Nº4 - 1996

ALCMEON 19

Fecha de nacimiento y riesgo de esquizofrenia. Revisión de trabajos previos e investigación propia sobre más de 330 pacientes

Gustavo Vázquez, Marcelo Cetkovich-Bakmas, Jorge Ciprian Ollivier

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Sumario

Existen diversas teorías sobre la etiopatogenia de la esquizofrenia, algunas de ellas basadas en factores genéticos, ambientales (por ejemplo, stress), disfunciones moleculares y alteraciones en el desarrollo y en la migración neuronal.
Una interesante hipótesis sostiene la influencia de un agente neuropatógeno de tipo viral durante el desarrollo fetal. Esta noxa ambiental dañaría en primer término la migración neuronal programada, y luego, en un segundo momento, podría alterar la correcta expresión genética de diferentes productos neuronales (por ejemplo, enzimas involucradas en el metabolismo de los compuestos metilados). La exposición al virus de la influenza hacia el quinto mes de la gestación implicaría la asociación con un mayor riesgo de padecer esquizofrenia en la edad adulta.
En este trabajo presentamos una revisión bibliográfica de los artículos previos más destacados sobre el tema, para luego realizar un análisis sobre más de 330 pacientes con diagnóstico de esquizofrenia según los criterios del DSM-III-R. Nuestros resultados apoyan la hipótesis de que la estación de nacimiento estaría asociada con un mayor riesgo de padecer esquizofrenia.
Season of Birth and the Risk for Schizophrenia: A review and study over 330 patients
Summary

There are several theories about the etiopathogenesis of schizophrenia. Some focused on different factors such as genetic, environmental (e.g. stress), molecular, maldevelopment and alterations in the normal pathways of neuronal migration.
Supported by several international studies, there is an interesting hypothesis that suggests the influence of a neurophatogen virosic agent acting on the fetus. This enviromental noxa would damaged first the programed neuronal migration and then, in a second tie, the correct genetic expression of different molecular compounds. The exposure to influenza virus by the fifth month of gestation is supposed to be associated with schizophrenia in adult life. This caused an abnormal distribution and functional impairment in determinated neuronal groups. Besides the alterations in the neuronal programed migration, the virus could also modified the final genetic expression of enzimes involved in the metabolism of, for example, abnormaly methylated compounds.
We have first done an update and revision of previous papers in the matter, then followed by the analyses of more than 330 patients with schizophrenia (according with to DSM-III-R criteria). The results supported the hypothesis that season of birth is associated with increased risk for schizophrenia.
Introducción
Se postula desde hace ya varios años la teoría de que aparentemente existiría alguna relación entre la fecha de nacimiento y la posibilidad de desarrollar una esquizofrenia.
Según varios autores (entre ellos Pulver, Sham y Mednick), una posible infección viral durante la maduración cerebral fetal en el segundo trimestre de gestación sería de importancia etiológica para la patogénesis de un subgrupo específico de esquizofrenias, las llamadas “esquizofrenias congénitas” (Murray y O'Callaghan, 1992). Dichos autores sostienen que este subgrupo se produciría como consecuencia del desarrollo aberrante del cerebro durante la vida fetal y neonatal. Estos pacientes muestran cambios estructurales en sus cerebros (Zipursky y Degreef), son predominantemente hombres, con un inicio temprano de la enfermedad y pobre recuperación, reflejando la descripción original de Kraepelin de la demencia precoz.
Por otro lado, podemos inferir que más allá de lo estrictamente morfológico, diferentes noxas ambientales (por ejemplo, virales) pueden también modificar el estado funcional metabólico de las células nerviosas.
La interacción de los eventos químicos, térmicos y otros de tipo físico que se producen como respuesta de cualquier organismo ante un agente infeccioso son indudables. Éstos influirían de manera directa en la expresión genética (y por consiguiente en el posterior funcionamiento) del metabolismo celular, actuando en las etapas más tempranas de migración y de procesos de selección de tipos y funciones neuronales.
Quizás hallemos aquí una de las posibles etiologías para explicar la formación endógena de productos metilados en cantidades patológicas suficientes para alterar directamente la sensopercepción en distintas enfermedades psiquiátricas y, entre ellas en especial, en los llamados procesos esquizofrénicos (Ciprian Ollivier y col.).
Sería demasiado extenso enumerar a todos los autores y sus trabajos sobre este tema, por lo que nos limitaremos a destacar los más importantes.

Análisis de estudios anteriores

1) Una división fundamental es la que marca H. Beckmann en un Brief Report del año 1992. Siguiendo a Leonhard distingue las esquizofrenias según su carga genética. Dentro de las esquizofrenias no sistemáticas encontró una carga familiar con psicosis del 16,4%, mientras que en las esquizofrenias sistemáticas la carga familiar era sólo del 2,3%. Este tipo de esquizofrenia comienza insidiosamente y siempre toma un curso crónico irremisible. Las psicosis cicloides a su vez tienen también una carga genética familiar levemente mayor (4,1%) en relación a las no sistemáticas.
Basado en lo antedicho y en hallazgos empíricos, Leonhard (1986) postuló una alta carga genética causal para las esquizofrenias no sistemáticas y factores etiológicos principalmente ambientales en las esquizofrenias sistemáticas y las psicosis cicloides.
Ésta es una salvead fundamental, ya que según el DSM-III-R tanto las psicosis cicloides como las esquizofrenias sistemáticas y las no sistemáticas reúnen criterios diagnósticos para clasificarlas como “trastorno esquizofrénico” en su totalidad. En su trabajo, Beckmann encuentra una mayor cantidad de nacimientos de futuros esquizofrénicos (según el DSM-III-R) durante la primavera, diferencia que crece aun más si sólo se evalúa las esquizofrenias con baja carga genética contra las esquizofrenias no sistemáticas, cuyas tasas de nacimiento se mantendrían estables durante todo el año.
2) Por otro lado, basados en hallazgos neuropatológicos cerebrales, Beckmann y Jakob (1986) sugieren una relación causal entre la interrupción de la migración celular neuronal en el segundo trimestre y la esquizofrenia. Así mismo Rakic (1988) ratifica que esta interrupción migratoria neuronal puede ser causada tanto genéticamente como por factores ambientales.
El trabajo presentado por Beckmann en este artículo cuenta con el análisis de 1.299 pacientes esquizofrénicos nacidos en Berlín Oriental y toma en cuenta la existencia de un pico de afecciones bronquiales (sin etiología definida) entre los meses de noviembre y diciembre (equivalentes a los meses de mayo y junio en nuestro hemisferio).
3) Se sabe que Japón sufrió la pandemia de virus de influenza A2 en 1962, cuyo pico máximo se registró en el mes de marzo. El Dr. Hirakawa y col. investigaron las fechas de nacimiento de 457 esquizofrénicos nacidos entre enero de 1960 y diciembre de 1964. Como resultado hallaron que el mayor número de pacientes de la muestra había nacido en agosto de 1962, de donde se supone que estos individuos fueron expuestos al pico virósico durante su quinto mes de desarrollo fetal.
4) En esta misma línea, Sham, O'Callaghan y col. examinaron la relación entre las fechas de nacimiento de pacientes esquizofrénicos admitidos en hospitales de Inglaterra y Gales entre 1970 y 1979 y las epidemias de influenza entre 1930 y 1960. Los resultados indicaron que la exposición a las epidemias de influenza entre el tercer y séptimo mes de gestación se asociaba con esquizofrenia en la edad adulta.
5) También Mednick y col. se encargaron de evaluar a todos los individuos con diagnóstico psiquiátrico de esquizofrenia nacidos en Helsinki en 1957, año en el que se registró una epidemia de influenza tipo A2.
A los trabajos anteriores estos autores agregan que más allá del tipo de agente ambiental particular, lo importante es el momento del desarrollo fetal neuronal, lo que se tornaría crítico para determinar el riesgo de padecer esquizofrenia. Sobre este punto Fuller Torrey informa que encontró anticuerpos para pestivirus en el suero y líquido cefaloraquídeo del 40% de los esquizofrénicos y sólo en el 5% de los controles. Se ha descubierto que el BVDV (virus causal de la diarrea bovina, un subtipo del pestivirus) produce en estos mamíferos, al transmitirse en forma transplacentaria, una encefalitis crónica con máxima afectación de las neuronas hipocámpicas.
6) De manera aun más amplia Machón y Schulsinger detectaron un 23,3% de riesgo de esquizofrenia en aquellos individuos nacidos en grandes urbes después de finalizado el invierno y siendo hijos de madres esquizofrénicas (estudio de Copenhage en 1962).

Sujetos y métodos

Se analizó una muestra de 337 pacientes con diagnóstico de esquizofrenia según el DSM-III-R, evaluados por al menos dos médicos psiquiatras. Todos ellos nacidos en la ciudad de Buenos Aires y su conurbano, y con edades que oscilan entre los 19 y los 67 años.
De la muestra total, 70 fueron internados en una Sala de Psiquiatría de un Hospital General entre los años 1991 y 1992, y el resto han sido atendidos en forma ambulatoria en instituciones públicas y privadas de esta misma ciudad. Se distribuyó el número de casos de esquizofrenia registrado agrupando los datos para las cuatro estaciones del año (Tabla 1).
Se analizó si existían diferencias significativas entre las frecuencias observadas de casos de esquizofrenia para cada estación y las frecuencias esperadas para una distribución uniforme (es decir, la situación en que se registraría la misma frecuencia de casos de esquizofrenia para todas las estaciones del año). Para este análisis se aplicó una prueba de chi-cuadrado (X2) para las frecuencias agrupadas por estación.
Siguiendo los parámetros estadísticos de infectología, tomamos los meses del invierno (mayo, junio, y julio en nuestro hemisferio) como aquellos con mayor incidencia de afecciones bronquiales y virales en general (Sanguinetti y Farreras Rozman).
Considerando la hipótesis de la disrupción neuronal entre el tercero y sexto mes de la gestación (segundo trimestre del embarazo) como factor predisponente para la esquizofrenia, deducimos que los nacimientos con mayor riesgo tenderán a ubicarse hacia los tres últimos meses del año (primavera).

Resultados y conclusiones

Al analizar las frecuencias por estación se encontraron diferencias significativas aumentando la probabilidad de error (X2 = 7.724, gl = 3, y p < 0,1). De esta manera se distingue un aumento del número de pacientes esquizofrénicos hacia fines del año, con un pico en primavera. Si bien este último resultado no es estadísticamente potente, confirma la tendencia que se esperaba de acuerdo a la hipótesis planteada.
A pesar de los resultados obtenidos, ya avalados por reconocidas investigaciones previas, no podemos dejar de resaltar que el presente trabajo tiene múltiples limitaciones, a saber:
1) No se separaron las esquizofrenias con alto riesgo genético de aquellas que no lo poseen. Sin embargo, y asumiendo que los cuadros con alta carga genética mantienen su frecuencia de nacimiento durante todo el año (Beckmann 1992), podemos concluir que el aumento relativo hacia finales del mismo correspondería a factores ambientales relacionados con las posibles virosis cursadas durante los meses de otoño e invierno, a expensas de las formas clínicas con una menor carga genética.
2) No tenemos evidencia directa de que los sujetos realmente sufrieran infección viral durante su desarrollo fetal.
3) La edad de gestación al momento de la exposición se calculó únicamente según la fecha de nacimiento.
4) El número de pacientes tomado como muestra puede resultar relativamente bajo en relación a otros trabajos sobre el tema.
Igualmente y a modo de cierre, podemos observar que los resultados han sido alentadores para continuar con esta investigación en un futuro próximo.

Bibliografía/

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