ALCMEON 16

Marcadores biológicos en Psiquiatría

María Elena Viera, Eduardo R. Rubio Domínguez

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Palabras clave
Feniletilamina (FEA), 3 Metoxi 4 Hidroxi Fenil Etil Glicol (MOPEG), Ácido 5 Hidroxi Indol Acético (5HIIA), Ácido Homovanílico (AHV), NN-Dimetilserotonina (Bufotenina), 3-5 Metoxi NN-Dimetiltriptamina (O-Metilbufotenina), NN-Dimetiltriptanina, compuestos metilados, esquizofrenia, depresión mayor, trastornos bipolares, obseso-compulsivos.

Summary
In order to determine wether psycopathology is associated with charactheristic neurochemical changes of psichiatric patients, Noradrenergic, Dopaminergic and Serotoniergic urine compounds were quantified in 50 patients (32 females and 18 males) between 20 and 60 years old. They were classified in four groups, according to DSM-IV criteria: in Mayor Depression (MD) 30 cases, Obsessive Compulsive Disease (OCD) 9 cases, Bipolar Depression (BD) 4 cases and Schizophrenia (SZ) 7 cases.
The following Amine metabolites were determined in 24 hours urine samples: Phenylethilamine (PEA), 3-Metho-4-Hidroxy Phenilglycol (MHPG), 5-Hidroxy-Indol Acetic Acid (5HIIA), Homovanillic Acid (HVM), Bufotenine (BU), Ometil Bufotenine (OMBU) and 3-5 Metoxy-NN-Dymethylryptamine (MNMDMT).
The results showed a decrease of Pea levels in 43% of DM, 33% of OCD, 25% of BP and 42% SZ. MOPEG levels were disminished in 53% of DM, 66% of OCD, 25% of BP and 85% of SZ. There was an increase of HVM levels in 10% of DM, 11% of OCD and 25% of BP.
There was a decrease of 5-HIAA levels in 10% of DM while it was increased in 33% of OCD and 14% of SZ; BU, OMBU and NNDMT were possitive in 71% of SZ, 46% of DM, 55% of OCD and 50% of BP. Our findings are consistent with the hypothesis that PEA, MHPG, 5HIAA and HVM compounds could be “state markers” of DM and HVM of BP and SZ patients.
There is further evidence to support a close interrelationship between the three systems and the urinary excretion of methylates compounds specially in SZ and in DM, OCD and BP patients.

Introducción
En la actualidad las teorías biológicas de la etiología de la psicosis, tanto la dopaminérgica como la transmetilación patológica, se hallan en pleno auge.
De la teoría de la transmetilación patológica hemos recabado los siguientes datos, a partir del trabajo de los autores Rodnight, Murray y Oon, quienes en 1976 sustentaron la presencia de DMT en orina de 24 horas. En 122 pacientes se encontró presente en un 47% de esquizofrenia, 38% de psicosis no afectivos, 13% de psicosis afectivas, 19% de neurosis y 5% en normales.(1) Entre los años 1979 y 1980, las investigaciones evidenciaron la presencia de DMT en maníacos y las psicosis; esa DMT tendería a declinar o aumentar de acuerdo con el estado clínico, y a desaparecer en pacientes que se habían recuperado.(2)
Los autores relacionan la presencia de DMT con exaltación, anomalías de percepción y dificultad en el pensar. Oon considera a la DMT como marcador de estado, debido a que su excreción disminuye cuando mejoran los síntomas psicóticos.(3)
Ciprian Ollivier y col. en 1981 encontraron resultados similares a los de Oon, hallando los compuestos metilados (BU, OMBU y DMT) en un 64% de esquizofrénicos, en un 31,8% de depresión mayor, en 4,75% de depresión menor y en un 36,4% de obsesivos compulsivos.(4)
En 1991 los mismos autores refirieron que hay correlación entre los metilados y las alteraciones perceptuales.(5)
En 1989, según Mc Clue, las drogas alucinógenas (NNDMT, LSD, BU, OMBU, mescalina) tienen un efecto agonista parcial de los receptores 5HT2; se sabe que los antipsicóticos atípicos clozapina y risperidona actuarían como antagonistas.
En 1994 Strassman inyectó DMT endovenosa a dosis de 0.2 a 0.4 mg x kg de peso en voluntarios sanos, hallando que los efectos comenzaban a los 30', 90' y 120' y finalizaban a los 30’, siendo los mismos movimientos rápidos de imágenes de colores, pérdida de control seguida de disociación donde la euforia se alternaba con ansiedad, y menores efectos auditivos.(6)
Los signos físicos con la inyección de la sustancia mencionada: aumento de tensión arterial, de frecuencia cardíaca, midriasis, la concentración sanguínea de endorfinas, corticotrofinas, cortisol y hormonas de crecimiento.(7)
La feniletilamina, producto de la degradación de la fenilanina (aminoácido escencial), se puede explicar como que la molécula de FEA es estructuralmente semejante a la de anfetamina, porque se comporta como un estimulante natural.
A partir de 1965, con los estudios de Fisher, fue considerada como agente neuro-hormonal normal al servicio de la regulación tímica controlada por un mecanismo de retroalimentación.(8, 9)
De acuerdo con los trabajos de Fernández Labriola y col. desde 1977 a la fecha, se halló que la FEA se encontraba disminuida en orina de pacientes con depresión endógena, normalizándose con antidepresivos IMAO o TC.(10, 11, 12)
Ciprian Ollivier y col. también hallaron la disminución de esta sustancia en orina de estos pacientes,(12) con lo cual se dedujo que la FEA es un marcador de estado.
La otra vía metabólica de la fenilanina es la producción de dopamina (pasando previamente por tirosina y dopa), siendo ese metabolito el ácido homovanílico, que se halla disminuido en las depresiones inhibidas, por lo cual es tratamiento de elección antidepresivos inhibidores de recaptación de dopamina (amineptimo), y aumenta en depresiones delirantes, en cuyo caso la elección es un antidepresivo del receptor dopaminérgico (amoxapina).(13)
Respecto de la esquizofrenia, la teoría dopaminérgica sostiene que un incremento de esta sustancia es la causante de dicha psicosis. En el trabajo de van Kammen y Kelly de 1991,(14) respecto de la actividad dopaminérgica y noradrenérgica de la esquizofrenia, se plantea la hipótesis de que en la alteración en cualquiera de estas dos actividades (dopaminérgica y noradrenérgica) regularían el comportamiento esquizofrénico.
Los valores de HVA encontrados en esquizofrenia son en un 54, 54% normales, en un 22, 72% elevados y en un 22, 72% bajos, de acuerdo a lo expuesto por Semper en “Marcadores biológicos y esquizofrenia” (1955), siendo el HVA buen representante de la actividad de DA central, pero no como marcador de psicosis.(15)
En cambio otros trabajos sostienen que el nivel plasmático de HVA es un buen predictivo del tratamiento con neurolépticos para aquellos pacientes respondedores (en donde aumenta en las primeras 2 horas de tratamiento y disminuye al valor basal a las 6 semanas) y los no respondedores (en donde no hay aumento), siendo lo más importante el tiempo de remisión de la enfermedad y no la mejoría de los síntomas clínicos.(16, 17)
Refiriéndonos ahora a la noradrenalina, su metabolito principal es el MOPEG, que ha sido estudiado insistentemente, llegándose a la conclusión de que más del 50% del MOPEG urinario es de origen central y el resto periférico. El MOPEG se presenta disminuido en depresiones endógenas, siendo el tratamiento de elección los antidepresivos inhibidores de la recaptación de noradrenalina, del tipo imipramina o desimpramina.
Los bipolares tienen un descenso significativo del MOPEG, encontrándose también este patrón en trastornos esquizoafectivos.
La normalidad o aumento del nivel urinario del MOPEG se halla en depresiones ansiosas, eligiéndose los antidepresivos que bloquean la recaptación de serotonina (amitriptilina, clorimipramina).
En maníacos se halla aumentado, correlacionándose así los trabajos anteriores con los actuales de Azorin.(18, 19, 20)
En otro orden, el triptofano sigue 2 vías metabólicas:
1) Como precursor del ácido nicotínico;
2) Como formación de triptamina y serotonina (que es el neurotransmisor de los impulsos), siendo el HIAA (5 Hidroxi Indol Acético en LCR) el metabolito final de la serotonina.
La serotonina tiene efecto inhibidor de la conducta más un efecto de modulador cerebral, influyendo en casi todas las funciones cerebrales e inhibiendo en forma directa o por estimulación de GABA; por lo tanto regula la timia, el sueño, la actividad sexual, el afecto, el ritmo circadiano, las funciones neuroendócrinas, la temperatura corporal, el dolor, la actividad motora y las funciones cognitivas.
El rol de la serotonina ha sido desarrollado por van Praag,(21, 22) acerca de los trastornos tímicos. Su disminución es la responsable de síntomas depresivos.
Hay 6 tipos de receptores y subtipos específicos para cada uno:

5HT1 A 5HT2
1 B 5HT3
1 C 5HT4
1 D2 5HT5
1 E 5HT6

Avalan la teoría serotoninérgica en la depresión, la disminución del triptofano plasmático en pacientes depresivos, disminución 5HIA en LCR de pacientes suicidas y depresivos, el aumento del binding de 5HT2 plaquetario.
En las depresiones están involucrados los receptores 5HT1A, 5HT1C y 5HT2.
El tratamiento es la administración de 50H Triptofano y sus precursores, lejos de las comidas (para evitar competencia aminoácida), y SSRI (fluoxetina).
El 5HIIA es más fidedigno en LCR y es un marcador de estado.
Cooper, en 1992, publica que encontró bajas concentraciones en depresivos y además halló concentraciones bajas en esquizofrénicos no medicados que tuvieron conductas suicidas, sugiriendo así la correlación de suicido en pacientes con déficit serotoninérgico.(23)
Nordstrom (1994) apoya la anterior teoría al demostrar que el 5HIIA es predictor del suicidio en LCR, antes de la conducta suicida, ya que de 92 pacientes, el 12% cometieron suicidio un año después.(24)
En esquizo hay un aumento de la concentración de 5HIA y disminución de HVA y fueron asociadas con conductas motoras y relacionadas con el agrandamiento de ventrículos laterales, con síntomas negativos y escasa respuesta al tratamiento.(25)

Hipótesis
Demostrar que la FEA, MOPEG, 5HIIA, AHV, serían marcadores de estado no sólo en depresión mayor, sino también en obsesocompulsivos, bipolares y esquizofrénicos.
Considerar la relación entre la presencia de metilados (BU, OMBU, y DMT) y síntomas psicóticos en las mismas patologías, siendo la DMT un marcador de estado.

Objetivos
Demostrar la hipótesis propuesta cuantificando en orina de 24 horas FEA, MOPEG, 5HIIA, AHV, BU, OMBU, DMT, en pacientes depresivos mayores, obsesocompulsivos compulsivos, bipolares y esquizofrénicos.

Material y métodos
Se evaluaron 50 pacientes (32 mujeres y 18 hombres) cuyo rango de edad oscila entre 20 y 60 años, clasificados de acuerdo con el DSM-IV, en depresivos mayores 60%; obsesocompulsivos 18%, bipolares 8% y esquizofrénicos 14% (Tabla 1).
Se realizó el dosaje de:
1) Feniletilamina (FEA), m. Spatz VN 130-450 mcg. 24 horas.
2) 3 Metoxi 4 Hidroxi Fenil Etil Glicol (MOPEG), m. de Bigelow VN 1.4-3.3 mg. 24 horas.
3) Ácido 5 Hidroxi Indol Acético (5HIIA), m. Underfriend VN 1.5-9 mg. 24 horas.
4) Ácido Homovanílico (AHV), m. de Cromat. gaseosa VN 2.6-7.8 mg. 24 horas.
5) Bufotenina (BU), m. de Spatz VN 1 a 8.4 mg. En 24 horas.
6) Ometil Bufotenina (OMBU), m. Cromat gaseosa VN <0.5 mg. En 24 horas.
7) NN Dimetril triptamina (DMT), m. Cromat gaseosa VN <0.5 mg. en 24 horas en orina de 24 horas, previo wash-out de 2 semanas.

Resultados
Tabla 2. La FEA es un marcador de estado en depresiones endógenas.
Se encontró disminuida en un 43% de depresiones mayores y es además signo de endogenicidad en varias patologías psiquiátricas, hallándose disminuida en un 33% de OC, 25% de BP y 42,05% EZ.
El MOPEG (metabolito de noradrenalina central)) está generalmente disminuido en depresiones endógenas, actuando como marcador de estado. Se encontró disminuido en 53% de D>; 66% de OC, 25% de BP y 85% de EZ.
El AHV indicador de la actividad dopaminérgica central y marcador de estado en pacientes depresivos: estuvo aumentado en 10% de D> y en el 11,11% de OC y 25% de BP.
El 5HIIA metabolito final de la serotonina, marcador de estado en pacientes depresivos, estuvo disminuido en 10% de D> y en el 33% de OC y 14% de EZ.
Producto de la dimetilación de la serotonina son los metilados (BU, OMBU y uno más: NNDMT) que se hallaron presentes en 71% de EZ, 46,66% de D>; 55% de OC y en 50% de BP.
Tabla 3. Respecto de los metilados, la BU fue hallada en un 30% de D>; 33% de OC>; 25% de BP y 71% de EZ.

Conclusiones
De acuerdo con los resultados obtenidos se llega a la conclusión de que la FEA, MOPEG, 5HIA y AHV serían marcadores de estado no sólo en las D>, sino también en OC, BI y EZ, normalizándose con la mejoría del estado clínico.(12, 26, 11, 27, 28)
La presencia de metilados relacionados con los síntomas psicóticos se observan tanto en la esquizofrenia como en las otras patologías mencionadas.(2, 29, 30, 31)
Se concluye que los tres sistemas - noradrenérgico, dopaminérgico y serotoninérgico - actúan entre sí y cualquier alteración en alguno repercute en el resto. De todo lo expuesto se hace necesario recurrir a la dosificación de todos los metabolitos que se catalogan como marcadores de estado para correlacionarlos con el cuadro clínico de los pacientes, su evolución y tratamiento posterior.

Bibliografía
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1. R. Rodnight, R.M. Murray, M.C. Oon, “Urinary Dimethyltryptamine and Psychiatry. Symptomatology and Classification”, Psychol Med., 1976, Nov, 6 (4), págs. 644-657.
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3. S.A. Check Ley, R.M. Murray, M.C. Oon, R. Rodnight, “A longitudinal study of urinary excretion of NN dimethyltryptamine in psychotic patients”, Br. J. Psychiatry, 1980, set. 137; págs. 236-239.
4. J. Ciprian Ollivier, Marcelo Cetkovich, Oscar Bullosa, Andrea M. López Mato, Psicosis esquizofrenicas. Teoría de la transmetilación patológica. Psiquiatría Biológica. Fundamentos y aplicación clínica, Buenos Aires, Interamericana, 1988, págs. 75-87.
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