la enfermedad de Alzheimer los radicales libres atacan la membrana, liberan los ácidos grasos y las proteínas, perturban los canales iónicos e incrementan la permeabilidad de la membrana. Alteran la posición, formación y función de la proteínas, generan cambios en la actividad enzimática y en la citoarquitectura celular. Se ha demostrado un aumento de los fosfomonoesteres en la fase proliferativa y de los fosfodiesteres en la fase degenerativa. Esto se correlaciona con un déficit de la enzima fosfodiesterasa. Uno de los sistemas principales de la protección contra los radicales libres está representado por una enzima, la superóxido-dismutasa (SOD), que cataliza la dismutación de los radicales superóxidos, peligrosos en oxígeno y en peróxido de hidrógeno. La SOD en exceso produce de este modo, paradójicamente, más radicales libres de los que consume. Los valores de SOD disminuyen durante el envejecimiento cerebral normal. El aumento de los valores de SOD, en los trisómicos, se explica si se considera que el gen codificante para esta enzima es aportado por el cromosoma 21. Tiene valores muy aumentados en los cultivos de fibroblastos humanos procedentes de individuos portadores de una demencia de tipo Alzheimer. Los avances recientes de los estudios genéticos sobre la asociación del cromosoma 21 con este grupo de procesos parece apoyar esta hipótesis.

Hipótesis genética
Se transmite, entonces, de un modo autosómico dominante.
La presencia de una aneuploidía en la demencia senil habría sido señalada en 1983 por Moorhead y Heyman.
Las estrechas relaciones que existen entre el cromosoma 21, la demencia asociada al síndrome de Down y las demencias de tipo Alzheimer, no puede por cierto deberse al azar. En 1984 Glenner y Wong extrajeron a partir del centro amiloide de las placas, pero también a partir de la amilosis vascular cerebral, un polipéptido de 4 200 daltons, la proteína amiloide A4, encontrada en los cerebros de los trisómicos. Existen importantes similitudes de estructura y probablemente de naturaleza y de origen entre la amilosis vascular cerebral y la sustancia amiloide de las placas seniles. Las degeneraciones neurofibrilares no serían de naturaleza amiloide.
El gen que gobierna la síntesis del precursor de la proteína amiloide A4, componente principal de la sustancia amiloide de las placas seniles, se encuentra sobre la región proximal del brazo largo del cromosoma 21.
St. George-Hyslop localizó, en una región distinta del cromosoma 21, dos marcadores genéticos de las formas familiares.
Se descubrió una microduplicación de la región q 21-22.1 en los pacientes con un cariotipo aparentemente normal, pero que presentaban un fenotipo completo de la trisomía 21.
Así como el cromosoma 21 está vinculado como el precursor de la proteína beta-miloidea, siendo el gen responsable de algunos casos de enfermedad de Alzheimer temprana, otro gen vinculado a la forma precoz es el cromosoma 14. A las formas tardías se las ha relacionado con el cromosoma 19.
Robert W. Mahley y sus colegas determinaron que existe una diferencia entre la apo E IV y la apo E III, al observar que las personas con la apo E IV desarrollan comúnmente síntomas de enfermedad de Alzheimer en forma temprana, con respecto a los que poseen otras formas de esta molécula. Angeir encontró que la variedad de E IV controla la elaboración de apolipoproteína en el cuerpo y es un factor de riesgo para la enfermedad en estudio.

Clasificación
Existe una tendencia actual a agrupar los cuadros demenciales en relación al área cerebral donde reside el mayor impacto patológico de la entidad, corteza cerebral, áreas subcorticales, sustancia blanca o mixtas. Es una clasificación un tanto arbitraria, pero permite reunir una serie de signos y síntomas para orientarse con respecto a un determinado grupo etiopatológico.
- Demencias corticales: caracterizadas principalmente por trastornos en todas las fases de la memoria (almacenamiento, evocación y reconocimiento), y tanto de la memoria episódica como de la semántica.
Se asocian signos de disfunción cortical: afásicos, agnósicos y apráxicos, como así también sintomatología psiquiátrica en algún momento evolutivo. Los signos focales, convulsivos y mioclonias son de aparición tardía en estas entidades. Son la demencia tipo Alzheimer o Pick.
- Demencias subcorticales: precoz aparición de signos de disfunción de los ganglios basales (trastornos del movimiento). Cognitivamente se observan trastornos de la memoria - principalmente en la evocación - alteraciones en la fluencia verbal, sintomatología símil disfunción frontal, enlentecimiento en las respuestas, abulia cognitiva y trastornos depresivos. Son cuadros de deterioro asociados a enfermedad de Parkinson, de Corea, parálisis supranuclear progresivas, atrofias multisistémicas, etcétera.
- Demencias por afectación de sustancia blanca: se observan principalmente trastornos en la atención, tiempos de reacción, disminución del procesado de la información, signos de liberación piramidal en MMII, ausencia de movimientos involuntarios en su faz precoz y afectación de la memoria en estadios más avanzados, caracterizada por afectaciones principalmente de la evocación. Suelen ser secundarias a esclerosis múltiple, complejo SIDA-demencia, enfermedad de Binswanger (la forma vascular de las demencias de sustancia blanca), etcétera.
- Demencias mixtas: comparten varios de los signos o síntomas anteriores en función del lugar lesional. Es el cuadro que presenta la demencia multivascular, la neurolues y la encefalopatía de Creutzfeldt-Jakob.
- Depresión y Demencia. Seudodemencia: episodios depresivos pueden mimetizar un cuadro demencial. Esto obliga a realizar un minucioso diagnóstico diferencial, ya que de éste depende el tratamiento y la evolución del paciente. Pautas a tener en cuenta son la forma de comienzo, el tipo de evolución de las disfunción neuropsicológica, los antecedentes, los trastornos del sueño y la capacidad de aprendizaje evaluada por determinados tests. Sin embargo, el límite entre ambas es muy difícil de dilucidar a veces, máxime conociendo que muchas veces se asocian.

Definición y criterios diagnósticos
La demencia es un síndrome debido a una enfermedad del cerebro, generalmente de naturaleza crónica o progresiva, en la que hay déficits de múltiples funciones corticales superiores, entre ellas la memoria, el pensamiento, la orientación, la comprensión, el cálculo, la capacidad de aprendizaje, el lenguaje y el juicio. La conciencia permanece clara. Por lo general el déficit cognoscitivo es acompañado, y ocasionalmente es precedido por un deterioro en el control emocional, del comportamiento social o de la motivación. (CIE-10)
Los factores motivacionales o emocionales, en especial la depresión, además de la inhibición motriz y la debilidad física general, pueden provocar un fallo funcional que no se debe a una disminución de la capacidad intelectual.
El requisito primordial para el diagnóstico es el deterioro - tanto de la memoria como del pensamiento - suficiente como para interferir con la actividad cotidiana, tal y como se ha descrito más arriba. Es característico que el deterioro de la memoria afecte la capacidad para registrar, almacenar y recuperar información nueva. En estadíos avanzados pueden también perderse contenidos familiares o material aprendido en el pasado. La demencia es más que una dismnesia. En ella hay además un deterioro del pensamiento y de la capacidad de razonamiento, una reducción en el flujo de las ideas y un deterioro del proceso de almacenar información, por lo que al individuo afectado le resulta cada vez más difícil prestar atención a más de un estímulo a la vez (CIE-10).
Para poder hacer un diagnóstico claro de demencia, los síntomas expuestos más arriba y el deterioro deben haber estado presentes por lo menos durante seis meses (CIE-10).
Según el DSM-III-R, debe reunir los siguientes elementos:
A. Pruebas evidentes de deterioro de la memoria a corto y largo plazo. El deterioro de la memoria a corto plazo (incapacidad para aprender nueva información) se manifiesta a través de la incapacidad de recordar el nombre de tres objetos al cabo de cinco minutos. El deterioro de la memoria a largo plazo (incapacidad para recordar una información conocida en el pasado) se manifiesta a través de la incapacidad para rememorar un hecho del propio pasado del sujeto (por ejemplo, lo que le ocurrió ayer, el lugar de nacimiento o la profesión) o hechos conocidos por todos (por ejemplo, presidentes anteriores, fechas señaladas).
B. Al menos uno de los siguientes síntomas:
1. Deterioro del pensamiento abstracto, manifestado por la incapacidad para encontrar semejanzas y diferencias entre palabras relacionadas entre sí, dificultad en la definición de palabras y conceptos, así como en otras tareas similares;
2. Deterioro de la capacidad de juicio, indicado por la incapacidad de tomar medidas razonables en cuanto a cuestiones y problemas relacionados con el trabajo o el contacto interpersonal y familiar;
3. Otros trastornos de las funciones corticales superiores, como la afasia (trastorno del lenguaje), apraxia (incapacidad para llevar a cabo actividades motoras, a pesar de que la comprensión y la función motora están intactas), agnosia (fallo en el reconocimiento o identificación de objetos, aunque la función sensorial se halla intacta), y “dificultades constructivas” (por ejemplo, incapacidad para copiar figuras tridimensionales, ensamblaje de bloques o poner palillos en orden de acuerdo con modelos específicos);
4. Modificaciones en la personalidad (alteración o acentuación de los rasgos premórbidos).
C. La alteración en A y B interfiere de forma significativa en las actividades laborales o sociales habituales, o en las relaciones con los demás.
D. No aparece exclusivamente durante el curso de un delirium.
E. Además:
1. Demostración, a través de la historia, del examen físico o de las pruebas de laboratorio, de una causa o factor orgánico específico que se estima etiológicamente relacionado con la alteración;
2. En ausencia de tal evidencia puede presuponerse un factor etiológico orgánico (por ejemplo una lesión mayor que fuera responsable del deterioro cognitivo).

Criterios para la evidencia:
Leve: Si bien hay un deterioro significativo de las actividades laborales o sociales, la capacidad de autonomía se mantiene con una higiene personal adecuada y una capacidad de juicio relativamente intacta.
Moderada: La capacidad de autonomía está alterada y puede resultar peligroso para el sujeto el no estar sometido a un cierto grado de control.
Grave: Las actividades de la vida diaria están tan deterioradas que es necesario un control continuo (por ejemplo, incapacidad para mantener una higiene personal mínima, incoherencia notable o mutismo).
A continuación se presenta una descripción sumaria de la demencia, a fin de indicar los mínimos requeridos para el diagnóstico de demencia general.

Diagnóstico diferencial
Trastorno depresivo, el cual puede presentar alguna de las características de una demencia incipiente, en especial el deterioro de la memoria, el enlentecimiento del pensamiento y la falta de actividad espontánea. Delirium. Retraso mental leve o moderado. Estados de rendimiento cognoscitivo anormalmente bajos, atribuibles a un medio social con grandes carencias y con una educación escasa. Trastornos mentales iatrogénicos debidos a algún medicamento.
La demencia puede ser consecutiva o coexistente con cualquier trastorno mental orgánico de esta sección, en especial con un delirium.

Demencia en la enfermedad de Alzheimer
La enfermedad de Alzheimer es una enfermedad degenerativa cerebral primaria de etiología desconocida que presenta rasgos neuropatológicos y neuroquímicos característicos.
Puede comenzar en la edad madura o incluso antes (enfermedad de Alzheimer de inicio presenil), pero la incidencia es mayor hacia el final de la vida (enfermedad de Alzheimer de inicio senil). En casos con inicio antes de los 65 a 70 años es posible tener antecedentes familiares de una demencia similar, el curso es más rápido y predominan síntomas de lesión en los lóbulos temporales y parietales, entre ellos disfasias o dispraxias. En los casos de inicio más tardío, el curso tiende a ser más lento y a caracterizarse por un deterioro más global de las funciones corticales superiores. Los enfermos con síndrome de Down tienen un alto riesgo de desarrollar una enfermedad de Alzheimer.
La descripción original de la enfermedad refería que las manifestaciones clínicas iban siempre acompañadas de las alteraciones cerebrales mencionadas. No obstante, hoy día parece ser que ambas no siempre evolucionan de un modo paralelo.
Los rasgos clínicos de la enfermedad de Alzheimer son tan característicos que normalmente es posible llegar a un diagnóstico de presunción basándose sólo en la clínica.
La demencia en la enfermedad de Alzheimer se considera hoy día irreversible.
Para un diagnóstico definitivo se requieren todos los síntomas siguientes:
a. Presencia de un cuadro demencial, como el descrito más arriba;
b. Comienzo insidioso y deterioro lento;
c. Ausencia de datos clínicos o en las exploraciones complementarias, que sugieran que el trastorno mental pudiera deberse a otra enfermedad cerebral o sistémica, capaces de dar lugar a una demencia (por ejemplo, hipotiroidismo, hipercalcemia, deficiencia de vitamina B12, deficiencia de niacina, neurosífilis, hidrocefalia normotensiva o hematoma subdural);
d. Ausencia de un inicio apoplético, súbito o de signos neurológicos focales, tales como hemiparecia, déficits sensoriales, defectos del campo visual o falta de coordinación de movimientos, signos - éstos - que no han tenido que estar presentes en las etapas iniciales de la enfermedad (aunque puedan superponerse a ella en períodos más avanzados).
En un cierto número de casos los rasgos de la enfermedad de Alzheimer y los de la demencia vascular pueden estar simultáneamente presentes.
Si una demencia vascular precede a una enfermedad de Alzheimer, es posible que esta última sea imposible de diagnosticar en la práctica clínica.
Incluye: demencia degenerativa de tipo Alzheimer.

Diagnóstico diferencial
Trastorno depresivo; delirium; síndrome amnésico orgánico. Otras demencias secundarias a muy diversas enfermedades somáticas, intoxicaciones, etcétera, y retraso mental leve, moderado o grave.
El DSM-IV se diferencia de la versión anterior por suprimir la sección de trastornos mentales orgánicos - entre los cuales incluía a la demencia - por considerar que dicho apartado inducía a pensar que los otros trastornos mencionados en el texto carecían de sustrato orgánico. Esta edición señala como elementos característicos de la demencia de tipo Alzheimer:
A. El desarrollo de múltiples déficits cognitivos, manifestados por:
1. Daño mnésico (habilidad para aprender información nueva o recordar información aprendida previamente);
2. Uno (o más) de los siguientes trastornos cognitivos:
a. Afasia (trastorno del lenguaje);
b. Apraxia (incapacidad para realizar actividades motoras, a pesar de la función motora intacta);
c. Agnosia (falla en el reconocimiento o identificación de objetos, a pesar de que la función sensorial se halla intacta);
d. Trastornos en el funcionamiento ejecutivo (planificando, organizando, etcétera).
B. El déficit cognitivo en los criterios A.1. y A.2. causan un daño significativo en el funcionamiento social u ocupacional, y representan un descenso importante de los niveles previos de funcionamiento.
C. El curso es caracterizado por un comienzo gradual y un descenso cognitivo continuo.
D. El déficit cognitivo en el criterio a.1. y a.2. no tiene que deberse a lo siguiente:
- Otras condiciones del sistema nervioso central que causen déficit progresivo en la cognición y la memoria (enfermedad cerebro-vascular, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, hematoma subdural, hidrocefalia normotensiva, tumor cerebral).
- Condiciones sistémicas que son conocidas como causales de demencia (hipotiroidismo, deficiencia de ácido fólico, vitamina B 12, deficiencia de miacina, hipercalcemia, neurosífilis, infección HIV).
- Condiciones inducidas por sustancias.
E. El déficit no debe ocurrir exclusivamente durante el curso de un delirium.
En la actualidad existe un consenso según el cual las entidades clínico-anatómicas conocidas bajo el nombre de “demencia presenil de Alzheimer (DPA)”, “demencia senil alzheimerizada (DSA)” y “demencia senil simple (DSS)”, constituyen, morfológicamente, variantes de un mismo proceso degenerativo del sistema nervioso central (SNC). La DPA fue la primera de esas formas que se individualizó; histórica y clínicamente se caracteriza, en esencia, por trastornos mnésicos e instrumentales (afaso-apracto-agnósico) e, histológicamente, por la presencia de placas seniles (PS) y lesiones neurofibrilares (LNF). La DSA es exactamente la misma cosa, pero el comienzo de la sintomatología es más tardío, en el período senil de la vida. La DSS se manifiesta por alteraciones mnésicas que no se acompañan de trastornos instrumentales; sería así una forma no evolucionada de la anterior, ya sea por una progresividad más lenta o porque el paciente no vive lo suficiente después del comienzo de las alteraciones.

Sintomatología clínica
Deben ser abordados los síntomas clínicos que constituyen los principales estadíos de desintegración de las funciones superiores del cerebro, tanto en lo que respecta a la desintegración individual, como en lo que se refiere a su desintegración simultánea y conjunta.

Desintegración individual
La desintegración individual de ciertas funciones provoca una serie de síntomas que se pueden agrupar de la forma siguiente:
1. Síntomas psicológicos, en particular trastornos de la inteligencia y de las capacidades intelectuales;
2. Síntomas neuropsicológicos:
- Trastornos de la memoria;
- Desintegración del lenguaje: alteraciones relacionadas con deficiencias del funcionamiento operativo; alteraciones que se asemejan a las afasias observadas en las lesiones focales circunscritas; alteraciones resultantes de una degradación motriz más extensa;
- Trastornos de las praxias;
- Trastornos de las gnosias;
3. Síntomas neurológicos: las sincinesias de imitación, la hipertonía de oposición, el reflejo de prehensión forzada, el reflejo oral (es decir, los signos llamados prefrontales), las estereotipias diversas, las alteraciones óculo-motoras, tales como la fijación de la mirada y la parálisis psíquica, pueden completar un síndrome de Balint, crisis epilépticas, mioclonías.

Desintegración simultánea: homogeneidad de la desintegración demencial conjunta
Todos los signos clínicos mencionados antes pueden ser también observados en las demencias vasculares. No obstante, en los dementes de etiología puramente degenerativa con PS y LNF se observa una desintegración simultánea de las funciones operativas mnésicas, instrumentales y motrices.
Los principales puntos de referencia que nos permiten establecer los estadíos clínicos son los siguientes:
1º estadío: incapacidad de encontrar la palabra exacta; dificultades gráficas constructivas que conciernen la reproducción de la perspectiva, trastornos del reconocimiento de imágenes de objetos; autopatognosia digital.
2º estadío: parafasias; pérdida de la perspectiva en la reproducción gráfica constructiva: trastornos de imitación de gestos manuales complicados.
3º estadío: sustitución de palabras; dibujo del cubo en dos dimensiones y después en una sola dimensión; errores en la articulación de la reproducción gráfica constructiva; trastornos de las praxias ideomotrices en la imitación de gestos simbólicos convencionales; alteraciones estereognósicas bilaterales.
4º estadío: Errores en la formación de palabras individuales; perseverancia del modelo en la reproducción gráfica; apraxia ideomotriz e ideatoria; autotopoagnosia corporal; pérdida de la reacción normal al dolor.
Esta distinción de estadíos evolutivos de la desintegración instrumental conjunta es importante para el diagnóstico de las demencias degenerativas.

Las formas clínicas
Demencia senil simple: el comienzo es habitualmente progresivo y se sitúa en el período senil. Los trastornos de memoria aparecen como amnesia de fijación y de evocación, desorientación en el tiempo y en el espacio, confabulación, reconocimientos falsos. En este estadío aparece un empobrecimiento del lenguaje; se observa apraxia constructiva, una ligera hiperonía de los miembros y de la aparición de un reflejo de prehensión ligero e inconstante, mientras que el examen neurológico es normal.
Demencia senil alzheimerizada: se caracteriza por la introducción de un síndrome afaso-apracto-agnósico que evoluciona siguiendo los cuatro estadíos mencionados y se acompaña de síntomas prefrontales, tales como el reflejo oral (visual y táctil), estereotipias, trastornos óculo-motores con síndrome de Balint, en los casos avanzados, iteraciones verbales, algunas veces crisis epilépticas y más raramente mioclonías.
Demencia de Alzheimer: se distingue de la anterior por su comienzo clínico más precoz, en el período presenil de la vida. Un período puramente amnésico se observa en el comienzo; no obstante, el síndrome afaso-apracto-agnósico parece desarrollarse rápidamente, ser más grave y menos regular en su evolución.
Demencia en la enfermedad de Alzheimer de inicio precoz: demencia en la enfermedad de Alzheimer donde el inicio es más precoz y el deterioro tiene una evolución más rápida, con marcadas alteraciones de las funciones corticales superiores. Se presentan, en períodos relativamente precoces de la evolución, afasias, agrafia, alexia o apraxias.

Pautas para el diagnóstico:
Las mismas, pero teniendo en cuenta el comienzo más temprano que la forma senil, antes de los 65 años. El curso progresivo suele ser rápido. La anamnesis familiar puede aportar información complementaria pero no necesaria, tal como antecedentes familiares de síndrome de Down o de linfomas.
Incluye: enfermedad de Alzheimer de tipo 2. Demencia presenil de tipo Alzheimer.

Demencia en la enfermedad de Alzheimer de inicio tardío
El comienzo clínico tiene lugar después de los 65 años, normalmente hacia finales de los 70 e incluso más tarde; su curso progresa lentamente y el rasgo más prominente es el deterioro de la memoria.
Hay que tener en cuenta además la presencia de los rasgos que la diferencian de la forma de comienzo precoz.
Incluye: enfermedad de Alzheimer de tipo 1. Demencia senil de tipo Alzheimer.

Demencia en la enfermedad de Alzheimer atípica o mixta
Se deben incluir aquí las demencias mixtas, vasculares y de Alzheimer.

Demencia en la enfermedad de Alzheimer sin especificación
Criterios diagnósticos de las demencias de tipo Alzheimer
Los criterios adaptados por el vasto grupo de trabajo americano sobre la enfermedad de Alzheimer fueron publicados en 1984 por McKahunn, Drachman y Folstein en Neurology.
Un “Alzheimer confirmado” debe apoyarse necesariamente en criterios anatomopatológicos obtenidos por biopsia o a partir de una autopsia. La mayoría serán considerados pues como portadores de una “enfermedad de Alzheimer posible” o, en el mejor de los casos, de una “enfermedad de Alzheimer probable”.
1. Los criterios para el diagnóstico clínico de “enfermedad de Alzheimer probable” incluyen:
- Demencia diagnosticada con los datos de la clínica y configurada por una escala de tipo Mini Mental Status, escala de demencia de Blessed y otra, y ulteriormente por tests neuropsicológicos adecuados;
- Alteraciones que afectan al menos dos funciones cognitivas;
- Disminución progresiva de la memoria y de otras funciones cognitivas;
- Ausencia de trastorno de la conciencia;
- Comienzo entre los 40 y 90 años, lo más frecuente después de los 65 años, y en ausencia de afecciones sistémicas o cerebrales que podrían directa o indirectamente ser responsables de alteraciones mnésicas o de trastornos cognitivos.
2. El diagnóstico de “enfermedad de Alzheimer probable” se basa en:
- Presencia de afasia, apraxia, agnosia;
- Reducción de las actividades cotidianas y trastornos del comportamiento;
- Antecedentes familiares de trastornos similares, sobre todo si se aporta una confirmación histológica;
- Resultados de los exámenes paraclínicos:
- Ausencia de anomalías en el examen habitual del LCR;
- EEG normal o con alteraciones no específicas (ondas lentas);
- Evidencia de una atrofia cerebral con el escáner, atrofia progresiva en exámenes consecutivos.
3. Otras manifestaciones clínicas son compatibles con el diagnóstico de “enfermedad de Alzheimer probable”, después de excluir las restantes causas de demencia:
- Presencia de mesetas en la progresión de la enfermedad;
- Síntomas asociados de depresión, insomnio, incontinencia, delirio, ilusiones, alucinaciones, exacerbación brusca de manifestaciones verbales, emocionales o físicas, trastornos sexuales, adelgazamiento, anomalías neurológicas, especialmente cuando la enfermedad se encuentra en un estadío avanzado (hipertonía, mioclonías, trastornos de la marcha);
- Crisis convulsivas posibles en un estadío avanzado;
- Escáner normal para la edad.
4. Elementos contrarios al diagnóstico de “enfermedad de Alzheimer probable”:
- Inicio súbito;
- Signos neurológicos focales (hemiparesia, déficit sensitivo, déficit del campo visual), trastornos de la coordinación que acontecen en forma temprana en el curso de la evolución, crisis de epilepsia o trastornos de la marcha desde el inicio de la enfermedad.
5. El diagnóstico de “enfermedad de Alzheimer posible” puede llevarse a cabo:
- Basándose en un síndrome de demencia, en ausencia de otras etiologías reconocidas de demencia (afecciones neurológicas, psiquiátricas o enfermedad general), y en presencia de formas atípicas en su modo de comienzo, su presentación clínica o su evolución;
- En presencia de un segundo proceso general o neurológico que podría causar demencia, pero que no se considera actualmente y en el caso considerado, responsable de esta demencia.
- En el cuadro de la investigación clínica este diagnóstico debe ser considerado cuando un déficit cognitivo aislado se agrava progresivamente, en ausencia de otras causas identificables.
6. Los criterios para el diagnóstico de “enfermedad de Alzheimer confirmada” son:
- Los criterios clínicos para el diagnóstico de “enfermedad de Alzheimer probable”;
- La demostración de alteraciones histopatológicas características, obtenidas mediante biopsia o autopsia.

Evaluación práctica de la incapacidad funcional
- La “escala global de deterioro para la enfermedad de Alzheimer y las alteraciones cognitivas ligadas a la edad” (global deterioration), propuesta por Reisberg, T. H. Ferris y T. Crook en 1982, clasifica el deterioro en 7 estadíos funcionales, sobre la base de criterios clínicos. Así, se perfila el vasto panorama de las distintas etapas de la desintegración cognitiva, que permiten evaluar a los enfermos con facilidad.
- Estadío I (ningún empobrecimiento intelectual): Corresponde al estadío clínico de normalidad: no existen quejas subjetivas, y en el examen el paciente no demuestra déficit mnésico alguno.
- Estadío II (empobrecimiento intelectual muy leve): Marca el inicio de la alteración mnemónica: el individuo presenta una inquietud justificada porque olvida el lugar de los objetos familiares, así como el nombre de sus antiguos conocidos. No se encuentran signos objetivos durante el examen. La repercusión socioprofesional es nula. Este estadío se correlaciona bastante bien con el “olvido benigno de la senescencia”.
- Estadío III (empobrecimiento intelectual ligero): Corresponde a un deterioro inicial:
Se encuentran presentes dos de los 7 signos siguientes:
a. El enfermo se ha perdido en un entorno no familiar.
b. Su rendimiento en el trabajo ha disminuido.
c. Tiene dificultades para encontrar una palabra o un nombre propio.
d. Tiene dificultades para recordar el nombre de una persona que le presentan por primera vez.
e. Ha leído un pasaje de un libro y no ha retenido prácticamente nada.
f. Ha podido perder o extraviar un objeto de valor.
g. Las dificultades de concentración son clínicamente evidentes.
Sin embargo, sólo puede demostrarse una afección objetiva de las funciones superiores, por medio de tests neuropsicológicos complejos.
Los rendimientos socioprofesionales se encuentran alterados en situaciones difíciles. El enfermo está moderadamente ansioso, pero racionaliza sus dificultades.
- Estadío IV (empobrecimiento intelectual moderado): Indica un deterioro demostrable. El déficit intelectual es evidente a partir de un examen riguroso:
a. El enfermo está menos al corriente de la actualidad.
b. No recuerda determinados acontecimientos de su vida.
c. La concentración está alterada durante los tests de sustracción en serie.
d. El enfermo tiene dificultades para viajar solo, para administrarse.
e. La orientación en el tiempo.
f. El reconocimiento de las personas y de los acontecimientos familiares.
g. La capacidad de llegar a sitios muy conocidos.
El enfermo es incapaz de ejecutar tareas complejas. Empieza a restringir sus actividades, y huye especialmente de las situaciones competitivas. Como norma, niega el proceso.
- Estadío V (empobrecimiento intelectual bastante grave): Corresponde a una demencia inicial. El individuo no puede sobrevivir sin ayuda. Es incapaz de recordar aspectos importantes de su vida corriente, como su dirección, su número de teléfono, el número de nietos que tiene.
Es frecuente una desorientación temporal y espacial. Un individuo con estudios tiene dificultades para contar al revés, de 4 en 4, a partir de 40, o de 2 en 2, a partir de 20.
Los enfermos se acuerdan todavía de su nombre, del de su cónyuge y de los de sus hijos. No necesitan ayuda para el aseo o para alimentarse, pero pueden tener dificultades para escoger su ropa.
- Estadío VI (empobrecimiento intelectual grave): Corresponde a una demencia demostrable.
a. El individuo puede, a veces, olvidar el nombre de su cónyuge, del que depende totalmente para sobrevivir.
b. Tiene dificultades para contar de 10 a 0 y, a veces, de 0 a 10.
c. Depende de los demás para los hechos habituales de la vida cotidiana.
e. Puede llegar a ser incontinente.
f. Requiere ayuda para sus desplazamientos, pero, en ocasiones, puede efectuar un recorrido familiar.
g. Sabe su apellido y sigue siendo capaz de distinguir a sus allegados de los demás.
h. Puede presentar modificaciones de la personalidad o episodios psiquiátricos: alucinaciones (el paciente puede acusar a su cónyuge de ser un impostor y puede hablar con individuos imaginarios o con su propia imagen reflejada en un espejo), estereotipias psicomotrices, con incesantes actividades, cuando está acostado, ansiedad con agitación y agresividad o apragmatismo con abulia.
- Estadío VII (empobrecimiento intelectual muy grave). Corresponde a una demencia profunda, con mutismo, incontinencia, dependencia total. Enfermo encamado.

Otras demencias
Demencia vascular
Antes llamada demencia arteriosclerótica, que incluye a la demencia multi-infarto, se distingue por el modo de comienzo, las características clínicas y la evolución. Halla antecedentes de ictus transitorios, con breves trastornos de conciencia y paresias o pérdidas de visión fugaces. Puede también ser consecutiva a una serie de accidentes vasculares agudos, o más rara vez a un único ataque apoplético mayor. Se manifiesta un cierto deterioro de la memoria y del pensamiento. El comienzo tiene lugar en la edad avanzada. Suele ser brusco, como consecuencia de un episodio isquémico aislado o la demencia presente de una manera más gradual. Es consecuencia de los infartos del tejido cerebral, secundarios a una enfermedad vascular.

Pautas para el diagnóstico
El deterioro cognoscitivo suele ser desigual, de manera que puede haber una pérdida de memoria, un deterioro intelectual y signos neurológicos focales, mientras que la conciencia de la enfermedad y la capacidad de juicio pueden estar relativamente conservadas.
En algunos casos la confirmación vendrá sólo de la tomografía axial computarizada o en último extremo de la neuropatología.
Los rasgos accesorios son: hipertensión arterial, soplos carotideos, labilidad emocional con distimias depresivas pasajeras, llantos o risas intempestivas, episodios transitorios de obnubilación de conciencia o de delirium, a menudo provocados por nuevos infartos. En algunos casos hay apatía o desinhibición o acentuación de rasgos previos, tales como egocentrismo, actitudes paranoides o irritabilidad.
Incluye: Demencia arterioesclerótica.

Diagnóstico diferencial
Otras demencias, en particular la enfermedad de Alzheimer. Trastornos del humor. Retraso mental leve o moderado. Hematoma subdural traumático y no traumático.

Demencia vascular de inicio agudo
Se desarrolla de un modo rápido tras una serie de ictus debidos a trombosis vasculares, embolias o hemorragias. En casos raros la causa puede ser un único infarto de gran tamaño.

Demencia multi-infarto
Tiene un inicio más gradual que la forma aguda, normalmente precedido de varios episodios isquémicos menores, que producen un número creciente de infartos del parénquima cerebral.

Demencia vascular subcortical
Pueden existir antecedentes de hipertensión arterial y de focos de destrucción isquémica en las zonas profundas de las sustancia blanca de los hemisferios cerebrales; pueden sospecharse ya en la clínica y demostrarse en los cortes de una tomografía axial computarizada. La corteza cerebral está indemne, lo cual contrasta con el cuadro clínico, que puede parecerse mucho al de una demencia de la enfermedad de Alzheimer. Se presenta una desmielinización difusa de la sustancia blanca; puede utilizarse el término de encefalopatía de Binswanger.

Demencia vascular mixta, cortical y subcortical
Puede sospecharse por los hallazgos clínicos o ser demostradas por los resultados de explicaciones complementarias.

Demencia en la enfermedad de Pick
Una demencia progresiva de comienzo en la edad media de la vida (por lo general entre los 50 y los 60 años de edad), caracterizada por cambios precoces y lentamente progresivos del carácter y por alteraciones del comportamiento, que evolucionan hacia un deterioro de la inteligencia, de la memoria y del lenguaje, acompañado de apatía, euforia, y en ocasiones, de síntomas o signos extrapiramidales. El cuadro neuropatológico corresponde a una atrofia selectiva de los lóbulos frontales y temporales, pero sin la aparición de placas neuríticas ni degeneración neurofibrilar en magnitudes superiores a las del envejecimiento normal. Manifestaciones comportamentales a menudo preceden al deterioro de la memoria.

Pautas para el diagnóstico
Se requiere la presencia de los rasgos siguientes:
a. Demencia progresiva.
b. Predominio de rasgos de afectación frontal, tales como euforia, embotamiento afectivo, pérdida de las normas de educación, desinhibición y apatía o inquietud.
c. Los trastornos de comportamiento que normalmente precedan al claro deterioro de la memoria.
Los rasgos de afectación de los lóbulos frontales son más acentuados que los de los lóbulos temporales o parietales, al contrario de lo que sucede en la enfermedad de Alzheimer.

Diagnóstico diferencial
Hay que tener en cuenta las siguientes posibilidades: enfermedad de Alzheimer. Demencia vascular. Demencia secundaria a otros trastornos mentales como neurosífilis. Hidrocefalia con presión normal, caracterizada por una gran inhibición psicomotriz y trastornos de la marcha y control de los esfínteres. Otros trastornos neurológicos o metabólicos.

Demencia en la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob
Normalmente el inicio tiene lugar hacia la mitad o el final de la vida, pero puede presentarse en cualquier momento de la edad adulta. El curso es subagudo y lleva a la muerte en uno a dos años.

Pautas para el diagnóstico
Debe sospecharse en todos los casos de demencia de evolución relativamente rápida, desde meses hasta uno o dos años, que se acompaña de múltiples síntomas neurológicos. En la llamada forma amiotrófica, los signos neurológicos pueden preceder al inicio de la demencia.
Suele presentarse una parálisis espástica progresiva de los miembros, acompañada de síntomas extrapiramidales, tales como temblor, rigidez y movimientos coreo-atetoides. Otras pueden presentar ataxia, déficits visuales, fibrilaciones musculares y atrofia muscular por afectación de la neurona motora superior. Una tríada compuesta de demencia intensa y devastadora de curso rápido, enfermedad piramidal y extrapiramidal con mioclonias, electroencefalograma característico (presencia de ondas trifásicas), suele considerarse como altamente sugestiva de esta enfermedad.

Diagnóstico diferencial
Enfermedad de Alzheimer o de Pick. Enfermedad de Parkinson. Parkinsonismo postencefálico.
Una rápida evolución y una afectación precoz de la motilidad son sugestivas de una enfermedad de Creutzfeldt-Jakob.

Demencia en la enfermedad de Huntington
Es trasmitida por un único gen autosómico dominante. Los síntomas surgen por lo general hacia la tercera o cuarta década de vida y la incidencia en ambos sexos es probablemente la misma. Los primeros síntomas pueden ser depresión, ansiedad o claramente paranoides, acompañados de cambios de la personalidad. La evolución es lentamente progresiva, llevando a la muerte normalmente al cabo de 10 a 15 años.

Pautas para el diagnóstico
La asociación de movimiento coreiformes, demencia y antecedentes familiares de enfermedad de Huntington.
Las manifestaciones más tempranas suelen ser los movimientos coreiformes involuntarios. Éstos suelen preceder a la demencia y rara vez faltan antes de que la demencia esté muy avanzada. Pueden predominar cuando el comienzo tiene lugar en una edad extraordinariamente joven, o en edades más avanzadas.
Se caracteriza por una afectación predominante de las funciones de los lóbulos frontales, con una relativa conservación de la memoria hasta las fases más avanzadas.
Demencia en el corea de Huntington

Diagnóstico diferencial
Otras causas de movimiento coreicos. Enfermedad de Alzheimer, de Pick o de Creutzfeldt-Jakob.

Demencia en la enfermedad de Parkinson
No se han demostrado rasgos clínicos que permitan distinguirla de otras demencias.
La demencia aparece en un individuo que ya padece una enfermedad de Parkinson avanzada, generalmente grave.
Incluye: Demencia en los parkinsonianos.
Demencia en la parálisis agitante.

Diagnóstico diferencial
Demencia multi-infarto, en una enfermedad vascular hipertensiva o diabética. Tumor cerebral. Hidrocefalia con presión normal.

Demencia en la infección por HIV
Lo más característico es que la demencia por HIV presente quejas de fallo de memoria, enlentecimiento, déficits de concentración y dificultades para la lectura y la resolución de problemas.
Son frecuentes la apatía, la reducción de la espontaneidad y el retraimiento social. Pueden presentarse, en forma atípica, trastornos del humor (afectivo), psicosis o convulsiones. En la exploración somática se objetiva a menudo temblor, dificultades para efectuar movimientos rápidos y repetitivos, falta de equilibrio, atacia, hiperonia, hiperreflexia generalizada, signos positivos de liberación frontal y afectación de los movimientos oculares de seguimiento y movimientos oculares sacádicos.
Suele evolucionar casi siempre de forma rápida, en el plazo de semanas o meses, hacia una demencia global grave, estado de mutismo y la muerte.
Incluye: Encefalopatía por HIV o encefalitis subaguda, complejo demencia-SIDA.

Demencia en otrs enfermedades específicas
El complejo parkinsonismo-demencia de Guam. Se trata de una demencia de rápida evolución, y en algunos casos, de una esclerosis lateral amiotrófica. La enfermedad fue inicialmente descrita en la isla de Guam donde se presenta con una frecuencia relativamente alta en la población aborigen. También se presenta en Nueva Guinea, Papúa y en Japón. Incluye: Demencia en:
- Intoxicación por monóxido de carbono.
- Lipoidosis cerebral.
- Epilepsia.
- Parálisis general progresiva.
- Degeneración hepatolenticular (enfermedad de Wilson).
- Hipercalcemia.
- Hipertiroidismo adquirido.
- Intoxicaciones.
- Esclerosis múltiple.
- Neurosífilis.
- Deficiencia de niacina (pelagra).
- Poliarteritis nodosa.
- Lupus eritematoso sistémico.
- Tripanosomiasis africana, americana.
- Deficiencia de vitamina B 12.

Demencia sin especificación
Se recurre a esta categoría cuando se satisfacen las pautas generales para el diagnóstico de demencia, pero no es posible identificar ninguno de los tipos específicos.
Incluye: Psicosis senil o presenil sin especificación.
Demencia senil o presenil sin especificación.
Demencia degenerativa primaria sin especificación.

Anatomía patológica
Las principales alteraciones histológicas de las demencias de tipo Alzheimer son: las placas seniles (PS), la degeneración neurofibrilar, (DNF) y la degeneración granulovascular (DGV). Estas lesiones predominan en las zonas corticales y en las áreas asociativas del cerebro, en particular en las regiones posteriores (encrucijada parieto-témporo-occipital y la parte inferior e interna de los lóbulos temporales). Se acompañan de una despoblación neuronal con atrofia cortical. La alteración de ciertos núcleos grises centrales, como el núcleo basal de Meynert, indica una participación subcortical abiotrófica del proceso. Las características anatómicas de la enfermedad no se basan tanto en la naturaleza de las lesiones, cuya especificidad es insignificante, sino especialmente en el número y en la difusión a todas las capas corticales de estas alteraciones elementales.

Atrofia cortical
Para Hubbard y Anderson, el conjunto de la corteza es atrófico en la forma presenil, mientras que en la forma senil sólo estaría afectada la corteza temporal.
Según Hauw y Duyckaerts, esta atrofia procedería sobre todo de un pérdida neuronal en la estructura columnar de la corteza, que provocaría una reducción en longitud del ribete cortical y no una reducción del grosor.

Pérdida neuronal
Existe una disminución evidente del número absoluto de neuronas de una región cerebral determinada. No hay reacción glial; la pérdida celular probablemente debe ir acompañada de una destrucción del grupo neuronal adyacente para explicar la atrofia macroscópica. La arborización dendrítica sería deficiente.

Degeneración neurofibrilar de Alzheimer
Mediante microscopía fotónica, tras impregnación de los citoplasmas de las neuronas, se observa la forma de un haz de fibrillas anómalas que pueden tomar el aspecto de llamas o de bolas que deforman, a menudo, la neurona y vuelven excéntrico el núcleo. Un enmarañamiento de filamentos de 10 nm de espesor, organizados por pares, según una configuración helicoidal con un paso de 80 nm (fig. 6). Para algunos autores se habrían originado del citoesqueleto normal; para otros procederían de una agregación de proteínas desnaturalizadas de origen desconocido. Se ha demostrado recientemente la presencia de proteínas “Tau” en el seno de los pares de filamentos. Estas proteínas desempeñarían un papel principal en la degeneración neuronal, y su fosforilación anormal podría ser el origen de las DNF, marcadas con un antisuero frente a ciertas macromoléculas, las MAP 1 y 2 (microtubules associated protein). El origen de las DNF residiría en una anomalía de la síntesis del citoesqueleto neuronal.
Las DNF afectan selectivamente ciertas regiones corticales y determinadas áreas infracorticales (núcleo basal de Meynert, núcleos septales, locus niger, locus coeruleus, etcétera). La especificidad de esta lesión es muy relativa; se encuentra, de forma casi fisiológica, en la senescencia fisiológica en el área H1 del hipocampo y en el núcleo amigdalino. En este caso, las otras regiones corticales hemisféricas y las restantes estructuras subcorticales están indemnes.
Asimismo, la densidad de las DNF está directamente relacionada con la de las PS. El diagnóstico histológico se apoya más en el aspecto cuantitativo y topográfico de las lesiones que en el aspecto cualitativo.

Placas seniles
Situadas exclusivamente en las zonas corticales y con predominio en la segunda y tercera capa, se componen de un centro amiloide que se pone perfectamente de manifiesto mediante el rojo congo, rodeado de una corona de prolongaciones nerviosas en degeneración. Bajo el microscopio electrónico se ve que está constituido por un enmarañamiento de filamentos rectilíneos con una configuración beta plegada de 7 a 10 nm de diámetro, la sustancia amiloide. Se trata de un polipéptido cuya estructura es un receptor de membrana de superficie glucosilada y cuya síntesis estaría regida por el cromosoma 21. Las prolongaciones nerviosas tienen los caracteres de estructuras axonales degeneradas. Está, a menudo, rodeada de células microgliales y de astrocitos.
Las placas se distribuyen en la parte media de la corteza, con predilección especial por las zonas asociativas, neocórtex e hipocampo. Se asocian a una importante densidad de DNF. Los estudios recientes demuestran que no está constituida por materia inerte; presenta actividades metabólicas múltiples para diversos sistemas de neuromediadores.

Degeneración granulovacuolar
Vacuolas intracitoplasmáticas de 4-5 nm de diámetro; contienen un gránulo central eosinófilo; son observadas casi exclusivamente en las neuronas piramidales del hipocampo.

Angiopatía amiloide
Cuando el material amiloide permanece localizado en la pared de un vaso de gran calibre, se habla de angiopatía “congófila”. Cuando parece difundir de un vaso de pequeño calibre, se trata de una angiopatía “dishórica”. Las relaciones entre el material aminoide de las placas y la amilosis vascular cerebral son motivo de discusión. Podrían tener un origen común, cuyo determinismo genético estaría soportado por el brazo largo del cromosoma 21.

Alteraciones subcorticales
Representadas por la presencia de una rarefacción neuronal mayor y de abundante DNF en el núcleo basal de Meynert, estructura subcortical en la región sublenticular, que desempeña un papel fundamental en la inervación colinérgica de la corteza.
En ocasiones la sustancia blanca presenta alteraciones: focos de rarefacción mielinoaxonales, gliosis moderada.

Otras lesiones
Lesiones descriptas en el curso de la senescencia cerebral patológica se relacionan con el envejecimiento celular y no son específicas de las demencias de tipo Alzheimer.
La acumulación intraneuronal de lipofuscinas, inclusiones heterogéneas lipídicas y pigmentarias. Estas sustancias no tendrían un potencial patológico particular.
Los cuerpos de Hirano, estructuras ovales muy eosinófilas, preferentemente en el hipocampo y en la región de Sommer derivarían también, como las DNF, de componentes normales o anormales del citoesqueleto. La base de estas estructuras son proteínas Tau.
Los cuerpos amiláceos son estructuras gliales amorfas de naturaleza glúcida. No tienen un significado patológico claro.
Los esferoides axonales provocan deformaciones focales de los axones, cuya mielinización es a menudo deficiente. Su especificidad es nula y su carácter patológico en el envejecimiento cerebral es dudoso.
La coexistencia de lesiones vasculares no específicas es frecuente en los cerebros de los individuos de edad avanzada. En las lesiones de ateroma focal de los grandes troncos arteriales se pueden observar aspectos de necrosis fibroide y de hialinosis arteriolar. Es importante diferenciar estas lesiones de los aspectos tan frecuentes y mucho más específicos de la amilosis vascular cerebral. Cuando coexistan lesiones vasculares de naturaleza ateromatosa asociadas con zonas de destrucciones parenquimatosas de intensidad y topografía variables, debe sospecharse una demencia “mixta”.

Conducta diagnóstica
Decisiones a tomar ante un síndrome demencial

Exámenes complementarios
Examen tomodensitométrico: Por los elementos negativos que aporta, permite la eliminación formal de una serie de diagnósticos que sólo se sospechaban en la etapa clínica:
Lesiones de naturaleza vascular:
- Infartos de gran extensión.
- Lagunas cerebrales.
- Hipodensidades homogéneas y confluentes de los centros ovales y de las regiones periventriculares de las leucoencefalopatías arteriosclerosas (enfermedad de Binswanger).
Lesiones tributarias de un tratamiento quirúrgico (figs. 12 a 15):
- Tumores cerebrales benignos o malignos.
- Hematoma subdural crónico unilateral.
- Se sospechar hidrocefalia con presión normal ante una dilatación importante del tercero o el cuarto ventrículos, a veces acompañada de hipodensidades periventriculares.
- La normalidad del examen tomográfico computarizado (fig. 21) está pues a favor de una demencia de tipo Alzheimer inicial. La repetición del examen es la presencia de un engrosamiento que atraviesa los espacios líquidos. El aumento de tamaño del tercer ventrículo, que no suele modificarse con la edad.
Otros exámenes complementarios: Revisten menos interés.
Examen mediante resonancia magnética nuclear que permite sin duda visualizar en forma óptima las anomalías de la sustancia blanca. Sin embargo, no parece ofrecer mayor rendimiento que el escáner.
El electroencefalograma está casi constantemente alterado. La especificidad es muy imperfecta. En ocasiones parece existir una focalización de las anomalías, correlacionada con el predominio de la atrofia sobre uno de ambos hemisferios. El estudio de los componentes tardíos de los potenciales evocados auditivos se encuentra en curso de valoración. Presentarían un aumento de la latencia, con una disminución de la amplitud de la onda cortical P 300.
El examen del LCR sólo se justifica en el caso de que se sospeche una neurosífilis, una meningitis crónica o una encefalopatía paraneoplásica. En las demencias de tipo Alzheimer los parámetros habituales del LCR son normales.
Otros exámenes complementarios, como la cartografía EEG o el estudio del flujo sanguíneo cerebral mediante la cámara de emisión de positrones, apenas tienen interés en la práctica.
Invariablemente hay anormalidades en el funcionamiento de la memoria y cognitivo, los cuales pueden ser valorados mediante la utilización de exámenes del estado mental y tests neuropsicológicos.
El DSM IV menciona que la tomografía computada o la resonancia magnética pueden aportar datos relativos a la atrofia cerebral, lesiones cerebrales focales, hidrocefalias, izquemia cerebral periventricular. La tomografía por emisión de positrones o la tomografía computada por emisión de fotones solas no son utilizadas rutinariamente en la evaluación de la demencia, pero pueden informar, por ejemplo, sobre cambios en el lóbulo parietal en la enfermedad de Alzheimer o alteraciones en el lóbulo frontal en los cuadros de degeneración de dicho lóbulo.

Screening “mínimo” necesario
Se plantean en los pacientes portadores de un deterioro intelectual moderado. Para Katzmann (1985) y después para Forette y cols. (1987), la fiabilidad diagnóstica se encuentra si se reúnen los criterios siguientes: recuento y fórmula, eritrosedimentación, proteinograma, glucemia, creatinemia, natremia, calcemia, fosforemia, vitamina B12, folatos, TSH, ECG, EEG, RX de tórax, tonodensitometría encefálica.
El incremento de la incidencia de las demencias nos exige hacer previsiones para enfrentar de manera adecuada el diagnóstico y el tratamiento de las personas afectadas, así como para hacer las previsiones oportunas de orden social y asistencial, a fin de atender adecuadamente a esta población.

Bibliografía
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