ALCMEON 16

El sistema CODE en la investigación psiquiátrica

Thomas A. Ban

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Sumario
El sistema Composite Diagnostic Evaluation (CODE) es un método de evaluación polidiagnóstica con la capacidad de proveer diagnósticos simultáneamente en varios sistemas de clasificaciones diagnósticas. El desarrollo del sistema CODE fue disparado por el reconocimiento de que una nosología psiquiátrica válida es un requisito previo esencial para la interpretación de las contribuciones surgidas de las neurociencias con posible relevancia para la enfermedad mental. En este trabajo se pasa revista a información significativa para el sistema CODE y se describe el CODE-DD, el prototipo CODE que se ocupa de los desórdenes depresivos unipolares.

Palabras clave
Clasificación. Desorden depresivo. Nosología. Psicofarmacología.

Introducción
Ha habido un interés renovado en el diagnóstico y clasificación psiquiátricas durante la década pasada. Ese interés recibió un ímpetu especial por el reconocimiento de que los criterios diagnósticos confiables son los requisitos previos para una comparación válida de los datos epidemiológicos de diferentes áreas lingüísticas, para la identificación de marcadores biológicos de la enfermedad y para la demostración de la efectividad de las drogas psicotrópicas.
La demostración de la eficacia terapéutica en una población bien definida en cuanto al diagnóstico es el paso más importante en el desarrollo de una nueva droga psicotrópica. Desde el momento en que las indicaciones terapéuticas se basan en los resultados de esa investigación, el progreso de la farmacoterapia en la psiquiatría está estrechamente ligado a los sistemas de clasificación diagnóstica confiables con reconocimiento general y amplia aceptación.
La necesidad de un “sistema de clasificación diagnóstica aceptado ampliamente" fue satisfecha por la introducción del ICD-9, de la Organización Mundial de la Salud, en 1977, y el DSM-III-R, de la American Psychiatric Association, en 1980. Desde el momento en que ambas clasificaciones probaron ser herramientas de diagnóstico adecuadas para la detección y verificación de la eficacia terapéutica, han desempeñado un rol importante en el desarrollo clínico de nuevas drogas psiquiátricas.
Con la llegada de la psicofarmacología se desarrolló un número cada vez más grande de drogas psicotrópicas nuevas. En el curso de ese proceso los estudios clínicos sistemáticos llamaron la atención sobre el hecho de que no todos los pacientes responden de la misma manera al mismo tratamiento en cada uno de los grupos diagnósticos. Mucho más importante aun fue el reconocimiento de que en ningún grupo diagnóstico era posible predecir cuál paciente iba a responder al tratamiento y cuál sería refractario a toda aproximación terapéutica.
Para romper el impasse en el progreso terapéutico, impasse creado por la heterogeneidad biológica de las poblaciones en términos de respuesta farmacológica dentro de los grupos diagnósticos (del ICD-9 y DSM-III-R) se reconociendo cada vez más que había una necesidad de un cambio en cuanto al énfasis en la investigación clínica psicofarmacológica: había que pasar de la demostración de la eficacia terapéutica a la identificación de las poblaciones que respondían al tratamiento. Uno de los requisitos previos esenciales para esto es la delineación de grupos diagnósticos biológicamente homogéneos.(2)

Aproximación neurofarmacológica
La primera aproximación o aproximación neurofarmacológica para delinear poblaciones homogéneas en cuanto al diagnóstico fue disparada por el reconocimiento de que las nuevas drogas psicotrópicas era terapéuticamente más eficaces que la mayoría de los tratamientos del pasado (un hecho). Creció en la creencia de que la detección del mecanismo de acción de nuevas drogas podía llevar a la identificación de la patofisiología de la enfermedad psiquiátrica y el substrato biológico de la enfermedad mental (una especulación). Esa expectativa habría sido realista sólo si las nuevas drogas fueran selectivamente eficaces en una enfermedad distinta o en una forma de enfermedad, y fueran iguales en su efectividad terapéutica durante los diferentes estadíos de desarrollo de la misma enfermedad. Hasta el día de hoy no se ha cumplido ninguno de esos dos requisitos previos con alguna de las drogas psicotrópicas. A pesar de eso, y en vista del progreso sin precedentes en los últimos años en cuanto al desarrollo de instrumentos bioquímicos y técnicas de brain imaging, se tuvo la esperanza de que los hallazgos generados por la nueva tecnología sofisticada conduciría a la identificación de poblaciones biológicamente significativas dentro de los desórdenes psiquiátricos.
La introducción de la cromatografía en papel, líquido y gas, espectrometría de masa y el examen de radioinmunología, incluyendo técnicas receptor binding, han vuelto accesible a la investigación de laboratorio la medición de los cambios bioquímicos en el SNC. La implementación de las técnicas de flujo sanguíneo electroencefalográfico y cerebral tradicional con el mapping tomográfico computarizado, la imagen de resonancia magnética y tomografía por emisión de positrones, hizo posible el examen de zonas específicas del cerebro. El uso creciente de esta nueva tecnología abrió posibilidades inesperadas para la comprensión de los mecanismos del cerebro y fue el instrumento para transformar la psiquiatría, de una disciplina exclusivamente descriptiva en una disciplina experimental.
En el curso de ese proceso se minimizaron o incluso eliminaron las viejas presuposiciones diagnósticas, para reemplazarlas por nuevos conceptos diagnósticos basados exclusivamente en criterios biológicos como los tests neuroendocrinos, las mediciones bioquímicas, los indicadores neurofisiológicos y/o imágenes cerebrales. Se hizo esto porque se creyó que los diagnósticos psiquiátricos basados en criterios biológicos se corresponderían más con las categorías de enfermedades mentales de ocurrencia natural que los diagnósticos psiquiátricos basados en criterios sindrómicos o nosológicos. Éste, sin embargo, no es necesariamente el caso. A pesar de que la confiabilidad de las mediciones objetivas como los marcadores biológicos puede ser mayor que la confiabilidad de los fenómenos objetivos como los síntomas psicopatológicos, la validez de las mediciones biológicas se ha hecho cuestionable. En razón de esto hay que coincidir con Kendell(11) en que la medición biológica “hasta ahora no ha mostrado ser más que un epifenómeno de la enfermedad mental".
En un análisis último queda el hecho de que 30 años de investigación intensiva con todas las nuevas “herramientas milagrosas" han sido “más útiles en señalar el camino de la investigación futura que en proveer descubrimientos fundamentales";(23) hasta el día de hoy no se ha identificado ni un solo marcador biológico válido de aceptación general para ninguno de los desórdenes psiquiátricos. Una de las razones posibles de esta situación es que la significación de los hallazgos generados por la nueva tecnología sofisticada depende de si pueden unirse (link) intrínsecamente (y no sólo asociarse) a una categoría de diagnóstico clínicamente válida. Si éste fuera el caso, las mediciones biológicas serían importantes para la verificación de las hipótesis diagnósticas, cuando se cumple con el requisito previo para la aplicación de la tecnología moderna.

Aproximación psicofarmacológica
Una alternativa de la aproximación neurofarmacológica para delinear poblaciones diagnósticas homogéneas es la aproximación psicofarmacológica. Se basa en el simple hecho de que toda droga psicotrópica divide la población psiquiátrica en un grupo que responde al tratamiento y en un grupo refractario. Si consideramos que esos dos grupos representan una población distinta en términos de respuesta farmacológica a una particular modalidad de tratamiento, es razonable asumir que las drogas psicotrópicas pueden ser útiles para clasificar los desórdenes psiquiátricos en una forma con sentido para la clínica.
La expectativa de que la respuesta al tratamiento con drogas psicotrópicas podría delinear poblaciones diagnósticas homogéneas con sentido para la clínica no ha sido confirmada por la evidencia clínica. Hay ecuaciones de regresión lineal que produjeron poblaciones que diferían en cuanto a las características descriptas por las rating scales usadas para determinar el cambio. A pesar de eso, en ninguno de los estudios psicofarmacológicos clínicos ha sido posible predecir (sobre la base de las características de la rating scale) qué paciente responderá al tratamiento y qué paciente será refractario. Si tomamos en cuenta los hallazgos a partir de mediados de la década de 1960, debemos aceptar que hay pocas evidencias, si es que las hay, de que las drogas psicotrópicas hayan contribuido a un diagnóstico diferencial clínicamente relevante para la psiquiatría.
El resultado fue confundido de alguna manera con hallazgos que sugirieron que los procedimientos estadísticos como el análisis regresivo podrían producir poblaciones homogéneas en los términos de una respuesta predecible a las drogas psicotrópicas. Sin embargo, es un hecho que la relevancia de los predictores obtenidos por medio de esos procedimientos se ha restringido a situaciones experimentales específicas (es decir, las situaciones de las que derivaron). Por esa razón, Roth y Barnes(28) sostienen que si hay que derivar las clasificaciones de diagnósticos basados en ecuaciones lineales regresivas, sería necesario un esquema de clasificación diferente para cada una de las formas de tratamiento. En razón de las variadas dimensiones requeridas para la acomodación de cada caso individual, esto implicaría que tendríamos que determinar por anticipado cuáles dimensiones son relevantes. O para decirlo con otras palabras: incluso si la respuesta al tratamiento pudiera producir poblaciones homogéneas en términos de predicción, también existiría la necesidad de una formulación previa del diagnóstico clínico en términos categóricos.
Aproximación nosológica
El fracaso en reemplazar los conceptos psiquiátricos tradicionales por mediciones objetivas derivadas empíricamente volvió a abrir el camino para la aproximación nosológica. Dentro de este marco de referencia, una clasificación válida de enfermedades mentales se basa en criterios clínicos y la utilidad de las mediciones biológicas se restringe a ser el soporte de la homogeneidad biológica en poblaciones clínicamente distintas. Lo mismo se aplica a los datos genéticos familiares y a la respuesta farmacológica a las drogas psicotrópicas.
La aproximación nosológica se basa en la afirmación de que la enfermedad mental, como cualquier otra enfermedad médica, se debe a un proceso patológico (disease) específico. Como tal, “la enfermedad mental, como cualquier otra enfermedad, es antigua, y nada ha cambiado en ella. Somos nosotros los que cambiamos cuando aprendemos a reconocer lo que antes era imperceptible".(6)
Otra afirmación de la aproximación nosológica es que la enfermedad psiquiátrica puede reconocerse sobre la base de sus manifestaciones específicas, que no pueden restringirse a la sintomatología transversal (cross-sectional), sino que deben incluir también la forma de comienzo, curso, outcome y, si es aplicable, el “end state".
Una tercera y última afirmación de la aproximación nosológica es que el proceso (case history) psicopatológico (enfermedad) que provee el núcleo (referido como estructura determinante) de la enfermedad mental es distinto al desarrollo de la personalidad (historia de vida). Mientras que sigue siendo cuestionable si la personalidad mórbida y/o cualquier evento del desarrollo puede tener efecto sobre el proceso de la enfermedad, hay una evidencia sustancial de que el proceso de la enfermedad puede producir cambios duraderos en la personalidad.
Han aparecido varias clasificaciones que toman en cuenta los principios esbozados. Puesto que no hay una forma fácil de decidir sobre la validez de las distintas clasificaciones, se desarrolló una serie de Composite Diagnostic Evaluations (CODE) que comprende un número variable de clasificaciones componentes, cada una centrada en un grupo diferente de desórdenes psiquiátricos. El carácter distintivo del sistema CODE es que su construcción no fue influida (biased) por el consenso, sino fundada en una revisión del desarrollo histórico de los conceptos diagnósticos.(17) Además, para lograr su objetividad, cada CODE fue realizado de una manera sistemática y detallada, es decir, identificación y definición de síntomas, elicitación de síntomas y organización de síntomas dentro de distintas enfermedades psiquiátricas.

CODE-DD
El prototipo de todos los CODE es el CODE-DD, el Composite Diagnostic Evaluation for Depressive Disorder.(1) Consiste en una Rating Scale for Depressive Diagnoses (RSDD) con su subescala, la Rating Scale for the Assessment of Severity in Depressive Disorders (RSASDD). La RSDD se basa en 90 variables características de enfermedades depresivas, presentadas en el orden de la “totalidad dinámica" de la enfermedad psiquiátrica, cada una de las cuales es fijada en términos de “presente" o “ausente" (Tabla 1). De las 90 variables de la RSDD, sólo 40 se emplean en la RSASDD. Se agrupan bajo 10 encabezamientos, cada uno de los cuales representa un área de funcionamiento mental de la enfermedad depresiva afectada en forma diferente (Tabla 2).
Para obtener la información necesaria a fin de completar la RSDD, se proyectó una Semi-structured Interview for Depressive Disorders (SSIDD). Consiste en 90 conjuntos de preguntas, cada una de las cuales corresponde a una variable específica de la RSDD. Para 63 de las 90 variables de la RSDD, las decisiones, ya sea “presente" o “ausente", se basan exclusivamente en las respuestas de los pacientes; otras 12 variables de la RSDD se basan exclusivamente en las observaciones y/o juicios del entrevistador mientras administra la SSIDD. Las decisiones de las 15 variables restantes se basan en ambas, pero las respuestas verbales del paciente pueden ser anuladas por las observaciones y juicios del entrevistador.
El CODE-DD puede proveer diagnósticos dentro de 25 sistemas diagnósticos. Esto se logra por medio de una transformación de las clasificaciones componentes de manera tal que se adapten a las variables de la RSDD y la adopción de un modelo-árbol decisorio. Desde el momento en que la SSIDD contiene la información necesaria para todas las decisiones diagnósticas, utilizando un sencillo algoritmo —con el auxilio de una computadora— se pueden obtener simultáneamente 25 diagnósticos. De los 25 sistemas diagnósticos incluidos en el CODE-DD, cinco derivan del desarrollo conceptual de las clasificaciones europeas (aunque en la formulación de una de esas cinco clasificaciones, es decir, el ICD-9, ha desempeñado un rol importante el consenso de los expertos), diez son clasificaciones empíricas, el resultado de factor o cluster analysis de las rating scales psiquiátricas; cinco son clasificaciones orientadas a la investigación (aunque en la formulación de una de esas cinco clasificaciones, es decir, el DSM-III-R, el consenso de los expertos ha desempeñado un rol prominente); cuatro son clasificaciones que han estado en uso en uno u otro país; y una es una Composite Classification of Depressive Disorders (CDC de CODE-DD), basado en las diferentes clasificaciones con significación heurística.
En las cinco clasificaciones del primer grupo, el concepto unitario de estado depresivo de Kraepelin(16) fue separado por Schneider(29, 30, 31) en enfermedad depresiva o “depresión vital" y otras depresiones, como “depresión reactiva" y “psicopatía depresiva"; y el concepto diagnóstico de “depresión vital" de Schneider fue separado por Leonhard(18) en “melancolía pura" y “depresiones puras". El síntoma cardinal del estado depresivo de Kraepelin era el “humor (mood) triste y/o ansioso". Sin embargo, el “humor triste y/o ansioso" fue reemplazado por el síntoma cardinal de “corporización" en el concepto diagnóstico de Schneider de “depresión vital", por “indiferencia apática" en el concepto diagnóstico de Leonhard de “melancolía pura", y por “variación diurna" y “perturbación del sueño" en el concepto diagnóstico de Berner(3, 4, 5) de “síndrome depresivo axial endogenomórfico" (Figura 1). La clasificación de los desórdenes depresivos en el ICD-10 (Draft) se basan en las clasificaciones de Kraepelin y Schneider.
De manera similar, en las diez clasificaciones del segundo grupo, el concepto unitario de “melancolía" de Levis(19) fue separado en dos formas (o síndromes) diagnósticos denominados “endógeno" y “neurótico" por Kiloh y Garside,(13) y también por Pilowsky, Levine y Boulton;(24) “endógeno" y “reactivo" por Mendels y Cochrane;(20) y “retardado" y “agitado" por Hamilton y White.(10) El mismo concepto unitario fue separado en tres formas (síndromes) diagnósticas denominadas “psicótica", “neurótica" y “distímica" por Foulds;(8) “psicótica", “neurótica" y “retardada" por Wing, Cooper y Sartorius;(35) y “retardada", “ansiosa" y “hostil" por Overall et al.(21) Finalmente, el mismo concepto fue separado en cuatro formas (síndromes) diagnósticas denominadas “psicótica", “ansiosa", “hostil" y “young depressive con desorden de la personalidad" por Paykel,(22) y “endógena", “agitada", “neurótica" y “depresión premórbida pobre de la personalidad" por Raskin y Crook(26) (Tabla 3).
En las cinco clasificaciones del tercer grupo, la distinción de Robins y Guze(27) en “depresión primaria" y “depresión secundaria" fue refinada luego por Feighner et al.,(7) quien separó “depresión probable" de “depresión definida" dentro de ambas categorías; y por Winokur,(36, 37, 38) quien subdividió “depresión primaria" en tres subtipos autónomos: “depresión pura", “enfermedad de espectro depresivo" (depressive spectrum disease) y “depresión esporádica". La distinción entre “depresión primaria" y “depresión secundaria" fue reemplazada por la distinción entre “desórdenes depresivos mayores" y “desórdenes depresivos menores", sobre la base de la severidad del síndrome en el RDC, por Spitzer, Endicott y Robins,(32) y por la distinción entre “desorden depresivo mayor" y “desorden distímico", sobre la base de la severidad y duración de los síntomas en el DSM-III-R. Además el DSM-III-R reconoce también el “desorden de ajuste con humor (mood) depresivo" y el “síndrome orgánico afectivo (depresivo)" (Tabla 4).
Incluidos en las cinco clasificaciones del cuarto grupo están los criterios de Taylor y Abrams(34) para la “depresión endógena" y los criterios de Taylor(33) para la “depresión menor"; la distinción de Klein(14) entre tres formas diferentes de depresión: “depresión endogenomórfica", “disforia aguda" y “disforia neurótica crónica"; la separación de Pollit(25) entre “depresión psicológica" o “tipo S" y “depresión psicológica" o “tipo S" [sic]; y la clasificación nosológica de Kiellolz,(12) donde los estados depresivos se dividen en depresiones “somatogénicas", “endógenas" (“cíclicas" y “periódicas") y “psicogenéticas" (“reactivas" y “neuróticas").
Por último, la Composite Diagnostic Classification (CDC) comprende un total de 17 diagnósticos depresivos “bipolares" y 16 “unipolares". Sin embargo, desde el momento en que en la CDC el primer episodio depresivo se denomina “estado" y los episodios depresivos recurrentes “enfermedad", y el “estado depresivo" y la “enfermedad depresiva" se denominan “atípicos" en el caso de un “comienzo insidioso", “crónicos" en el caso de una “duración prolongada", y “puros" en el caso de una “historia familiar de enfermedad afectiva", los 17 diagnósticos depresivos consisten en 198 subformas posibles.
Al conservar la clasificación de Leonhard,(18) el CDC distingue entre “depresión bipolar" y “depresión unipolar", y separa la “melancolía pura" de las cinco formas de “depresión pura"; al conservar la clasificación de Schneider,(31) separa la “depresión vital" de la “depresión reactiva" y la “personalidad depresiva"; y al conservar la clasificación de Robins y Guze,(27) distingue entre “depresión secundaria" y “depresión primaria" para la forma mixta (combinada) de “depresión pura". En la CDC, el concepto diagnóstico de Kraepelin(15) de “estado depresivo" se distingue del concepto diagnóstico de Schneider(29) de “depresión vital", del concepto diagnóstico de Leonhard(18) de “melancolía pura", del concepto diagnóstico de Berner(5) de “depresión endogenomórfica" y del concepto del DSM-III-R de “depresión mayor". La forma combinada (mixta) de los primeros tres diagnósticos se denomina “depresión endógena"; y el término “depresión psicótica" se usa como un concepto diagnóstico independiente o como una subforma de cualquiera de los otros diagnósticos depresivos.
Hay que notar que la CDC es una clasificación jerárquica en la que a cada paciente se le da un solo diagnóstico, el diagnóstico del nivel más alto de la jerarquía (incluso si el paciente cumple con los criterios de uno o más diagnósticos diferentes) (Tabla 5).

Confiabilidad del CODE-DD
Por lo que parece, sólo podría esperarse un acuerdo de inter-rates bajo en un sistema tan complejo como el CODE-DD. Sin embargo, un estudio piloto realizado años atrás con la participación de investigadores de un tribunal clínico multinacional reveló una aceptación media en los items de un 87,8%, con una aceptación mayor al 80% para 74 de los 90 items. De manera similar, hubo una aceptación mayor al 60% en cuanto a los diagnósticos en 20 de los 25 sistemas. Es difícil una interpretación de los coeficientes Kappa, en razón de la distribución amplia y variada de los pacientes bajo los diferentes sistemas. Por ejemplo, los coeficientes Kappa más altos se encontraron en relación con los Vienna Research Criteria (0,795) y los criterios de Winokur (0,607), con una aceptación inter-rates de 87,8% y 79,6% respectivamente; por otra parte los coeficientes Kappa más bajos se encontraron en relación con los criterios de Robins y Guze (0,000) y los criterios de Klein (0,000), con una aceptación inter-rates de 95,5% (en ambos).
En el mismo estudio clínico multinacional se reveló que aproximadamente un tercio de los pacientes que cumplían con los criterios del DSM-III-R para la enfermedad depresiva no cumplían con los Vienna Research Criteria, y aproximadamente un quinto de los pacientes no cumplían con los criterios de Kraepelin.(16) Sin embargo, es probable que lo más importante haya sido el hallazgo de que dentro de los desórdenes depresivos los pacientes con el diagnóstico de “enfermedad depresiva vital" en la CDC constituyeron una población mucho más inclinada a la mejora que los pacientes con el diagnóstico de episodio único de depresión mayor, de tipo severo y melancólico en el DSM-III-R, sin tener en cuenta si fueron tratados con un placebo inactivo, un antidepresivo standard o una droga antidepresiva en etapa de investigación
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Conclusiones
En las páginas precedentes se describió la parte racional del desarrollo del sistema CODE y se describió el CODE-DD, el prototipo de todos los sistemas CODE.
Se enfatizó que el desarrollo del sistema CODE fue disparado por el reconocimiento de que una nosología psiquiátrica válida es un requisito previo esencial para la interpretación de las contribuciones surgidas de las neurociencias con una posible relevancia para el enfermedad mental. Luego se subrayó también que esa nosología podría desempeñar un rol significativo para crear un puente sobre el abismo cada vez más grande entre la investigación neurofarmacológica y su aplicación psicofarmacológica.
Por último habría que notar que el desarrollo del sistema CODE se basa en la suposición de que los desórdenes mentales contemplados en las clasificaciones corrientes son categorías de enfermedades que ocurren naturalmente: una afirmación que todavía necesita ser verificada por la investigación psiquiátrica por medio de estudios de validación realización correctamente.

Bibliografía
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