ALCMEON 15

El futuro de la terapéutica en la psicosis

Pedro Posligua Balseca, María del Carmen García Moncayo

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Palabras clave
Esquizofrenia, dopamina, fenciclidina

Introducción
Las psicosis son trastornos funcionales u orgánicos del sistema nervioso que constituyen desviaciones graves de la normalidad mental. Se caracterizan por cambios profundos en la personalidad. Tanto el modo de pensar como el de razonar, juzgar y querer, sufren radicales transformaciones, es decir, existe una desorganización transitoria o definitiva de la personalidad.
En esta exposición vamos a referirnos ante todo a la esquizofrenia, pues consideramos que es aún uno de los problemas más grandes al que se enfrenta actualmente la Psiquiatría, es la psicosis por excelencia. Pese a los indiscutibles adelantos en el conocimiento de la enfermedad y en su tratamiento, continúa siendo la patología que provoca el mayor número de ingresos a instituciones para enfermos mentales de todo el mundo, y aún es vista como un verdadero “cáncer” de la mente.
Para explicar los diversos cuadros clínicos de la patología esquizofrénica se han utilizado fundamentalmente dos modelos bioquímicos:
- El anfetamínico, con su aplicación a la disrregulación de la neurotransmisión dopaminérgica, y que estaría relacionado con la sintomatología paranoide;
- El de la fenciclidina (PCP) que estaría relacionado con la sintomatología de tipo catatónico.
Otros modelos recientes se refieren a la disfunción de los sistemas inhibidores moduladores de la neurotransmisión del ácido Gamma Amino Butírico (GABA) y de la glicina.
La actividad dopaminérgica en el Sistema Nervioso Central tiene roles funcionales claramente diferentes, según la estructura neuronal en donde se asientan. Así, pues, recordemos las cuatro vías dopaminérgicas implicadas en la fisiopatología de la enfermedad:
- La vía mesocortical: su disfunción es posiblemente la causa principal de los síntomas negativos y del deterioro crónico de los pacientes;
- La vía mesolímbica: es la responsable de los síntomas positivos delirantes alucinatorios;
- La vía nigroestriada: se relaciona con los efectos extrapiramidales;
- La vía tuberoinfundibular: relacionada con los síntomas endócrinos.
Los múltiples estudios neuroanatómicos y neuroquímicos referentes a la patología esquizofrénica, así como los estudios de localización funcional en el cerebro de pacientes con esta patología, nos impone la necesidad de establecer un modelo conceptual no unitario de lo que hoy llamamos esquizofrenia.
La correlación entre la clínica y las condiciones biológicas deberá ubicarse dentro del contexto de un amplio espectro de diferentes manifestaciones psicopatológicas, que en forma didáctica más que real y de acuerdo con las tendencias actuales, tendrían expresión entre las tendencias tipo I (agudas) y las esquizofrenias tipo II (crónicas).
La experiencia clínica nos indica que en un porcentaje importante las manifestaciones psicopatológicas se pueden categorizar como correspondientes al tipo I o II de esquizofrenias, pero igualmente existe una categoría intermedia que de acuerdo con la teoría de los campos borrosos, no es lo uno ni lo otro y es ambas a la vez.
Es bien conocida la propuesta de Crow (1980) de clasificar la esquizofrenia en subtipos I y II.
El subtipo I, de cuadro clínico agudo, con síntomas “positivos”, como alucinaciones, delirios, trastornos del pensamiento, sin evidenciar trastorno intelectual, con buena respuesta a los antipsicóticos convencionales y a los atípicos, y cuya alteración neuroquímica sería una hiperactividad D2.
El subtipo II, de curso crónico, con síntomas “negativos”, como aplanamiento afectivo, pobreza del discurso, abulia, amimia, en ocasiones con trastorno intelectual, con una pobre respuesta a los antipsicóticos convencionales, pero con una mejor repuesta a los antipsicóticos atípicos, cuya alteración neuroquímica está dada por una disrregulación DA-5HT2, y donde existe destrucción celular y alteraciones estructurales del cerebro.
Por supuesto, las investigaciones biológicas futuras deben orientarse a buscar explicaciones más ciertas en relación con el área estructural-funcional comprometida, lo que en principio facilitaría metodológicamente la comprensión del problema.
Estos pasos empiezan a darse consistentemente, separándonos de la concepción unitaria inicial, que inevitablemente conduce a resultados dispares o contradictorios.
En la actualidad, por ejemplo, podemos especular que existen trastornos funcionales que afectan las vías mesolímbicas o mesocorticales, y cuya expresión clínica será totalmente diferente.
Lo que Emil Kraepelin describía como una enfermedad caracterizada por exacerbaciones agudas, de curso progresivo y crónico que llevaba al paciente a una disolución del psiquismo, y que llamó “demencia precoz”, correspondería a lo que hoy denominamos “tipo II” de esquizofrenias, y casi un siglo después aún no hemos encontrado una respuesta farmacológica al problema, ya que todo el beneficio de los antipsicóticos tradicionales recayó en los cuadros que denominamos “tipo I” de esquizofrenias.
Esto nos demuestra que ha existido un error metodológico en las investigaciones y en el tratamiento, y de persistir en un modelo conceptual unitario de las esquizofrenias, estaríamos retrasando la perspectiva de un conocimiento más real y exacto.
Pero, ¿cómo podemos encontrar la causa que explique este proceso de destrucción psicobiológica, este estado entrópico de la actividad mental?
Brevemente haremos varias consideraciones del problema:

Consideraciones neuroanatómicas e inmunohistoquímicas
Los hallazgos neuroanatómicos son diversos, pero se encuentran sobre todo en pacientes de tipo II y en el hemisferio izquierdo o dominante. Los hallazgos de Benes y col., unidos a la correlación neuropatológica en esquizofrenia, aparentemente confirman la impresión de defectos estructurales en corteza, cerebelo, sistema límbico, etcétera, que podrían ser la consecuencia de los cambios biológicos en la esquizofrenia.
Existe, según algunos autores, una disminución de la capa III pre-frontal, una disminución de la capa IV de la corteza cingular, una disminución en la capa III de la corteza premotora. Estas áreas reciben abundantes aferencias del tracto dopaminérgico mesocortical del área tegmental ventral, y juegan un papel importante en funciones como la atención, el humor y la conducta, las mismas que están afectadas en los procesos esquizofrénicos.
Las investigaciones neuropsicológicas apuntan a una hiperfunción frontal asociada a una disfunción del lóbulo temporal antero-medial que altera las vías responsables de la memoria de trabajo, por alteración de las vías monoaminérgicas ascendentes.
Se postula una modulación cortical de la actividad dopaminérgica subcortical, aunque esto es aún incierto.
Las investigaciones con técnicas de neuroimagen son de gran relevancia en el estudio de las esquizofrenias, aunque todavía no resultan lo suficientemente concluyentes, tal vez por no existir una clara propuesta de diferenciar los casos de investigación de acuerdo con el predominio de las manifestaciones psicopatológicas personales o familiares del paciente. Por esto, los resultados son comparables a los que se obtienen en otros problemas no esquizofrénicos, y aun con los de muestras comparativas con poblaciones normales. Sin embargo, pensamos que en el futuro la investigación de tipo longitudinal nos permitirá respuestas más válidas y coherentes.
De entre las técnicas de imagen, destaca en su perspectiva futura la Resonancia Magnética-Espectroscópica, cuyos primeros reportes publicados por Jay E. Pettegrew, en el Arch. Gen. Psychiatry, 1991, demuestran alteraciones en la membrana fosfolipídica en la región dorsal del córtex pre-frontal de pacientes durante el primer episodio esquizofrénico. Este estudio concluye con la verificación de que los pacientes esquizofrénicos examinados presentan una significativa reducción de los niveles de fosfomonoesteres y ortofosfatos inorgánicos, y un significativo incremento de los niveles de fosfodiesteres y trifosfato de adenosina.
Esto indicaría que existe un disbalance entre los procesos degenerativos y restauradores de las membranas neuronales, proponiéndose que existiría un déficit en la enzima fosfodiesterasa, encargada de la conversión de fosfodiesteres en fosfomonoesteres en las membranas celulares. Estos datos relevantes permiten especular que existiría una tendencia precoz neuro-degenerativa que conduciría a la hipoactividad funcional de estas regiones cerebrales.
El trabajo de investigación se realiza con dos tipos de cuadros esquizofrénicos: el tipo paranoide y el tipo indiferenciado, esto es, el que nosotros hemos manifestado debe ubicárselo en la mitad del espectro clínico de las esquizofrenias. A nosotros nos hubiese gustado que los resultados y las conclusiones se hubieran dado por separado en los dos grupos de diagnósticos, de acuerdo con nuestra proposición metodológica.
Estudios longitudinales con técnicas de imagen, de personas con predisposición heredo-familiar, durante y después de la primera crisis, y en correlación con la evolución clínica particular de cada caso, podrán en un futuro entregarnos resultados más fiables que los estudios de tipo transversal.
Los estudios de inmunohistoquímica del doctor Schahram Akbarian, del Departamento de Anatomía y Neurobiología de la Universidad de California, en Irvien, proponen la hipótesis de una alteración migratoria neuronal primitiva. Se ha identificado un grupo de neuronas corticales que contienen la enzima nicotin-adenin-dinucleótido-diaforasa (NADPH-d), que cataliza la oxidación de NADPH a NADP, y que aparentemente condiciona una resistencia particular a los procesos de neurodegeneración o neuronecrosis.
Normalmente estas neuronas se ubican en las capas más externas de la corteza frontal y temporal, y en los esquizofrénicos se halla la mayor concentración unos milímetros más abajo, inmersas en la substancia blanca, lo que fisiológicamente llevaría a una alteración de las conexiones frontales y temporales, cuya expresión serían los síntomas esquizofrénicos. La migración anómala podría ser consecuencia de afecciones virales de la madre durante el embarazo.
La enzima NADHP-d tiene una acción protectora contra el óxido nítrico y radicales libres oxigenados, elementos que tienen que ver con procesos neurotóxicos y neurodegenrativos.

Consideraciones neuroquímicas
Se postula en la esquizofrenia la existencia de una alteración de la función dopamínica y serotonínica, así como de otros neurotransmisores y neuropéptidos como la noradrenalina, el glutamato, el GABA, la colecistokinina, la neurotensina y la meta-encefalina.
Se ha relacionado la dopamina y los receptores dopaminérgicos con los síntomas que caracterizan a las esquizofrenias tipo I y II. Una actividad alta de dopamina en las regiones cerebrales A 10, y niveles altos de ácido homo vanílico (HVA) en plasma, corresponde a los estados psicóticos agudos o de esquizofrenia tipo I. Una baja actividad de dopamina en la región prefrontal con disminución del flujo cerebral regional, corresponde a los estados deficitarios o de esquizofrenia tipo II.
La contraposición aparente de estados hipodopaminérgicos e hiperdopaminérgicos en la explicación de los síntomas esquizofrénicos es más aparente que real, puesto que experimentalmente se ha podido comprobar en ratas que lesiones de las neuronas pre-frontales de la corteza producen como respuesta un aumento en el estriado de dopamina, HVA y DOPAC (ácido dihidroxi-fenil-acético) y un aumento de receptores tipo D2 de dopamina.
En cambio si se inyecta en regiones pre-frontales el agonista dopaminérgico apomorfina, se produce una notable disminución en el estado de HVA y DOPAC.
La implicación que tiene la señal nor-adrenérgica en este fenómeno parece ser importante, ya que si se realizan lesiones que toman por igual las vías DA y HA, la activación superficial no se presenta.
En seres humanos, cuando ocurren lesiones por apoplejía en las regiones corticales, se produce una activación de la actividad dopaminérgica subcortical en el lado de la lesión.
Los receptores de dopamina que se conocen hasta hoy son:
- D1: acoplados a la actividad de la adeniciclasa y localizados en la corteza de seres humanos;
- D2: asociación negativa a la adenilciclasa. Se reconocen el D2a y el D2b, y se localizan preferencialmente en el sistema límbico y estriado;
- D3: de localización mesolímbica;
- D4: en asociación con el receptor del nucleótido Guanina, y de amplia distribución mesolímbica. Se han identificado las variaciones polimórficas D4-2, D4-4 y D4-7, y es muy probable la existencia de las variaciones D4-6 y D4-8. Este receptor D4 tiene gran afinidad con el antipsicótico clozapina.
- D5: de localización mesocortical y de gran afinidad dopaminérgica, con activación de la enzima adenilciclasa.
Desde hace algunos años hemos planteado la hipótesis del importante rol que tienen las endorfinas en la modulación de la actividad dopaminérgica, las mismas que ejercerían su acción a nivel pre-sináptico, acoplándose a receptores que activan una serie de sucesos bioquímicos que tienen que ver con la fosforilación de las proteínas.
Hay un modelo que explica la enfermedad de Parkinson, consistente en la acción de la neurotoxina MPTP (1 Metil-4 fenil 1-2-3-6 Tetrahidro-piridina) que injuria a neuronas de tipo dopaminérgico. Ésta es una molécula hidrofóbica que atraviesa fácilmente la barrera hematoencefálica y que por acción de la IMAO-B se convierte en un metabolito activo: el MPP (N-Metil-4 Fenil Piridium).
Este metabolito es transportado por la membrana plasmática por medio de proteínas transportadoras que utilizan sodio en la co-transportación fisiológica de monoaminas y otras moléculas pequeñas.
Se ha demostrado que la neuronas del tegmento ventral son más resistentes a la injuria del MPTP que las neuronas de la substancia negra. Esta diferencia de vulnerabilidad se aprecia entre poblaciones celulares dopaminérgicas y entre diferentes especies de animales.
El transportador de membrana en general tiene especificidad para las diferentes monoaminas. Otros tipos de transportadores existen en el interior del citoplasma y son las vesículas transportadoras de monoaminas.
En condiciones en las que una neurotoxina entra al citoplasma neuronal, tiende a ser secuestrada por compartimientos intracelulares, evitando la acción directa sobre las mitocondrías, situación que afectaría los sistemas respiratorios intracelulares.
Se ha encontrado una situación similar a la intoxicación con MPTP cuando se utilizan neurolépticos. En ambos casos se produce una inhibición de la actividad de las mitocondrías, dada por la afectación del complejo I de la cadena respiratoria. También se afectan, pero en menor grado los complejos II y III.
Cuando se estudia el fenómeno en mitocondrías que han sufrido fragmentación, las concentraciones requeridas de neurolépticos que inhiban el complejo I son más bajas que las concentraciones requeridas del metabolismo tóxico MPP.
En mitocondrías intactas, en cambio, las concentraciones requeridas de MPP no son demasiado diferentes de las concentraciones de neurolépticos requeridas para producir el mismo efecto.
Esto demuestra entonces que en las neuronas in vivo se necesitaría una alta concentración de haloperidol por ejemplo, y que no existe concentración del neuroléptico dentro de las mitocondrías.
Entonces, ¿cómo explicar la inhibición del sistema mitocondrial respiratorio?
Subramanyan y col. aciertan en clarificar el problema planteado cuando comparan los pasos metabólicos que siguen la toxina MPTP por un lado, y los neurolépticos como el haloperidol por otro.
En primer lugar, la estructura molecular del MPTP y del antipsicótico haloperidol muestran analogías:
- El MPTP se biotransforma en tetrahidro-piridium y en MPP o metil fenil-piridium (metabolito tóxico);
- El haloperidol se biotransforma sucesivamente por pasos de oxidación y deshidratación de su mitad heterocíclica, y deshidratación de su cadena piperidínica en tetrahidro-piridium haloperidol, y por alfa-carbono oxidación en haloperidol dihidro-piridium. Esta molécula a su vez se biotransforma por oxidación espontánea en haloperidol piridium.
Este último producto de biotransformación es similar biológicamente al MPP, y es que al igual que el metil fenil-piridium, ejercería un efecto tóxico sobre las neuronas dopaminérgicas, específicamente sobre las mitocondrías, afectando los procesos oxigenatorios o respiratorios celulares.
Los neurotransmisores se almacenan en vesículas secretorias que evitan lesiones intracitoplásmicas de sus organelos.
Al respecto, se ha demostrado la toxicidad de los neurotransmisores monoaminérgicos cuando éstos se vacían en el medio citoplasmático. Esto nos permite elaborar la hipótesis de que en la esquizofrenia se produciría un desequilibrio entre el transporte de la membrana plasmática y el transporte vesicular de monoaminas, lo que llevaría a un estado de acumulación de monoaminas en el citoplasma, con un efecto de daño celular que se va desarrollando en forma prolongada durante gran parte de la vida del paciente esquizofrénico.
El hecho de que las neuronas del tegmento ventral sean por ejemplo más resistentes a las injurias con MPTP que las células de la substancia negra, no indican de ninguna manera de que éstas sean invulnerables a un estado crónico de disrregulación vesicular y una disminución probable en el grado de clearence (depuración) de las toxinas endógenas o exógenas.
A los eventos propios del disturbio biológico, nuestra psicofarmacología neuroléptica o antipsicótica, utilizada hasta hace poco tiempo con criterios vagos (a mayores síntomas más dosis), conlleva el riesgo de producir productos tóxicos en la biotransformación que serían tomados por las neuronas dopaminérgicas y concentrados en la mitocondría, interfiriendo en la respiración celular por una selectiva inhibición de la NADH: ubiquinona oxirreductasa (en el complejo I), sucesos que terminarían con la vida celular.
Las concentraciones de clorpromazina y haloperidol capaces de inhibir el complejo I, son a nivel micromolar bajas, mientras que se requieren concentraciones altas del antipsicótico atípico clozapina para producir los mismos efectos.

Aminoácidos excitatorios y esquizofrenia
El glutamato y el aspartato son aminoácidos excitatorios que tienen correspondencia con los procesos fisiológicos de la consolidación de la memoria y en lo patológico con la activación de focos irritativos implicados en el disturbio epiléptico, o en los fenómenos del deterioro cognoscitivo de la enfermedad de Alzheimer, cuando las lesiones de las neuronas glutaminérgicas asientan en las vías aferentes intrínsecas y en las eferentes de la formación del hipocampo.
Existen tres tipos de receptores de los aminoácidos excitatorios:
- El NMDA (N-Metil-D-Aspartato);
- El AMPA (ácido Alfa Amino Hidroximetil-4-Isoxiasol), denominado también quiscualato;
- El kainato.
El receptor NMDA tiene una amplia distribución en las capas externas de la corteza cerebral, así como en el hipocampo y tálamo, entre otras estructuras cerebrales y medulares.
El receptor NMDA es un substrato donde actúan exotoxinas cerebrales, la PCP (fenciclidina) y otras psicomiméticas.
La conducta de estereotipias del esquizofrénico podría relacionarse con el control descendente antagónico que ejerce sobre el sistema dopaminérgico ascendente la activación de los receptores EAAS (aminoácidos excitatorios) localizados en la corteza.

El futuro farmacológico de la esquizofrenia
El tratamiento de las diversas formas clínicas de esquizofrenia deberá contemplar necesariamente las proposiciones de diferenciación clínica en que insistimos.
De esta manera la elección del agente antipsicótico será tan parecida a la elección de un antibiótico para gram negativos o gram positivos.
Los antipsicóticos han sembrado la esperanza en un subgrupo de pacientes que no lograron beneficio con antipsicóticos tradicionales, y aunque la mayoría de las consideraciones apuntan a señalar que la clave de estos agentes farmacológicos nuevos está dada por su acción antagónica sobre los receptores de la serotonina, no hay que olvidar que la actividad dopaminérgica no sólo recibe influencias modulatorias en este neurotransmisor, y que por lo tanto el diseño de nuevos fármacos tendrá que relacionarse con el papel de otros sistemas neuromoduladores como los de la noradrenalina, glutamato, colecistoquinina, neurotensina, ácido Gamma Amino Butírico, metionina-encefalina, etcétera.
Para las esquizofrenias de tipo II habrá que empezar a investigar con fármacos agonistas dopaminérgicos que actúen preferencialmente sobre las regiones mesocorticales.
Los agonistas ergóticos (bromocriptina, pergolida, lisurida), la apomorfina, el piribedil, el agente antiviral amantadina, etcétera, ¿estarán entre las perspectivas terapéuticas del futuro?
Nuevos fármacos moduladores de la actividad dopaminérgica, por su actividad menos enérgica, ¿reemplazarán a los antipsicóticos actuales?
¿Podrán limitarse los cambios a nivel de membrana de tipo degenerativo con fármacos que mejoren los niveles de fosfomonoesteres?
Lo único cierto es que la respuesta provendrá de los psiquiatras integrados en la filosofía y dirección metodológica de la Psiquiatría Biológica.
El hombre, señores, apenas está llegando al comienzo del conocerse a sí mismo y de este conocimiento - no nos hagamos tantas ilusiones - tan escaso todavía, la mayor parte corresponde a su porción física, fisiológica; así pues, estamos llegando maravillados a la intimidad de algunas de sus reacciones neuroquímicas. Traveseando en ese mundo microcósmico, pero, desde luego, ahora con una metodología de avanzada, parece que nos acercamos a la verdad. ¿Será posible? Esperanza, ilusión, quimera... De todas maneras un sueño maravilloso.

Bibliografía
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Altículo Publicado en la Revista de Neuropsiquiatría Aclcmeon número 15, diciembre 1995, año 7, vol. 4. nº 3, 1995.-