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El tratamiento de la esquizofrenia: up-to-date

Pedro B. Posligua B

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Introducción
La actividad dopaminérgica en el sistema nervioso central tiene roles funcionales claramente diferentes, según la estructura neuronal en donde se asientan.
Así, por ejemplo, cuando estudiamos las vías dopaminérgicas que corresponden al nigroestriado, tenemos muy en claro las diferencias que existen con las vías dopaminérgicas de la región tuberoinfundibular, en cuanto a sus funciones específicas.
Los múltiples estudios neuroanatómicos y neuroquímicos referentes a la patología esquizofrénica, así como los de localización funcional en el cerebro de pacientes con esta patología, nos imponen la necesidad de establecer un modelo conceptual no unitario de lo que hoy llamamos esquizofrenia.
La correlación entre la clínica y las condiciones biológicas deberá ubicarse dentro del contexto de un amplio espectro de diferentes manifestaciones psicopatológicas, que en forma didáctica más que real y de acuerdo con las tendencias actuales, tendrían expresión entre las esquizofrenias tipo I (agudas) y las esquizofrenias tipo II (crónicas).
La experiencia clínica nos indica que en un porcentaje importante las manifestaciones psicopatológicas se pueden categorizar como correspondientes al tipo I o II de esquizofrenias, pero igualmente existe una categoría intermedia que de acuerdo con la teoría de los campos borrosos, no es lo uno ni lo otro y es ambas a la vez.
Desde luego, las investigaciones biológicas futuras deben orientarse a buscar explicaciones más ciertas y en relación con el área estructural-funcional comprometida, lo que en principio facilitaría metodológicamente la comprensión del problema.
Estos pasos comienzan a darse consistentemente y nos separan de la concepción unitaria inicial, que inevitablemente conduce a resultados dispares o contradictorios.
En la actualidad, por ejemplo, podemos especular que existen trastornos funcionales que afectan las vías mesolímbicas o mesocorticales, y cuya expresión clínica será totalmente diferente.
La entidad clínica descrita por Emil Kraepelin como demencia precoz, y que lleva a la disolución del psiquismo, correspondería a lo que hoy denominamos tipo II de esquizofrenias, y casi un siglo después no hemos encontrado una respuesta farmacológica eficaz al problema, ya que todo el beneficio fue con referencia a los antipsicóticos tradicionales, a los cuadros que denominamos tipo I de esquizofrenias.
Esto nos demuestra que ha existido un error metodológico en las investigaciones y en el tratamiento; de persistir en un modelo conceptual unitario de las esquizofrenias estaríamos retrasando la perspectiva de un conocimiento más real y exacto.
Este trabajo muestra su preocupación por estas formas de esquizofrenias que no siendo tan atractivas en su expresión psicopatológica, sin embargo constituyen las formas clínicas más amenazantes y graves en cuanto a evolución y pronóstico.
¿Cómo podemos encontrar explicación causal a este proceso de destrucción psicobiológica, a este estado entrópico de la actividad mental?
A continuación pasaremos revisión a varias hipótesis que conducirían al problema.

Como falla en el neurodesarrollo
Los estudios de S. Akbarian y col. indican una distribución distorsionada de las neuronas que contienen la fosfato diaforasa de la nicotinamida adénica dilucleótido en los lóbulos frontal y temporal de pacientes esquizofrénicos, con lo que se demostraría que durante el embarazo podría existir un trastorno en la migración de ciertos grupos celulares que no llegan a asentarse en las estructuras para lo cual normalmente han sido diseñados.
Se involucra la posibilidad de que problemas tóxicos o infecciosos virales en el segundo trimestre del embarazo sean la causa de este trastorno migratorio.

Como resultado de la expresión genética
Si bien nuestro conocimiento actual al respecto es aún incierto, existen perspectivas actuales de que va a haber un cambio trascendente en los próximos años, y que igual que en otras patologías del ser humano, contaremos con marcadores genéticos diferenciales para cada grupo de esquizofrenias.

Como resultante de la acción farmacológica
Se ha demostrado que muchos de nuestros fármacos, como el haloperidol, la clozapina, etcétera, sufren biotransformaciones que terminan en productos extremadamente tóxicos, comparables con los productos metabólicos de la neurotoxina MPTP (1-metil-4 fenil-1-2-3-6 tetrahidro-piridina) que afecta las neuronas de tipo dopaminérgico. Estos productos metabólicos derivados de los antipsicóticos afectarían la actividad mitocondrial, en especial el complejo I de la cadena respiratoria celular, y en menor medida los complejos II y III.
Los trabajos de Subramayan y col. han acertado en demostrar esta posibilidad, que involucraría no sólo los psicofármacos antipsicóticos, sino también cualquier substancia ambiental de efecto neurotóxico.
Aun más, estos sucesos podrían producirse espontáneamente, de existir una disrregulación entre el transporte activo de las membranas citoplasmáticas y el transporte vesicular de las monoaminas cerebrales. Cuanto éstas se vacían directamente en el medio citoplasmático, producen un daño celular progresivo, y esto hipotéticamente podría ser lo que sucedería durante una gran parte de la vida del paciente esquizofrénico.
Otros autores, como Burkhardt, Kelly, Lim, Filley, etcétera, confirman la validez de esta hipótesis.
En el aspecto funcional se intenta comprender la hiperactividad dopaminérgica mesolímbica como resultante de la hipoactividad mesocortical, por un fenómeno de desinhibición y/o compensación. Esto, si bien es cierto y lo corroboran trabajos experimentales, en especial con animales, tampoco es exacto en cuanto a la forma en que se presenta el fenómeno esquizofrénico en la mayoría de los casos. Es más común que de episodios tipo I en la evolución se presenten luego manifestaciones del tipo II de esquizofrenias, antes que el fenómeno inverso en la evolución clínica.
Nosotros insistimos en un espectro amplio de acontecimientos, donde las formas clínicas I y II son solamente la expresión polar de diversas entidades clínicas que tal vez dentro de poco empezarán a llamarse de otra manera, de acuerdo con su fisiopatología y causa, de la misma forma como han ido diferenciándose las demencias primarias y secundarias en correspondencia con el desarrollo de la investigación biomédica.

Como resultado de lesiones estructurales
Las investigaciones con técnicas de neuro-imagen son de gran relevancia en el estudio de las esquizofrenias, aunque todavía no resultan lo suficientemente concluyentes, tal vez por no existir una clara propuesta para diferenciar los casos de investigación de acuerdo con el predominio de las manifestaciones psicopatológicas y con los antecedentes patológicos personales o familiares del paciente. Por esto, los resultados son comparables a los que se obtienen en otros problemas no esquizofrénicos, y aun con los de muestras comparativas con poblaciones normales. Sin embargo, pensamos que en el futuro la investigación de tipo longitudinal nos permitirá respuestas más válidas y coherentes.
De entre las técnicas de imagen destaca en su perspectiva futura la Resonancia Magnética Nuclear Espectroscópica, cuyos primeros informes, publicados por J.W. Pettegrew en el Arch. Gen. Psychiatry, 1991, 48, 563-568, demuestran alteraciones en la membrana fosfolípida en la región dorsal del cortex prefrontal de pacientes durante el primer episodio psicótico esquizofrénico.
Este estudio concluye en la verificación de que los pacientes esquizofrénicos examinados presentan una significativa reducción de los niveles de fosfomonoesteres y ortofosfatos inorgánicos, y un significativo incremento de los niveles de fosfodiesteres y trifosfato de adenosina.
Estos datos relevantes permiten especular que existiría una tendencia precoz neurodegenerativa que conduciría a la hipoactividad funcional de estas regiones cerebrales.
El trabajo de investigación se realiza con dos tipos de cuadros esquizofrénicos: el tipo paranoide y el tipo indiferenciado, esto es, el que nosotros hemos manifestado que debe ubicarse en la mitad del espectro clínico de las esquizofrenias. Nos hubiera gustado que los resultados y las conclusiones se hubieran dado por separado en los dos grupos de diagnósticos, de acuerdo con nuestra proposición metodológica.
Estudios longitudinales con técnicas de imagen de personas con predisposición heredo-familiar, durante y después de la primera crisis, y en correlación con la evolución clínica particular de cada caso, podrán en un futuro entregarnos resultados más fiables que los estudios de tipo transversal.

Como resultante de lesiones autoinmunes
Los resultados ofrecen controversias acentuadas, tal vez por el mismo error estratégico de investigación en la identificación del cuadro clínico. Recientemente, en 1992, Kilidireas y col. han abierto una nueva senda en la investigación al encontrar anticuerpos en el suero de la inmunoglobulina G a la 60-kilodalton proteína humana del shock térmico humano (proteína P 1 mitocondrial). El significado fisiopatológico es actualmente desconocido, pero constituye un potencial marcador biológico en pacientes esquizofrénicos.

El futuro farmacológico de las esquizofrenias
El tratamiento de las diversas formas clínicas de esquizofrenia deberá contemplar necesariamente las proposiciones de diferenciación clínica en las que insistimos.
De esta manera la elección del agente antipsicótico será tan parecida a la elección de un antibiótico para gram negativos o gram positivos.
Los antipsicóticos atípicos han dado esperanza a un subgrupo de pacientes que no lograron beneficio con los antipsicóticos tradicionales, y aunque la mayoría de las consideraciones apuntan a señalar que la clave de estos agentes farmacológicos nuevos está dada por su acción antagónica sobre los receptores de la serotonina, no hay que olvidar que la actividad dopaminérgica no sólo recibe influencias modulatorias de este neurotransmisor, y que por lo tanto el diseño de nuevos fármacos tendrá que relacionarse con el papel de otros sistemas neuromoduladores, como los de la noradrenalina, el glutamato, la colecistoquinina, la neurotensina, el ácido gamma amino butírico, la metionina-encefalina, etcétera.
Para los esquizofrénicos del tipo II habrá que investigar con fármacos agonistas dopaminérgicos que actúen preferencialmente sobre las regiones mesocorticales.
Los agonistas ergóticos (bromocriptina, pergolida, lisurida), la apomorfina, el piribedil, el agente antiviral amantadina, etcétera, ¿estarán entre las perspectivas terapéuticas del futuro?
Nuevos fármacos moduladores de la actividad dopaminérgica, por su actividad menos enérgica, ¿reemplazarán a los antipsicóticos actuales?
¿Podrán limitarse los cambios a nivel de la membrana de tipo degenerativo con fármacos que mejoren los niveles de fosfomonoesteres?
Lo único cierto es que la respuesta provendrá de los psiquiatras integrados en la filosofía y dirección metodológica de la psiquiatría biológica.

Bibliografía
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