Alcmeón - Revista Argentina de Clínica Neuropsiquiátrica - Tratamiento psicofarmacológico de la esquizofrenia catatónica

Año VIII - Vol 6 - Nº 3 - Noviembre 1997
ALCMEON 23
Tratamientopsicofarmacológico de la esquizofrenia catatónica

Gabor S. Ungvari, H.F.K. Chiu, L.Y.Chow, B. Lau, A.H.T. Pang, F.S. Ng, P. Tam
Abstract
Our aim was to establish the treatment response of the Leonhardiangroup of systematic catatonias in a series of double-blind, placebo-controlled cross-overtrials. 17 patients with chronic schizophrenia who met operationalized criteria forsystematic catatonia according to Leonhard, participated in the studies. In threeconsecutives, benzhexol, lorazepam and amineptino were added to the patients’existing drug regime under double blind conditions. The three trials lasted for 15 weekseach. Assessment using a wide range of rating scale covering psychopathology, drug-inducedextrapyramidal side effects and catatonic symptoms. Raters were blind to thepatients’ medication status. Addition of benzhexol, lorazepam and amineptine did notalter significantly the clinical and motor status of patients with systematic catatonia.
Sumario
Nuestro propósito fue establecer el patrón de respuesta altratamiento del grupo leonhardiano de las catatonías sistemáticas en una serie deensayos cruzados doble-ciego controlados con placebo. En los estudios participaron 17pacientes con esquizofrenia crónica que cumplieron con los criterios operativos de lacatatonía sistemática de acuerdo con Leonhard. En tres ensayos consecutivos, bajocondiciones de doble ciego, se agregó benzhexol, lorazepam y amineptino al régimen dedrogas previo de los pacientes. Los tres ensayos duraron 15 días cada uno. Para lavaloración de los resultados se utilizó un amplio rango de escalas de valuación quecubren la psicopatología, los efectos colaterales extrapiramidales inducidos por drogas ylos síntomas catatónicos. Los evaluadores desconocían el tipo de medicación querecibían los pacientes. La adición de benzhexol, lorazepam y amineptino no alterósignificativamente la condición clínica y motora de los pacientes con catatoníasistemática.
Introducción
La clasificación de Leonhard de las psicosis endógenas⁽¹⁾difícilmente recibe una nota a pie de página en la literatura contemporánea a pesar desu bien reconocido potencial para proveer subtipos clínicamente homogéneos deesquizofrenia a la investigación biológica y de los promisorios intentos recientes paravalidarla, particularmente por el grupo de Beckmann.^{(2, 5)} La principal razónde esta falta de atención es la escasez de estudios metodológicamente sólidos quepodrían validar los incontables subtipos leonhardianos desde los aspectos clínico,biológico y neuropsicológico.
Desde el destacado artículo de Robins y Guze,⁽⁶⁾ larespuesta al tratamiento ha sido un aspecto importante de la investigación nosológicamoderna. A pesar de todo, fuera de los esfuerzos pioneros de Fish,⁽⁷⁾ Astrup,⁽⁸⁾Ban,⁽⁹⁾ y recientemente Beckmann et al.,⁽¹⁰⁾ raras veces se ha usadola respuesta al tratamiento como un criterio de validación para refinar la posiciónnosológica de los subtipos leonhardianos de las psicosis endógenas. Por varias razonesdecidimos seguir esta línea de investigaciones:

1) Los estudios de respuesta al tratamiento son económicos;

2) No requieren un equipamiento especial;

3) Pueden ser incorporados al trabajo clínico rutinario, y

4) Se dispone fácilmente de una metodología standard internacionalmente aceptada.

Elegimos comenzar una serie de estudios de respuesta al tratamiento conel grupo de las catatonías sistemáticas debido a nuestra disponibilidad de pacientes conesos diagnósticos así como al interés de nuestro Departamento en los trastornos delmovimiento.
Realizamos una serie de estudios en el mismo grupo de pacientes —ocasi el mismo—, en un intento de establecer el patrón de respuesta al tratamiento delas catatonías sistemáticas usando el standard moderno del diseño aleatorio,doble-ciego, controlado por placebo y cruzado. En nuestro primer estudio agregamosbenzhexol —una droga anticolinérgica antiparkinsoniana— al régimenantipsicótico preexistente de los pacientes. Este estudio fue seguido de una estrategiade aumento usando lorazepam y, finalmente, la adición del antidepresivo hidrocloruro deamineptino. Las bases lógicas para elegir estas 3 drogas son las siguientes:
Un ensayo con benzhexol se completó primero por dos razones:
Primero, deseábamos probar su valor terapéutico en la catatoníasistemática, dado que hay reportes que sugieren que las drogas anticolinérgicasantiparkinsonianas son efectivas en el tratamiento de la esquizofrenia catatónica.
Segundo, deseábamos eliminar la presencia de los efectos colateralesextrapiramidales (ECE), particularmente la akinesia, el síndrome de Parkinson y laacatisia —que pueden simular los signos y síntomas de la catatonía— antes deproceder con los posteriores ensayos de drogas.
De este modo, la administración de benzhexol sirvió para incrementarla validez clínica de nuestros diagnósticos. Con respecto al lorazepam, lasbenzodiazepinas tienen un efecto beneficioso bien documentado en los síndromescatatónicos agudos, aunque su utilidad no ha sido investigada en las condicionescatatónicas crónicas. En cuanto al amineptino, es un antidepresivo que aumenta latransmisión dopaminérgica en el sistema nervioso central (SNC). Dado que todos nuestrospacientes tenían un síndrome catatónico hipokinético-akinético —lo que sugiereun estado hipodopaminérgico—, el amineptino parecía una elección lógica paraalterar la trasmisión dopaminérgica. Presentamos aquí un sumario de estos tres ensayos.
Método
Durante los 18 meses previos a los actuales estudios, se llevó a cabouna revisión global del estado psiquiátrico, médico y social de todos los pacientesinternados en nuestra Unidad de Rehabilitación Crónica de 170 camas. Usando criteriosoperativos, se asignaron los diagnósticos de acuerdo con la ICD-10, con el DSM-IV y conla clasificación de Leonhard. De 135 pacientes diagnosticados con esquizofrenia, 18reunieron los criterios para la catatonía sistemática y fueron seleccionados para losestudios.
Ninguno de los 18 sujetos tuvo una historia significativa deenfermedades médicas o de abuso de sustancias actual o pasado. Su estado mental fueinvariable por lo menos durante un año y, en la mayoría de los casos, durante variosaños. Por muchos años, todos los pacientes habían recibido varias drogasantipsicóticas tradicionales, aisladas o en combinación. Además, a 3 pacientes se leshabían administrado ensayos adecuados de clozapina o risperidona sin ninguna respuestaapreciable al tratamiento. Durante los tres estudios actuales de respuestas al tratamientosólo se administró medicación antipsicótica en dosis equivalentes a 50 mg/d declorpromazina en caso de agitación o empeoramiento de los síntomas psicóticos; por otrolado, no se modificó la medicación preexistente. De los 17 pacientes que eventualmentecompletaron los estudios, no más de 2 recibieron clorpromazina adicional en cada ensayo.
Todos los pacientes firmaron el formulario de consentimiento informadoy los parientes, en caso de estar disponibles, también fueron informados acerca de losensayos. Los tres estudios fueron aprobados por el Comité de Ética de la Universidad ydel Hospital.
En las Tablas 1–3 se muestran lascaracterísticas básicas socio-demográficas y clínicas de los pacientes para cada unode los tres ensayos; como era de esperar, son muy similares. Un paciente se separó delprimer ensayo por razones no relacionadas con la medicación, pero reingresó al segundoensayo. Un paciente abandonó el segundo ensayo por asma y otro fue separado del tercerestudio por razones administrativas.
Los evaluadores, desconocedores del estado de medicación de lospacientes, usaron las siguientes escalas de evaluación: Brief Psychiatric Rating Scale(BPRS), Hamilton Depression Rating Scale (HDRS), Scale for Assessment of Negative Symptoms(SANS), Global Assessment Scale (GAS), Clinical Global Impression (CGI), Nurses’Observation Scale for Impatient Evaluation (NOSIE), Abnormal Involuntary Movement Scale(AIMS), Simpson-Angus Extrapyramidal Symptoms Rating Scale (SAS), Barnes Akathisia RatingScale (BARS), Van Puten’s Akinesia Scale (VPAS), Bush-Francis Catatonia Rating Scale(BFCRS) y la Modified Rogers Scale (MRS). La psicopatología, los síntomasextrapiramidales inducidos por drogas y la sintomatología catatónica fueron valoradaspor diferentes clínicos en forma separada. Todos los evaluadores son psiquiatrascalificados, con una considerable experiencia clínica y en investigación.
El diseño y los procedimientos de los tres estudios fueron uniformes yconsistieron en un orden aleatorio, doble-ciego, cruzado y controlado por placebo; duraron6 semanas cada uno para las drogas y para el placebo, con un período de lavado de 3semanas.
Para comparar la información demográfica y clínica básica entre losgrupos con droga y con placebo, se utilizaron el t-test, el Mann-Whitney y elFisher’s Exact test dependiendo de la distribución de las variables. Para todas lasmediciones clínicas se empleó el t-test pareado para examinar las diferencias entre lospuntajes basales.
Se usó el análisis split-plot de la varianza para examinar elperíodo de alcance y los efectos del tratamiento.
Resultados
Los resultados están resumidos en las Tablas4–6. No se encontraron diferencias significativas en los datos demográficos yclínicos básicos entre los grupos benzhexol/placebo y placebo/benzhexol (p>0,1,t-test, Mann-Whitney test y Fischer’s exact test); tampoco hubo diferencia entre lospuntajes basales para ninguna de las escalas de valoración clínica (p>0,35, t-test).El análisis split-plot de la varianza se usó para examinar el efecto de alcance, elefecto de período (ajustado para el efecto directo del tratamiento) y el efecto directodel tratamiento (ajustado para el efecto de período). No se encontraron efectossignificativos para ninguna de las mediciones clínicas (p>0,05, F-test). Los mismoshallazgos negativos se aplican al lorazepam y al amineptino, con una excepción. Para elamineptino hubo un efecto de tratamiento débil para la SANS (p=0,02; df=1,13; F=7,74).Resumiendo, ninguna de las tres drogas tuvo ningún efecto clínico significativo sobre lapsicopatología o el estado motor de los pacientes, excepto por una reducción débilmentesignificativa en cuanto a la estadística, pero casi despreciable clínicamente en losvalores compuestos de la SANS para la administración de amineptino. De hecho, lapresentación clínica de los sujetos permaneció remarcablemente estable durante los tresensayos.
Discusión
Los resultados parecen confirmar lo que la sabiduría clínica haafirmado por décadas, esto es, que la catatonía sistemática es un subgrupo de laesquizofrenia resistente al tratamiento y sólo mínimamente influida por losantipsicóticos, como lo observaron Fish,⁽⁷⁾ Astrup,⁽⁸⁾ Ban⁽⁹⁾y Beckmann y col.⁽¹⁰⁾ Ninguno de los sujetos mostró un mejoramiento visiblesiguiendo cualquiera de las tres intervenciones terapéuticas. Nuestros pacientes hanestado enfermos continuamente por muchos años a pesar del tratamiento con variosantipsicóticos y tres estrategias de aumento diferentes. Todavía no hemos conducido unensayo formal con los antipsicóticos atípicos como la clozapina o la risperidona, pero através de los años no hemos visto un sólo paciente catatónico crónico que sebeneficiara con cualquiera de ellos.
Tres artículos de la literatura reportaron que los pacientesesquizofrénicos catatónicos, diagnosticados de acuerdo con la tradiciónkraepeliniana-bleuleriana predominante, respondieron bien a los agentes anticolinérgicosparkinsonianos.^{(11, 13)} Asimismo, varios reportes describieron la inmediatareversión de los síndromes catatónicos con las benzodiazepinas.⁽¹⁴⁾ Tambiénse halló que el amineptino disminuyó la severidad del retardo psicomotor tanto como lossíntomas negativos en algunos pacientes con esquizofrenia.⁽¹⁵⁾ Ninguno dedichos efectos se encontró en nuestros pacientes catatónicos sistemáticos, aparte deuna débil disminución en los síntomas negativos mientras fueron tratados conamineptino. No hemos investigado esta cohorte de pacientes en una forma lo suficientementeextensiva (por ejemplo, con neuropsicología o neuroimágenes) como para especular acercade las implicancias de estos hallazgos para el conocimiento de los mecanismos patogénicosde la catatonía sistemática, ni hemos agotado las estrategias de tratamientorecomendadas para los pacientes esquizofrénicos.⁽¹⁶⁾ Por consiguiente seríaprematuro asumir que el disbalance colinérgico-dopaminérgico o las interrelacionesGABA-dopamina o un estado hipodopaminérgico (todos ellos previamente implicados en elmecanismo patogénico del fenómeno catatónico) no juegan un rol en la explicación delas manifestaciones motoras de la catatonía sistemática. Sin embargo, lo que podemosdecir modestamente es que estamos en el proceso de confirmar la existencia de un subgrupode esquizofrenia clínicamente homogéneo, con respuestas al tratamiento similarmentehomogéneas. Nuestros resultados deben ser considerados preliminares de dos maneras.Primero, obviamente son necesarios los estudios de replicación y segundo, los estudios derespuesta al tratamiento en la catatonía sistemática ganarán un real significado sóloen el contexto del patrón de respuesta al tratamiento de todos los subtipos deesquizofrenia leonhardianos.
Bibliografía

Leonhard, K. 1979. The Classification of Endogenous Psychoses. Irvington, NY.

Beckmann, H., Fritze, J. et al. 1990. Prognostic validity of the cycloid psychoses: a prospective follow-up study. Psychopathology, 23:205–211.

Franzek, E. and Beckmann, H. 1992. Schizophrenia: not a disease entity? A study of 57 long-term hospitalized chronic schizophrenics. Eur. Psychiatry, 6:97–108.

Stober, G., Franzek,. E. et al. 1993. Obstetric complications in distinct schizophrenic subgroups. Eur. Psychiatry, 8:293–299.

Beckmann, H., Franzek, E. et al. 1996. Genetic heterogeneity in catatonic schizophrenia. Am. J. Med. Genetics, 67:289–300.

Robins, E. and Guze, S.B. 1970. Establishment of diagnostic validity in psychiatric illness: its application to schizophrenia. Am. J. Psychiatry, 126:983–987.

Fish, F.J. 1964. The influence of tranquilizer on the Leonhard schizophrenia syndromes. Encephale, 53:245–249.

Astrup, C. 1979. The Chronic Schizophrenias. Universitatsforlaget, Oslo.

Ban, T.A. 1990. Clinical pharmacology and Leonhard’s classification of endogenous psychoses. Psychopathology, 23:331–338.

Beckmann, H., Fritze, J. et al. 1992. The influence of neuroleptics on specific syndromes and symptoms in schizophrenics with unfavorable long-term course. Neuropsychopathology, 26:50–58.

Hirschberg, E. 1964: Zur Frage psychischer Wirkungsqualitäten des Akinetons im Rahmen neuroleptischer Pharmacotherapie. Nervenarzt, 35:419–420.

Winter, E. and Grosse, R. 1979. Zur Wirkung von Biperiden bei akuten substuporös-stuporösen Zuständen. Pharmacopsychiatry, 12:383–387.

Franz, M., Gallhofer, B. et al. 1994. Treatment of catatonia with intravenous biperidene. Br. J. Psychiatry, 164:847–848.

Rosebush, P.I., Hildebrand, A.M. et al. 1990. Catatonic syndrome in a general psychiatric impatient population: frequency, clinical presentation and response to lorazepam. J. Clin. Psychiatry, 51:357–362.

Volterra, V., Paoli, M.T. et al. 1990. Effects of amineptine in schizophrenic patients with passivity, depression, defectiveness, and chronic extrapyramidal syndromes undergoing prolonged neuroleptic treatment. Curr. Ther. Research, 47:252–260.

Carpenter, W.T. 1996. The treatment of negative symptoms: pharmacological and methodological issues. Br. J. Psychiatry, 168:(Suppl. 29) 17–22.