ALCMEON 15

Incremento de la actividad de la fosfolipasa
A2 plaquetaria de los esquizofrénicos

Wagner F. Gattaz, Andrea Schmitt, Athanasios Maras

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Sumario
La enzima intracelular fosfolipasa A2 (PLA2) juega un rol esencial en la ruptura de los fosfolípidos de la membrana, que regulan las propiedades fisicoquímicas de la membrana de la célula. Se ha informado que la PLA2 en el cerebro influye en la función receptora y en la transducción de las señales. En cuanto a las neuronas dopaminérgicas, los datos provenientes de los experimentos con animales y de estudios de unión sugieren que la activación de la PLA2 reduce la neurotransmisión dopaminérgica. En el estudio presente hemos investigado la PLA2 intracelular en las plaquetas de 31 pacientes esquizofrénicos paranoides según el DSM-III-R (15 no habían recibido neurolépticos comparados con 31 individuos sanos y 31 controles psiquiátricos no esquizofrénicos, comparados a los esquizofrénicos en edad y sexo. La actividad de la PLA2 plaquetaria estaba incrementada considerablemente en los esquizofrénicos, en comparación con los sanos y los controles psiquiátricos. El tratamiento neuroléptico redujo de manera significativa la actividad de la enzima. Nuestros hallazgos en las plaquetas sugieren un deterioro acelerado de los fosfolípidos de la membrana en los esquizofrénicos. También se ha informado acerca de un deterioro acelerado de los fosfolípidos en la corteza frontal de los pacientes esquizofrénicos. Estudios futuros deberían clarificar si el aumento de la PLA2 en el cerebro, tal como se lo observó en las plaquetas, podría contribuir a una disfunción frontal en la esquizofrenia.

Palabras clave
Fosfolipasa A2, plaquetas, esquizofrenia, fosfolípidos, hipofrontalidad.

Introducción
La fosfolipasa A2 (PLA2) es una enzima clave en el metabolismo de los fosfolípidos. La PLA2 extracelular es segregada en la sangre por el páncreas como enzima digestiva (tipo I) o es liberada por las plaquetas activadas (tipo II). Se ha encontrado PLA2 intracelular en todas las células investigadas hasta ahora: la enzima está aumentada en las membranas del cerebro, donde cataliza la hidrólisis de los fosfolípidos de la membrana para liberar ácidos grasos libres y productos citotóxicos como la lisofosfatidilcolina. La PLA2 juega un rol esencial en la regulación de las propiedades fisicoquímicas de la membrana neuronal, que influye en la función receptora y en la transducción de las señales (para una revisión véase Farooki et al., 1992). Se ha encontrado que la PLA2 en las membranas cerebrales inhibe la adenilciclasa dopamina sensible (Anand-Srivastava y Johnson, 1981) y disminuye la unión de la [3H]spiperona a los receptores dopaminérgicos (Oliveira et al., 1984). Sin embargo, es posible que la PLA2 produzca cambios funcionales en casi todos los receptores ligados a membrana.
En dos estudios independientes encontramos un aumento significativo de la actividad de la PLA2 en el plasma y en el suero, en esquizofrénicos libres de drogas comparados con controles sanos y controles psiquiátricos no esquizofrénicos (Gattaz et al., 1987, 1990). Estos resultados fueron confirmados recientemente por Noponen et al. (1993). Sin embargo, en este último se observó también un aumento de la actividad de la PLA2 en el suero de pacientes psiquiátricos no esquizofrénicos, desafiando la especificidad de los hallazgos sobre la esquizofrenia dentro del campo de los diagnósticos investigados. En un tercer estudio con algunas limitaciones metodológicas (más de 2 años de diferencia en el tiempo de almacenamiento de los sueros entre pacientes y controles), no se encontraron diferencias en la actividad de la PLA2 en el suero entre 6 pacientes esquizofrénicos y 10 controles sanos (Albers et al., 1993). Puesto que la PLA2 extracelular es una clase heterogénea de enzimas, es posible que el uso de diferentes exámenes en esos estudios haya producido una evaluación de diferentes actividades enzimáticas.
Como un intento de clarificar estas discrepancias realizamos el presente estudio para investigar en la esquizofrenia directamente la actividad intracelular de la PLA2 ligada a la membrana. Hemos investigado la actividad de la enzima en las plaquetas, que se consideran modelos periféricos útiles de las neuronas, ya que ambas han mostrado compartir algunas propiedades de membrana y de receptor (Pletcher, 1986). Se ha usado con frecuencia las células de la sangre para obtener analogías con el tejido cerebral en cuanto a las anormalidades de la membrana en los desórdenes neuropsiquiátricos (Butterfield y Markesbery, 1980; Pettegrew et al., 1981; Blass et al., 1985).

Métodos
Los probandos
La muestra comprendió 31 pacientes paranoides esquizofrénicos según el DSM-III-R (10 masculinos, 21 femeninos, edad promedio 31±8); los esquizofrénicos fueron comparados con 31 controles sanos y 31 pacientes psiquiátricos no esquizofrénicos, de la misma edad y sexo. Todos los pacientes esquizofrénicos y los controles psiquiátricos estuvieron libres de medicamentos por lo menos una semana. No se incluyeron en el estudio los probandos con abuso de drogas y alcohol y con medicamentos que se sabía que influían en la PLA2. Quince esquizofrénicos no habían recibido neurolépticos en el primer episodio de la enfermedad (3 masculinos, 12 femeninos, edad promedio 31±11 años). Los diagnósticos según el DSM-III-R de los controles psiquiátricos eran los siguientes: 24 con depresión mayor, 1 deprimido con trastorno bipolar, 6 con trastorno de la personalidad.
Después de realizar determinaciones basales en todos los pacientes, la actividad de la PLA2 se determinó de nuevo en 20 esquizofrénicos, a intervalos semanales durante un tratamiento neuroléptico standard de tres semanas con 10 mg de haloperidol/día. Durante la terapia se valoraron semanalmente los cambios psicopatológicos con el Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS).

Determinaciones de laboratorio
Se obtuvieron plaquetas de 10 ml de sangre venosa citratada, congelada de inmediato y guardada a -70ºC en un buffer tris-sacarosa (pH 7.4) hasta el momento del análisis. Un método detallado para la preparación de las plaquetas se describe en el Apéndice. La determinación de la actividad de la PLA2 se realizó tal como la describió Flesch et al. (1985). Como substrato de la enzima se usó L-A 1-palmitoil-2-araquidonilfosfatidilcolina marcada en posición 2 con [1-14C]ácido araquidónico (New England Nuclear). La mezcla de ensayo contenía 0.1 M de tris buffer (pH 9.0), 4mM CaCl2, 20 mg de hemogenato de proteína y 0.06 mCi (1.035 nmol) de fosfatidilcolina. Después de un tiempo de incubación de 30 minutos a 37ºC, se frenó la reacción agregando una mezcla de ácido isopropanol-clorhídrico. El ácido araquidónico liberado fue extraído luego con el método de sílica heptano con el reactivo de Dole seguido por la absorción de los fosfolípidos con un procedimiento modificado de acuerdo con Sundaram et al. (1978). La radioactividad de los ácidos grasos libres, medida con un contador de escintilación líquida de Beckmann, se usó para calcular la actividad de la fosfolipasa en pmol/mg y proteína/min. Las determinaciones de PLA2 se hicieron por triplicado en cada probando y los valores promedio se utilizaron para un análisis estadístico. Las muestras de cada esquizofrénico se determinaron con muestras de los controles psiquiátricos y sanos respectivos en el mismo ensayo.
Los datos fueron analizados por medio de tests no paramétricos (test de Wilson y coeficientes correlativos de Spearman).

Resultados
La actividad de la PLA2 estaba significativamente aumentada en los esquizofrénicos en comparación con los controles sanos (p=0.01) y controles psiquiátricos no esquizofrénicos (p=0.03). Cuando se comparó los 15 esquizofrénicos en el primer episodio de la enfermedad con sus respectivos controles, la magnitud de las diferencias y las desviaciones standard siguieron siendo iguales a los valores en la muestra total. Posiblemente a causa del menor número de sujetos, la diferencia entre los esquizofrénicos que enfermaron por primera vez y los controles sanos no alcanzó a tener significación (p=0.06) (Véase la Tabla 1) La actividad de la enzima no difirió entre los controles sanos y los controles psiquiátricos. En los esquizofrénicos la actividad de la PLA2 de las plaquetas no tuvo correlación con la duración de la enfermedad y con el número de tratamientos psiquiátricos hospitalarios previos. No hubo una correlación significativa entre la actividad basal de la enzima y los scores del BPRS (rs=-0.25, p=0.17).
Durante 3 semanas de terapia neuroléptica la actividad de la PLA2 decreció significativamente después de la primera semana (15.3±5.6% de reducción a partir de la basal, p=0.005), y permaneció en ese nivel durante todo el tratamiento (14.6±6.7% después de 2 semanas y 15.0±7.3% después de 3 semanas).
La reducción de la actividad de la PLA2 durante la terapia neuroléptica no tuvo correlación con la mejora en la psicopatología (rs=0.21, p=0.35) (scores totales del BPRS: basal 58±13, 1ª semana 46±14, 2ª semana 41±13, 3ª semana 38±11).

Discusión
El presente hallazgo de un aumento de la actividad de la PLA2 plaquetaria en la esquizofrenia está de acuerdo con nuestros resultados previos en serum y en plasma (Gattaz et al., 1987, 1990). Es improbable que las diferencias hayan sido secundarias a una enfermedad de larga duración o a los efectos de un tratamiento previo con medicamentos, porque fueron observados también en los esquizofrénicos en los que la enfermedad se manifestó por primera vez y que no habían tomado neurolépticos. Sin embargo, a pesar de la significación estadística, hay que notar que la magnitud de la diferencia en las plaquetas fue claramente menor que la que se observó en el serum y el plasma en nuestros estudios previos.
También de acuerdo con nuestros hallazgos anteriores, no se encontraron diferencias en la actividad enzimática en las plaquetas de los pacientes psiquiátricos no esquizofrénicos y los controles sanos, y no aparecieron diferencias cuando se compararon sólo los pacientes depresivos con sus controles (no se muestran los datos). Estos hallazgos negativos no apoyan la hipótesis adelantada por Hibbeln et al. (1989), de que la PLA2 perturbada sea un factor predisponente en la enfermedad afectiva. Así, dentro del espectro de los diagnósticos psiquiátricos investigados aquí podemos asumir que el aumento de la actividad de la PLA2 plaquetaria no fue un resultado de estresores no específicos relacionados con una enfermedad mental en general (como arousal, ansiedad, etcétera). Se ha descripto un aumento de la actividad de la PLA2 en el serum y en el plasma en diferentes condiciones médicas, como por ejemplo la pancreatitis y las enfermedades inflamatorias (reseñadas en Chang et al., 1987). En cuanto a los trastornos neuropsiquiátricos, hay un informe sobre el aumento de la actividad de la PLA2 cerebral en la esclerosis múltiple (Woelck y Perler-Ichikawa, 1987), y se ha lanzado la hipótesis de una activación de la PLA2 en la epilepsia del lóbulo temporal (Simonato, 1993). Recientemente hemos encontrado una reducción de la actividad de la PLA2 en el cerebro de pacientes con enfermedad de Alzheimer (Gattaz et al., en prensa).
El tratamiento con haloperidol redujo la actividad de la PLA2 a los niveles de los controles. Este hallazgo coincide con nuestros resultados en serum y en plasma (Gattaz et al., 1987, 1990), pero el efecto inhibitorio fue menos marcado en las plaquetas que en la actividad de la enzima extracelular. Se ha informado acerca de la inhibición de la PLA2 por diferentes neurolépticos en varios experimentos in vitro y en animales (Schröder et al., 1981; Aarsman et al., 1985; Taniguchi et al., 1988). El mecanismo se atribuye a una interacción de los neurolépticos con las membranas de las células, protegiéndolas de la influencia de la PLA2, probablemente por medio de una interferencia con la interface enzima substrato o cambiando la organización física de la bicapa lipídica de una manera que promueve la desorbción de la enzima ligada (Chang et al., 1987; Jain et al., 1989). Hace poco, en un experimento con animales, hemos hallado que inyecciones intraperitoneales de haloperidol en ratas redujeron la actividad de la PLA2 tanto en las plaquetas como en el tejido cerebral (Gattaz y Maras, inédito).
Bennett et al. (1991), en un experimento in vitro, no encontró diferencias en la actividad de la PLA2 en los linfoblastos transformados por el virus de Epstein-Barr de pacientes esquizofrénicos si se los comparaba con controles sanos. Este hallazgo hace que sea improbable que un defecto genético en la estructura de la enzima cause un incremento de su actividad en la esquizofrenia. La actividad de la enzima es modulada por una clase de proteínas inhibidoras de la PLA2 endógena (PLIPs) y que están bajo control genético (revisión en Chang et al., 1987). Futuros estudios deberán aclarar si un defecto en la síntesis o en la liberación de las PLIPs podría desinhibir la actividad de la PLA2 en la esquizofrenia.
Nuestros resultados sobre un aumento de la actividad de la PLA2 plaquetaria sugieren un deterioro acelerado de los fosfolípidos de la membrana en la esquizofrenia. Este supuesto es apoyado además por nuestros hallazgos de concentraciones reducidas de fosfatidilcolina en las plaquetas de esquizofrénicos y concentraciones aumentadas de lisofosfatidilcolina, que son respectivamente el precursor y el productor de degradación del metabolismo del fosfolípido de membrana por la PLA2 (Pangerl et al., 1991; Gattaz et al., entregado para la publicación).
¿Cuáles serían las implicancias para el esquizofrénico si nuestros hallazgos en la sangre tienen relación con un aumento de la actividad de la PLA2 en el cerebro? En tres estudios que utilizaron espectroscopía con P31 se demostró un deterioro acelerado de los fosfolípidos de membrana en la corteza frontal de esquizofrénicos que no habían recibido medicamentos (Pettegrew et al., 1991; Deicken et al., 1993). Se encontró una aceleración similar del metabolismo fosfolipídico en el lóbulo frontal en un estudio post mortem en el cerebro de esquizofrénicos (Horrobin et al., 1991). Puesto que se supone una disfunción frontal (hipofrontalidad) en la esquizofrenia (Weinberger, 1987; Robbins, 1990), es de interés discutir si una aceleración del metabolismo de los fosfolípidos en el cerebro debido a un aumento de la PLA2 puede representar un mecanismo posible que lleve a la hipofrontalidad.
En experimentos con animales hemos encontrado que las ratas tratadas previamente con inyecciones intranigrales unilaterales de PLA2 purificado mostraron un comportamiento en círculos ipsilateral después de estimulación con apomorfina (Brunner y Gattaz, en prensa). Cadet et al. (1989) observó resultados similares, y encontró además una reducción en la concentración de dopamina y su metabolito DOPAC en el lugar de la inyección de PLA2. Los resultados de estos experimentos con animales demuestran que las inyecciones intracerebrales de PLA2 redujeron la actividad dopaminérgica. Estos resultados son apoyados además por experimentos in vitro donde la PLA2 inhibió la activación de la adenil ciclasa dopamina sensible en el tejido striatal (Anand-Srivastava y Johnson, 1981), y redujo la unión de la [3H]spiperona a los receptores de dopamina (Oliveira et al., 1984). En vista de la evidencia de este experimento se puede concebir un deterioro acelerado de los fosfolípidos de membrana en la corteza frontal; por un aumento de la actividad de la PLA2 puede estar relacionado con una reducción de la neurotransmisión dopaminérgica y consecuentemente con la hipofrontalidad en por lo menos un subgrupo de pacientes esquizofrénicos. Sin embargo, hay que señalar que los efectos de la PLA2 probablemente no sean específicos para las neuronas dopaminérgicas; en vista de estos efectos profundos en la bicapa el fosfolipídica de la membrana es posible que la PLA2 influya sobre la función de casi todos los receptores ligados a la membrana.
En un experimento en marcha estamos investigando hasta qué punto nuestros hallazgos sobre la PLA2 y los fosfolípidos en las membranas plaquetarias pueden ser utilizados como un marcador periférico del metabolismo de los fosfolípidos en el cerebro. No hay que desechar una relación entre la actividad de la enzima central y periférica en vista de los mecanismos endógenos, en parte determinados genéticamente, que controlan la actividad de la enzima (véase más arriba). De hecho, después de informar sobre una reducción significativa de la actividad de la PLA2 en el cerebro de pacientes con enfermedad de Alzheimer (Gattaz et al., en prensa), hemos confirmado hace poco la misma reducción en las membranas plaquetarias, por lo que sugerimos que puede haber una relación entre la actividad perturbada del cerebro y la actividad periférica de la PLA2.

Agradecimiento
Este trabajo recibió el apoyo de la Deutsche Forschungsgemeinschaft, SFB 258, Proyecto S4. Agradecemos al Prof. E. Ferber, del Instituto Max Planck de Inmunología, Friburgo, y al Prof. W.e. Müller, del Departamento de Psicofarmacología de la CIMH, de Mannheim, por su apoyo y asesoramiento en el desarrollo de los ensayos de laboratorio. Agradecemos también a Mrs. Rosemarie Krämer por su apoyo al trabajo experimental.

Apéndice
Preparación de plaquetas
Importante: No usar elementos de vidrio; se necesita 3 x 10 ml de sangre por cada probando.
1. Se extraen 10 ml de sangre entera, anticoagulada con citrato (1:10), usando una aguja Nº 1.
2. Se agregan 500 ml de ACD-NIH-Formel-A (véase la preparación más abajo), y la suspensión de sangre se mezcla suavemente.
3. Centrifugación durante 16 min a 160 x g, 20ºC.
4. Se junta la fracción sobrenadante (plasma rico en plaquetas, “PRP”) (evítese juntar con el PRP buffy coat o eritrocitos), y se ajusta el pH a 6.5 mediante una citración con ACD-NIH-Formel-A.
5. El PRP es transferido a tubos de poliestireno (o policarbonato), aproximadamente 4-5 ml en cada tubo.
6. Centrifugación durante 10 min a 480 x g, 20ºC.
7. Se retira cuidadosamente la parte sobrenadante.
8. Se agregan 2.5 ml de la “solución de lavado” (véase la preparación más abajo) al pellet; hay que dejar el pellet en reposo durante 10 min.
9. Sacudir el pellet, por ejemplo con un vortex y agregar 2.5 ml más de la “solución de lavado” a la suspensión celular.
10. Centrifugación durante 6 min a 300 x g, 20ºC.
11. Se retira cuidadosamente la parte flotante.
12. Se agregan 300-500 ml de la “solución de resuspensión” (véase la preparación más abajo) al pellet; déjese reposar el pellet durante 10 min.
13. Determinación del número de células en un coulter counter (tómese una prueba de aproximadamente 50 ml y dilúyase en una proporción de 1:20 con 0.9% de sodium chloride pH=7.4 o con la “solución de lavado”.
14. Congélese de inmediato la suspensión plaquetaria a -60ºC.

Preparación de las soluciones
ACD-NIH-Formel-A: (2.23 g de glucosa/0.868 g de ácido cítrico/2.47 g de sodium citrate-2 hydrate) mezclado en 100 ml de agua bidestilada.
Solución de lavado: (30 mM de citrato de sodio pH 6.5/5 mM de potassium chloride/2 mM de calcium chloride/1 mM de magnesium chloride/5 mM de glucosa/500 mg/ml albumina/200 mg/ml de apirasa).
Solución de resuspensión: (30 mM de phosphate buffer, pH 6.5/5mM de potassium chloride/2 mM de calcium chloride/1 mM de magnesium chloride/5 mM de glucosa/2000 mg/ml de albumina/200 mg/ml de apirasa).
Phosphate buffer, pH 6.5 (0.15 M): (0.15 M Na2HPO4/0.15 M Na2PO4). Tómese primero el NaH2PO4 y ajústese el pH a 6.5 citratando con Na2HPO4. (Véase la Tabla 2)

Bibliografía
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