ALCMEON 16

El test TRH-TSH en depresión endógena.
Implicancias diagnósticas y terapéuticas

Andrea López Mato, Oscar Boullosa, Gabriela Segretin

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Sumario
Se estudiaron 34 pacientes depresivos endógenos subdivididos según el DSM-IV en depresión unipolar episodio único o recidivante, bipolar I y bipolar II. Luego de descartar patología sistémica se efectuó prueba de TRH/TSH con mediciones basal, a los 25 y a los 90 minutos. Se detectaron 33% de curvas de respuesta plana, que generalmente correspondieron al grupo de pacientes unipolares, y 33% de curvas con hiperrespuestas, correspondientes en su mayoría a pacientes bipolares. La titulación de anticuerpos antiperoxidasa en algunos de estos últimos reveló varios casos de hipotiroidismo subclínico. La presencia de curvas de respuesta tiroidea alteradas permite inferir la alteración neuroamínica presente en la depresión endógena.

Summary
TRH/TSH Test in endogenous depression. Diagnostic and therapeutical implications

34 endogenous depressive patients, diagnosed by DSM-IV criteria as unipolar first or later episode and bipolar I or II and free of clinical pathology, were studied. They were submitted to TRH/TSH test 25 and 90 minutes. 33% of blunted responses were observed, mostly belonging to unipolars. Another 33% of exaggerated response was observed, mostly belonging to bipolars. Antiperoxidase antibodies were detected among some of these meaning subclinical hypothyroidism. The presence of these pathological responses allows us to infere the central neuroanimic alteration involved in edogenous depression.

Introducción
El eje hipotálamo-hipófiso-tiroideo ha sido vastamente estudiado en pacientes psiquiátricos. Numerosos trabajos han reportado alteraciones de este eje en la patofisiología de las depresiones.
Uno de los hallazgos más replicados en la literatura es la presencia de curvas de respuesta TSH post inyección de TRH “blunted”, planas o “chatas” en pacientes depresivos.(10, 24, 14, 8)
Este patrón se objetiva cuando se halla una diferencia menor de 5mUI/ml o 7 mUI/ml (según los autores) entre los valores mínimo y máximo de TSH (delta TSH). Es decir, se compara el valor basal con el máximo obtenido luego de la inyección del factor liberador (TRH) tomadas en función de tiempo.(22)
Este “blunting” ha merecido distintas explicaciones psiconeuroendocrinas. Distintos autores postulan que se debería a:
1) Consecuencia de la hipercortisolemia primaria demostrada por el clásico DST no supresor;(5)
2) El exceso de somatostatina con disminución de TSH endógeno subsecuente;(23)
3) La sensibilización hacia abajo o “downregulation” del receptor TRH hipofisario;(19, 16)
4) Un disbalance neuroquímico noradrenérgico-serotoninérgico.(29, 14)
El tipo de respuesta descripta (TRH-TSH plana) ha sido reportada en aproximadamente 25 a 30% de pacientes depresivos.(17, 19, 18, 29) No guarda relación con el subtipo de depresión ni con su severidad,(24, 26, 28) ni es predictor de respuesta terapéutica.(26) Parece comportarse, al menos en algunos casos, como marcador de rasgo e indicador de vulnerabilidad.(13, 3) Ha sido descripto también en anorexia nerviosa,(2, 15) enfermos bipolares(6) y alcoholismo,(4) en los cuales se comporta como marcador de estado. No se ha hallado respuesta tiroidea anormal en esquizofrenia,(21) desórdenes de la personalidad(9) o bulimia.(27) No se han reportado valores delta TSH menores de 5,6 en una amplia población de controles.(20, 25, 11)
Por otra parte, también se ha descripto la alteración contrapuesta, es decir curvas con hiperrespuesta. Esto significa que el valor de TSH a los 25 minutos es mayor de 20mUI/ml para algunos autores y de 30 mUI/ml para otros. Para la población argentina la línea de corte se ubica en 25.(25) Este tipo particular de curva es descripta en 15% de pacientes depresivos, siendo más frecuente en bipolares cicladores rápidos.(12, 30, 31, 8)
La implicancia neuroendocrina puede deberse a hipotiroidismos subclínicos, y la importancia de su detección radica en que señalan un alerta terapéutico hacia el uso de litio como antirrecurrencial por su efecto deletéreo tiroideo.(13, 22)

Material y métodos
Se estudiaron 34 pacientes depresivos ambulatorios de ambos sexos con edades que oscilaron entre 18 y 63 años (x=40±23). El total de curvas tiroideas revisadas fue de 105, pero los criterios de inclusión limitaron severamente el número final incluido en este estudio.
Todos reunían criterios para depresión mayor simple o recurrente, unipolar o bipolar.
El diagnóstico fue efectuado por dos psiquiatras de amplia experiencia clínica, y los evaluados fueron sometidos a pruebas complementarias de Beck y RDC. Las mismas revelaron depresión leve, moderada o grave.
Los pacientes fueron divididos en las siguientes categorías, de acuerdo con el DSM-IV:
296.2x Trastorno depresivo mayor, episodio único;
296.3x Trastorno depresivo mayor, recidivante;
296.5x Trastorno bipolar I, episodio más reciente depresivo;
296.89 Trastorno bipolar II, episodios depresivos mayores recidivantes con episodios hipomaníacos.
Fueron criterios de exclusión los mayores de 65 años, los que presentaron enfermedades orgánicas, sobre todo historia personal o familiar de endocrinopatías, el embarazo, la lactancia, el uso de medicación anticonceptiva, y valores anormales de TSH basal, T3 y T4 séricas. Tenían un intervalo de 10 (diez) días libre de medicación y fueron sometidos a dieta uniforme y sin alcohol, 48 horas antes y durante la prueba endocrina.
La prueba de TRH-TSH fue estandarizada, realizándose una extracción basal a las 9.00 am, para el dosaje de TSH basal. Se continuó con extracciones a los 25 y a los 90 minutos luego de la infusión endovenosa de 500mg de TRH.
Las muestras fueron enviadas a dos laboratorios de máxima seriedad profesional, donde fueron analizadas por radioinmunoensayo (RIA).
Los cambios en la TSH post TRH fueron calculados restando la medición basal al máximo valor TSH post TRH (delta TSH).
Fue considerada curva normal cuando presentó un delta TSH igual o mayor de 7mUI/ml. Para ser una curva chata, el delta TSH debió ser inferior a 7. En cambio se consideró curva con hiperrespuesta a aquella cuyo TSH a los 25 minutos fue superior a 25. Esta línea de corte fue tomada de acuerdo con criterios actuales endocrinológicos para población argentina.
Los valores de respuesta se detallan en la Tabla 1.

Resultados
De los 34 pacientes depresivos endógenos (uni y bipolares) estudiados:
12 pacientes (35.29%) presentaron curvas de respuesta tiroidea dentro de parámetros normales;
11 pacientes (32.35%) presentaron curva de respuesta plana o chata o “blunted”;
11 pacientes (32.35%) presentaron curvas con hiperrespuesta;
Realizando el análisis diferencial por grupos:
En el grupo de pacientes bipolares (N=13) se presentaron:
4 casos (30.77%) normorrespondientes;
3 casos (23.08%) con respuesta plana;
6 casos (46.15%) con curva hiperrespondiente;
En el grupo de pacientes monopolares (N=21) se presentaron:
8 casos (38.10%) normorrespondientes;
8 casos (38.10%) con respuesta plana;
5 casos (23.81%) con curva hiperrespondiente;
Realizando el análisis diferencial por sexo, sólo las mujeres presentaron curvas patológicas, aunque un paciente masculino bipolar presentó tendencia a la hiperrespuesta. Esto puede deberse a la mayor vulnerabilidad a disfunción tiroidea en el sexo femenino. De todos modos la mayor parte de nuestra casuística son mujeres (N=30).
El análisis diferencial según grado de severidad no muestra datos concluyentes.
La titulación de anticuerpos antiperoxidasa en los casos con hiperrespuesta fue positiva en sólo 4 casos (38%).

Discusión
El análisis de los resultados permite las siguientes conclusiones:
1) Hemos obtenido un porcentaje de “blunting” ligeramente superior al referido en la literatura. Esta falta de respuesta al factor liberador se manifestó en mayor grado en pacientes con depresión unipolar. Es importante consignar que, entre éstos, la mayor parte presentaba alto grado de recurrencia. El testeo posterior, una vez superado el episodio depresivo, nos permitirá inferir si la alteración se comporta como marcador de rasgo o de estado, siendo esto importante para diferenciar probables subtipos en cuanto a la vulnerabilidad biológica.
2) Hemos obtenido mucho mayor porcentaje de curvas con hiperrespuesta que los datos referidos en la literatura. Creemos que esto puede deberse a criterios de selección distintos y/o variaciones genéticas etnodependientes (ninguno de los estudios consultados involucra a población latinoamericana). La línea de corte en 25 fue decidida luego de evaluar los criterios endocrinos para población argentina, siendo probable que la línea de corte sea mayor en otros países.
3) Estas curvas hiperrespondientes inducen a pensar en hipotiroidismo subclínico. Por ello a este grupo se le solicitó dosaje de anticuerpos específicos para descartar tiroiditis autoinmunes no manifiestas. La detección de anticuerpos antiperoxidasa en el 38% de los pacientes es mayor al 20% referido por autores norteamericanos(8) y mucho mayor que lo esperable en la población general (8%). Huelga aclarar que muchos síntomas depresivos se superponen en ambas patologías.
4) La mayor parte de los pacientes hiperrespondientes eran bipolares con rápida ciclación. Algunos de ellos, pero no todos, tenían antecedentes de tratamiento con litio, obviamente suspendido 10 días antes de la prueba. La orientación terapéutica que permite la prueba es la adición de hormonoterapia sustitutiva como coadyuvante en el tratamiento antidepresivo y normalizador de función tiroidea. Es regla en estos casos la indicación de carbamazepina como antirrecurrencial por su discreto efecto protector sobre la glándula. En caso de mostrarse insustituible la terapéutica con litio (pacientes con hipersensibilidad, reacciones colaterales o falta de respuesta a la carbamazepina), deben monitorearse las litemias con frecuente valoración del estado tiroideo y ajuste consecuente de hormonoterapia sustitutiva.
5) El total de hiperrespuestas entre los depresivos unipolares es bastante superior al esperado. Una probable explicación a este fenómeno sería que algunos casos revelen el debut con episodio depresivo de una enfermedad bipolar, máxime teniendo en cuenta que son pacientes menores de 30 años en primer episodio.
6) No pudimos establecer ningún criterio diferencial según severidad de patología.

Conclusiones
No estamos en condiciones de dilucidar claramente la fisiopatología de las alteraciones del eje hipotálamo-hipófiso-tiroideo en los estados depresivos. Creemos que el disbalance noradrenérgico, serotoninérgico y colinérgico podría ser el responsable de la disfunción endocrina por acción directa o mediada por péptidos con acción sobre el factor liberador en el núcleo paraventricular hipotalámico. Las alteraciones concomitantes de cortisol y somatostatina pueden correlacionar con esta disregulación central.
La depresión es, a nuestro criterio, la resultante de una disrupción en el circuito integrador córtico-límbico-hipocámpico-diencefálico-hipotálamo-epífiso-hipófiso-endocrino-periférico que regula lo afectivo, lo neurovegetativo, lo neuroendocrino y lo circadiano. Y este circuito es regulado indefectiblemente por el contenido neuroamínico. La hipersecreción de TRH, demostrada en LCR y responsable de la curva plana al producir desensibilización de receptores hipofisarios a TRH obedecería a una depleción monoamínica.
La corrección del disbalance, que puede ser detectada por determinaciones en suero y orina por métodos ya clásicos de la psiquiatría biológica, intenta la normalización del circuito. El uso terapéutico de modificadores de la neurotransmisión (tricíclicos, SSRI) se hace entonces imperativo.
La importancia de buscar marcadores biológicos en psiquiatría abre el camino hacia un mejor esclarecimiento diagnóstico, una mejor evaluación pronóstica e indudablemente una mejor decisión terapéutica en beneficio de los pacientes.

Bibliografía
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