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Año IX - Vol.7Nro. 1- Junio 1998
ALCMEON25
Tratamiento prolongado de laesquizofrenia con antipsicóticosProf. Dr. Pedro Benjamín PosliguaBalseca
Sumario
El tratamiento antipsicótico a larga extensión podría tener implicaciones lesionales en las neuronas dopaminérgicas. Se ha comprobado que los productos de biotransformación de algunos de los antipsicóticos más usualmente utilizados tienen una estructura que se asemeja al metil fenil piridium, metabolito tóxico del MPTP (1 metil-4 fenil–1–2–3–6 tetrahidro-piridina).
La intoxicación con MPTP conlleva una situación análoga al uso de neurolépticos, afectando la actividad de las mitocondrias en las funciones de la cadena respiratoria (Complejos I-II-III).
Es probable que las esquizofrenias que adquieren el carácter tipo II tengan una vulnerabilidad biológica a los productos de la biotransformación de antipsicóticos, probablemente por fallos en los mecanismos autoprotectores (inhibición de la NADH: ubiquinona oxirreductosa del Complejo I). En este aspecto parece ser que no sólo los fármacos como el haloperidol y la clorpromazina son lesionales.
Palabras clave
Metil fenil piridium, haloperidol piridium, cadena respiratoria mitocondrial, factor nuclear-kB.
La injuria de las neuronas dopaminérgicas por la acción de la neurotoxina MPTP (1 metil-4 fenil–1–2–5–6 tetrahidro-piridina), como modelo explicativo de la enfermedad de Parkinson, es aplicable también en algunos aspectos evolutivos clínico-biológicos de las esquizofrenias.
El MPTP es una molécula hidrofóbica que atraviesa fácilmente la barrera hemato-encefálica, transformándose en un metabolito activo por acción de la IMAO-B: el MPP (N-metil-4 fenil piridium).
Este metabolito es transportado por la membrana plasmática mediante proteínas transportadoras que utilizan sodio en esta función fisiológica de conducir monoaminas y otras moléculas pequeñas.
Existen otros transportadores dentro del citoplasma: son las vesículas transportadoras de monoaminas.
Estos compartimientos celulares permiten el secuestro de sustancias agresivas como las neurotoxinas provenientes del medio ambiente o producidas en forma endógena.
De no existir estos mecanismos protectores, se afecta la estructura de las mitocondrias, y por ende los sistemas intracelulares.
El MPP inhibe la cadena respiratoria mitocondrial con la consecuente perdida de ATP "in vivo" y excitotoxicidad secundaria, generando radicales libres, con varios grados de pérdida neuronal dopaminérgica.
Se piensa que las neuronas del tegmento ventral son más resistentes que las del nigro-estriado a la acción neurotóxica del MPTP, pero de ninguna manera son totalmente invulnerables, y su vulnerabilidad puede estar dada por un factor genético o por la existencia de un estado crónico de disregulación de la actividad dopaminérgica.
Un factor constitucional podría ser por ejemplo un déficit de la coenzima Q 10 (ubiquinol), que ejerce un efecto protector contra el daño neural ocasionado en el estrés oxidativo o por otros factores neurotóxicos.
Nosotros proponemos que tanto en las esquizofrenias tipo I como II, existe inicialmente un estado de hiperactividad dopaminérgica, y que la evolución hacia los dos tipos estaría dada por una mayor vulnerabilidad de agotamiento del sistema y por un mayor estado lesional de las neuronas dopaminérgicas del tegmento ventral en las esquizofrenias tipo II.
Por ende esto explicaría la existencia de cuadros esquizofrénicos tipo I, de larga evolución clínica, en la que se mantienen activas las alucinaciones y delirios, y que no muestran empobrecimiento afectivo y cognoscitivo, lo que en si respondería a un menor grado de destrucción neuronal.
Por otro lado existen situaciones clínicas en las que el deterioro es precoz y rápido, donde las manifestaciones delirantes y alucinatorias son, temporalmente, de duración limitada, y donde existiría hipotéticamente un grado mayor de destrucción neuronal dopaminérgica y de agotamiento del sistema.
A este estado de desgaste precoz bien puede contribuir en los casos biológicamente vulnerables la propia medicación antipsicótica, que es capaz de inhibir la actividad mitocondrial, como lo hace la intoxicación con MPTP.
Esto estaría dado por la biotransformación de los neurolépticos hacia formas moleculares biológicamente neurotóxicas. Así, por ejemplo, los pasos metabólicos del MPTP y el haloperidol guardan analogías.
El MPTP se biotransforma en tetrahidro-piridium y en metil fenil piridium o MPP, que es el metabolito de mayor toxicidad.
El haloperidol se biotransforma por pasos sucesivos de oxidación y deshidratación de su mitad heterocíclica y deshidratación de la cadena piperidina en tetrahidro-piridium haloperidol, y luego alfa carbono oxidación en dihidro piridium.
Esta molécula por oxidación espontánea se transforma finalmente en haloperidol piridium, molécula que guarda similitud neurotóxica con el metil fenil piridium (MPP), proveniente de la biotransformación del MPTP.
El punto principal de la bioafectación parece ser una selectiva inhibición del complejo respiratorio celular I (NADH-ubiquinona oxirreductasa), que llevaría al proceso de lesión y muerte celular.
Los mismos neurotransmisores deben mantenerse en vesículas transportadoras, ya que de lo contrario conducirían a un daño celular progresivo que nos lleva a postular una condición unitaria biológica en la que en un porcentaje de pacientes el proceso biológico de hiperactividad dopaminérgica por condiciones intrínsecas permanecería indefinidamente hiperfuncionante sin llegar al agotamiento y sin producir lesiones estructurales mayores, como en el caso de las esquizofrenias tipo I, y en otros pacientes en cambio la hiperactividad dopaminérgica por fallo en los mecanismos de neuroprotección termina lesionando las estructuras celulares, llevando al agotamiento del sistema y dando como expresión final las esquizofrenias tipo II.
Creemos que igual que en el nigroestriado, en la enfermedad de Parkinson, donde la muerte celular de un gran porcentaje de neuronas dopaminérgicas es la que permite la expresión de la enfermedad, también en las esquizofrenias podría suceder que mientras un porcentaje de células compense con hiperfunción la hipofunción de otras que están lesionadas, la expresión clínica sería de dominio de síntomas tipo I, mientras que al no poder compensarse más por quiebra o ruina del sistema dopaminérgico, la expresión clínica de la enfermedad esquizofrénica será de síntomas tipo II.
Dos grandes factores interaccionan para dar como resultante la calidad y característica del proceso clínico biológico:
1) Los factores genéticos, y
2) Los factores ambientales.
Los primeros determinan la susceptibilidad del paciente a la enfermedad y la severidad de ésta. Los segundos determinan en cambio el curso clínico del proceso.
Cada día se conoce más la alteración de la expresión genética determinada por señales ambientales, en especial a lo referente al incremento de la proporción de la transcripción genética, y por ende a la formación del RNA mensajero y la síntesis de proteínas.
Muchos de estos factores de transcripción son específicos para las células y tienen trascendencia en la diferenciación y proliferación celular, así como en la regulación de procesos celulares específicos.
Otros factores de transcripción son inespecíficos y su actividad es modulada por señales del ambiente.
Un estado clínico presintomático y los estados iniciales de la descompensación psicótica, lo que he denominado "esquizofrenia in situ", tiene correspondencia con sucesos biológicos de tipo inmune o inflamatorio, a noxas que ingresan como señales ambientales.
La respuesta inmuno-inflamatoria es la resultante de estos factores de transcripción, entre los que destaca el factor nuclear-kB (NF-kB).
La forma activada del NF-kB es un heterodimero con subunidades proteicas denominadas p65 y p50.
Para que se produzca la activación, se requiere de una quinasa específica (IkB kinases), la que degrada la unidad inhibidora y permite libertad a las unidades activas para que realicen su función, unidades que pasan del citoplasma al núcleo celular.
Las unidades activas se acoplan a regiones genéticas donde se promueve la formación de proteínas inflamatorias o propias de la enfermedad inmunológica.
El NF-kB regula la actividad genética e incrementa la expresión genética de formación de citocinas, moléculas de adhesión y enzimas de las enfermedades inmuno-inflamatorias. Podemos destacar las siguientes:
Citocinas:
Interleucina 1 beta
Factor de necrosis tumoral (TNF-alfa)
Interleucina 6
Quimiocinas: Interleucina 8
Proteína inflamatoria de los macrófagos 1 alfa
Proteína quimiotáctica de los macrófagos
EotaxinaMoléculas de adhesión:
Molécula 1 de adhesión intercelular
Molécula 1 de adhesión de las células vasculares
E-selectinaEnzimas inflamatorias:
Sintasa del óxido nítrico inducible
Ciclo-oxigenasa 2 inducible
Lipo-oxigenasa,
Fosfolipasa citosólica A2Las proteínas inflamatorias, en especial el factor de necrosis tumoral alfa, la interleucina 1 beta, pueden a su vez activar el factor de respuesta inflamatoria-inmunológica nuclear (NF-kB), como lo hacen las proteinquinasas específicas (IkB kinases), o como lo hace también cualquier otro tipo de señal inflamatoria, por ejemplo la proveniente de virus o de formas reactivas intermedias de oxígeno (oxidantes). De hecho, el estrés oxidativo agrava los procesos inflamatorios.
Una larga activación del NF-kB conduce inevitablemente a una severa disregulación biológica que explicaría la fisiopatología de múltiples patologías, entre las que se podría incluir la enfermedad esquizofrénica, y que sería el denominador común de tipo biológico en las diversas teorías que han intentado explicar el fenómeno esquizofrénico.
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