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Año VIII - Vol 6 - Nº 1 - Junio 1997

ALCMEON 21

Respuestas Anormales de LH y FSH a la Estimulación con LHRH en Anorexia Nerviosa. Su Normalización con Tratamiento Antidepresivo.

Andrea López Mato, Oscar Boullosa, Coral Márquez, Gabriela Segretin

Palabras clave

Anorexia, psiconeuroendocrinología, test de LHRH, FSH, LH, adolescentes, depresión, antidepresivos.

Sumario

Se estudian los tests psiconeuroendócrinos en 20 pacientes adolescentes con anorexia nerviosa restrictiva y purgativa, con el objetivo de esclarecer la fisiopatología de esta entidad. Entre ellos, hemos evaluado la respuesta de LH y FSH a la estimulación con LHRH. Se observó un 90% de respuestas anormales, la mayoría planas o reversas, revelando esto una regresión ontogénica a etapas prepuberales. Todas las curvas patológicas fueron normalizadas con tratamiento antidepresivo, adaptado para cada caso según las manifestaciones clínicas predominantes y el perfil bioquímico de las neuroaminas. Cualquier desequilibrio en la regulación de los neurotransmisores tiene como correlato algún síntoma psiquiátrico. Su función estimuladora o inhibitoria sobre la secreción de LHRH explica, en parte, la ruptura del ritmo circadiano secretorio de esta hormona. Los neurotransmisores centrales asimismo tienen funciones de up o down regulation en los ciclos de ingesta alimentaria, ya sea por efecto directo o interactuando con neuropéptidos centrales y periféricos. Nuestros pacientes han corregido sus patrones endócrinos anormales, aun sin una completa recuperación ponderal. La mejoría clínica global, tanto objetiva como subjetiva, se correlacionó con la normalización del desequilibrio neuroamínico, a través de la terapéutica con drogas antidepresivas.

Abnormal LHh and FSH responses to LHRH in anorexianervosa.
Their correction with antidepressant treatment

Summary

Psychoneuroendocrinological tests are studied in 20 restrictive and purgative anorectics in order to clarify the physiopathology of this entity. Among these tests we evaluated LH and FSH response to LHRH stimulation. We observed 90% of abnormal responses, mostly blunted or reverse type, revealing an ontogenic regression to a prepuberal stage.

All the altered curves were norma]ized with antidepressant treatment, chosen for each case taking into account the clinical manifestations and the results of biochemical determinations of neuroamines. Any disbalance on the regulation of neurotransmission produces psychiatric symptoms. Their function as stimulators or inhibitors of the release of LHRH may explain, at least in part, the rupture in the normal circadian rhythm of its secretion. Central neurotransmitters also act, as down or up regulators, in the regulation of food intake, acting by themselves or interacting with central or peripheral neuropeptides. Our patients normalized the abnormal endocrine responses, although weight restoration was not always achieved. The subjective and objective improvement was correlationated with the correction of the neuroaminic disbalance, obtained with antidepressant medication.

Introducción

La participación del sistema psiconeuroendócrino en numerosos trastornos psiquiátricos ha sido extensamente estudiada, en cuanto a su fisiopatología y formas específicas de abordaje. También se ha investigado la orientación terapéutica que brinda el estudio de los tests neuroendócrinos.

Los trastornos de la alimentación, cada vez más frecuentes en las adolescentes de hoy en día, consisten en una falla a nivel de la regulación de la ingesta, lo cual conlleva consecuencias patológicas que, de no ser corregidas, pueden perdurar de por vida. Estos trastornos son precedidos o seguidos por un desequilibrio global en la neurotransmisión, que a su vez ocasiona una sintomatología psiquiátrica característica, a saber: estado de ánimo depresivo, ansiedad, hostilidad, obsesiones y compulsiones. Nuestro equipo, como muchos otros, ha publicado un marcado descenso de feniletilamina, MOPEG, adrenalina, noradrenalina, 5-HIIA, 5-HT y ácido homovanílico en orina,(1, 2, 3) sangre(4, 5) o LCR(6) de pacientes con anorexia o bulimia. La mayoría de estos disbalances, aunque no todos, han sido corregidos con la recuperación ponderal.(7) Por el contrario, las anomalías del sistema serotoninérgico parecen ser marcadores de rasgo.

Dado que este tipo de desequilibrio neuroamínico ocurre a nivel de estructuras diencefálicas, los tests neuroendócrinos como LHRH-FSH pueden detectarlo con éxito, revelando así la relación entre la ruptura del equilibrio hipotalámico y la disfunción en los mecanismos neurorreguladores.

Las alteraciones del eje hipotálamo-hipófiso-gonadal constituyen el paradigma de los trastornos de la alimentación, explicando la fisiopatología de la amenorrea, síntoma cardinal en estas pacientes, y por el otro, muchas de las manifestaciones conductuales. La amenorrea puede preceder, coexistir o postceder el diagnóstico de anorexia. La secreción ovárica de estrógenos y progesterona (producidos junto con activinas, folistatinas, inhibinas e interleukinas) está regulada por la FSH y LH hipofisarias, ambas moduladas por la LHRH hipotalámica. La noradrenalina, serotonina y dopamina estimulan este circuito. El estrés y los estímulos sensoriales mediados por neuropéptidos, como la visión, el gusto y el olfato, también constituyen factores reguladores. Los receptores para LHRH están distribuidos por todo el cerebro mediobasal correlacionando con áreas visuales y gustativas.(8) Esto explica la relación entre los sistemas sensoriales y la activación sexual, que se encuentra alterada en esta patología.

Se sabe que el ritmo de secreción de LHRH presenta un cambio madurativo perimenárquico, pasando de ser permanente y nocturno en la pubertad, a fásico diurno en la adultez.(9, 10, 11, 12) La función normal del eje HHG en el adulto puede ser evaluada con el test de LHRH/LH-FSH, para el cual se considera como respuesta normal lo siguiente:

  • Aumento de LH post inyección de LHRH mayor al 100% entre los primeros 15 y 30 minutos.
  • Aumento de FSH luego de la inyección de LHRH de menos que el 50% del valor basal, a]rededor de los 25–45 minutos.
  • Ambas LH y FSH retornan a sus valores basales antes de los 90 minutos.

La evolución de los trastornos de la alimentación muestra un retroceso a la etapa prepuberal, lo cual revela una verdadera regresión ontogénica hipotalámica. Justamente esto se corresponde con el principal proceso psicopatológico que subyace a toda anorexia, es decir, la dificultad para asumir el rol psicosexual adulto.(13) Los cambios psicofísicos que van apareciendo durante la pubertad configuran un atentado a la personalidad inmadura.

La anorexia nerviosa, restrictiva o purgativa, puede presentar 2 tipos de respuesta:(14)

1) Curvas planas, mostrando una total falta de respuesta por parte del eje gonadal a la estimulación con LHRH.(15, 16, 17)

2) Curvas reversas, donde la FSH responde en mayor proporción y antes de lo estipulado como normal, observándose una respuesta de LH más tardía y de menor cuantía. Este tipo de respuesta es típica de los estados premenárquicos.(18, 19)

La no implementación de un tratamiento en etapas tempranas de un trastorno de la alimentación puede comprometer severamente el desarrollo postpuberal, llevando a casos de inmadurez sexual, trastornos de la fertilidad o bien desórdenes orgánicos permanentes, como por ejemplo la pérdida de densidad ósea. Todas estas complicaciones se comprenden fácilmente si se tiene en cuenta que en todos los casos está en juego la integridad del eje hipotálamo-hipófiso-gonadal.(20)

Para nuestro equipo de trabajo, tanto la anorexia como la bulimia forman parte de lo que convenimos en llamar Síndrome de Disorexia Central.(21)

Síndrome en tanto presenta una constelación de signos y síntomas, sin por ello obedecer a una única causa determinante.

Disorexia, ya que existe una desregulación a nivel de la regulación de la ingesta alimenticia, en cualquiera de sus formas: cuantitativa o cualitativa.

Central, porque la falla a nivel de estructuras diencefálicas, detectada a través de tests específicos, explica la mayor parte de la sintomatología presente y es responsable de las complicaciones psiconeuroendócrinas.

En el presente trabajo se estudiaron las pruebas psiconeuroendócrinas en adolescentes con anorexia nerviosa restrictiva o purgativa, por ser herramientas decisivas en el diagnóstico, pronóstico y terapéutica. Entre ellas hemos evaluado el test de LHRH/FSH-LH. Las respuestas anómalas de LH y FSH revelaron el disbalance del eje hipotálamo-hipófiso-gonadal. Asimismo, hemos determinado niveles de neuroaminas plasmáticas y valores de excreción de sus metabolitos urinarios, lo cual contribuye a diferenciar si la alteración bioquímica que subyace a esta disfunción es de carácter primario o secundario. Todas las pacientes recibieron tratamiento farmacológico con antidepresivos de diferentes tipos químicos, y esto no sólo produjo una notable mejoría en la sintomatología psiquiátrica, sino que normalizó los patrones alterados de secreción de LHRH, aun sin haberse completado la recuperación ponderal.

Material y métodos

Se estudiaron 20 adolescentes de entre 15 y 22 años de edad (x=19±4), con anorexia nerviosa restrictiva o purgativa. Todas ellas cumplían con los criterios diagnósticos para trastorno depresivo secundario a trastorno de la alimentación.

El diagnóstico fue realizado por 2 distinguidos psiquiatras de amplia experiencia clínica.

Las pacientes fueron agrupadas en 2 categorías según criterios diagnósticos del DSM-IV: Anorexia nerviosa (307.1x), de tipo restrictivo o purgativo.

Los criterios de exclusión fueron: ser mayor de 25 años, la presencia de enfermedad médica, el abuso de drogas, antecedentes individuales o familiares de endocrinopatías, embarazo, lactancia y uso de medicación anticonceptiva.

Todas las pacientes fueron puestas al tanto de los propósitos científicos de este estudio. Se les prescribió un período de 10 días libre de medicación, incluyendo una dieta personalizada (confeccionada por nutricionista y adaptada a las particularidades de cada paciente). La ingesta de alcohol fue proscripta durante 48 horas antes y durante el test, así como también el uso de laxantes o diuréticos. Las pacientes estuvieron bajo supervisión estricta a cargo de acompañantes preparados para tal fin, de manera de evitar conductas purgativas durante los días en que se llevó a cabo el estudio.

A cada paciente se le realizó: el test de LHRH/FSH-LH, el test de TRH/TSH, el DST o Test de Supresión con Dexametasona, determinación urinaria de FEA, MOPEG y DMT y determinación plasmática de serotonina y prolactina.

El test de LHRH/FSH-LH se efectuó de la siguiente forma:

Se sabe que la respuesta hipofisaria sufre variaciones dependiendo del momento del ciclo en que se la evalúe. La sensibilidad es mayor durante la fase luteínica. En estas pacientes, debido a la ausencia de menstruaciones, el test se realiza sin especificarse el día del ciclo. Se utilizó el procedimiento bioquímico establecido para testeo endocrinológico con RIA.

Resultados

Se observaron 12 pacientes (60%) con curvas de respuesta plana de LH y FSH a la estimulación con LHRH y 6 pacientes (30%) con curvas de respuesta reversas (correspondientes a patrones prepuberales). Sólo se registraron 2 pacientes (10%) con curvas de respuesta normales.

Los resultados individuales están detallados en la Tabla 1. Los porcentajes de tipos de respuesta están diagramados en el Gráfico 1. Las respuestas de LH a la estimulación con LHRH están diagramadas en el Gráfico 2. Las respuestas de FSH a la estimulación con LHRH están diagramadas en el Gráfico 3.

Todas las curvas patológicas se normalizaron con tratamiento antidepresivo. Estas drogas actúan a nivel de la sinapsis, modulando la recaptación de los neurotransmisores centrales. La elección del antidepresivo se basó en el cuadro clínico de cada paciente y en los resultados de las determinaciones plasmáticas de neuroaminas y sus correspondientes metabolitos urinarios. La duración del tratamiento antidepresivo intensivo fue de 3 a 6 meses, dependiendo de la evolución de cada caso. Diez pacientes recibieron Clorimipramina (de 75 a 150 mg/día), 5 recibieron Fluoxetina (de 40 a 60 mg/día), 5 recibieron Amitriptilina (de 50 a 125 mg/día) y 2 recibieron Amoxapina (50 a 100 mg/día).

Luego de la mejoría clínica y neuroendócrina, en algunos casos se continuó con dosis de mantenimiento. Todas recibieron además vitaminoterapia y mineraloterapia específica.

Discusión

La normalización de los parámetros neuroendócrinos así como de los marcadores amínicos está en directa relación con la mejoría global del cuadro clínico. La terapéutica con drogas antidepresivas, tricíclicos o IRSS, produjo remisión de la sintomatología depresiva y de las conductas patológicas vinculadas a los trastornos de la alimentación, así como también la normalización de las respuestas de LH y FSH a la estimulación con LHRH, todo esto sin que se hubiera completado la recuperación ponderal.

Se infiere entonces que la corrección del funcionamiento del eje HHG es consecuencia de la estimulación de neuroaminas ejercida por los antidepresivos sobre las estructuras diencefálicas que regulan el sistema endócrino.

Las alteraciones del circuito neuroendócrino pueden preceder a la pérdida de peso, por lo que no siempre su recuperación depende linealmente de la recuperación del peso. La pérdida de peso explica, en parte, la regresión del eje gonadal a patrones secretorios prepuberales. Nosotros acordamos absolutamente con Fichter cuando dice: "La causa de la disfunción del eje HHG observada en pacientes con trastornos de la alimentación no se reduce únicamente a la emaciación. Es preciso tener en cuenta que otros factores, además del bajo peso, influyen sobre la función hipotalámica perturbada".

Recordemos que la alimentación y el comer obedecen a ritmos biológicos endógenos, los cuales están determinados por el delicado equilibrio existente entre el sistema periférico con las enterohormonas reguladoras por un lado, y el sistema central comandado por las neuroaminas, por el otro.

En el primero, la CCK y el glucagon se comportan como factores de saciedad, mientras que la insulina, la calcitonina y la bombesina generan las señales de necesidad de ingesta calórica. En el segundo, la noradrenalina central ejerce una regulación ascendente o up regulation para la ingesta alimenticia, tanto en cantidad como en frecuencia. Los neuropéptidos Y e YY favorecen la ingesta líquida y de carbohidratos. La serotonina, por el contrario, es un regulador descendente o down regulator de la ingesta, principalmente hidrocarbonada.(22, 23) Tanto la serotonina como la noradrenalina actúan sobre la CRH, cuyo aumento en LCR se observa en depresión y en anorexia.(24) Los lípidos están regulados por la galanina en ambas direcciones, y por la dinorfina sólo en un sentido positivo. La dopamina por su parte regula la ingesta de alimentos de alta palatibilidad, lo cual puede estar influenciado por hábitos individuales o culturales.(25) Podemos afirmar entonces que la dopamina es la responsable del apetito y que la noradrenalina y la serotonina son las reguladoras de la sensación de hambre. Por todo lo expuesto, no es de sorprender que los antidepresivos, modificando los niveles neuroamínicos cerebrales, sean capaces no sólo de revertir el cuadro depresivo, sino también las conductas alimentarias patológicas. En resumen, su acción sobre estructuras diencefálicas es lo que posibilita la restauración del normal funcionamiento neuroendócrino.(26)

La anorexia nerviosa, como cualquier otro trastorno mental, es una resultante de causas biológicas y determinantes psicológicos y socioculturales específicos. Estos últimos, obviamente, requerirán una psicoterapia acorde.

Las bases biológicas de los trastornos de la alimentación no deberían ser dejadas de lado bajo ninguna circunstancia, so riesgo de incurrir en un acto de negligencia, ya que su abordaje médico es urgente e impostergable.

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