Año X - Vol.7 Nro. 4 - Marzo 1999 ALCMEON 28 Los diferentes patrones genéticos de las psicosis del espectro esquizofrénico. Un estudio en gemelos Ernest Franzek y Helmut Beckmann

La Tabla 3 muestra la distribución de los gemelos psicóticos diagnósticados de acuerdo con Leonhard dentro de las varias categorías del DSM-III-R. Cada uno de los gemelos con esquizofrenia sistemática también completaba satisfactoriamente los criterios diagnósticos de esquizofrenia del DSM-III-R. No obstante, sólo el 68% de los gemelos con esquizofrenias no sistemáticas fueron diagnosticados como esquizofrenia de acuerdo con el DSM-III-R y el 32% restante cubría un amplio rango de diagnósticos del DSM-III-R. Los gemelos con psicosis cicloides fueron distribuidos igualmente a lo largo de todo el espectro de diagnósticos del DSM-III-R y el 16% de ellos cumplió los criterios diagnósticos de esquizofrenia del DSM-III-R. Historia Familiar: en las Tablas 4 y 5 se muestra la carga familiar con respecto a los trastornos mentales u otros disturbios mentales en los parientes de primer grado (padres y hermanos). Siete de los 14 pares de GMC concordantes (concepto amplio de concordancia) y sólo 1 de los 8 pares de GMC discordantes tuvieron que cargar con padres o hermanos con psicosis endógenas y/o suicidios (Tabla 4). Tuvieron carga familiar 3 de los 7 pares de GDC concordantes (concepto amplio de concordancia, también) y 4 de los 16 pares de GDC discordantes (Tabla 5). La Tabla 6 presenta los datos de la historia familiar de los 45 pares de gemelos en relación a la distribución de los diagnósticos. Diferenciamos entre carga familiar con esquizofrenia, psicosis afectivas, suicidio sin diagnóstico psiquiátrico previo y otros trastornos mentales no psicóticos (tales como abuso de alcohol, trastornos de la personalidad, insomnio crónico, etc.). Dentro del grupo de la esquizofrenia del DSM-III-R hubo más padres y hermanos con esquizofrenia y menos con psicosis afectivas que en el grupo que comprende a las categorías 295.4, 295.7, 2997 y 298 del DSM-III-R. Sin embargo, la diferencia no fue estadísticamente significativa. Por otro lado, emergieron resultados estadísticamente significativos cuando fueron comparados los grupos diagnósticos de las psicosis cicloides con el de las esquizofrenias no sistemáticas. Los gemelos afectados de esquizofrenias no sistemáticas tuvieron significativamente más padres y hermanos esquizofrénicos y con otros trastornos mentales relacionados que aquellos gemelos con psicosis cicloides (p < 0,05, test de contingencia, df = 3, 2 = 9,205) y no hubo padres esquizofrénicos como así tampoco hermanos esquizofrénicos en las familias de los gemelos con psicosis cicloides. Historia del embarazo y el parto: no hubo diferencias con respecto al peso de nacimiento tanto en la muestra total como en los varios grupos diagnósticos. Sin embargo, para los gemelos enfermos o más severamente afectados dentro del grupo de las psicosis cicloides y dentro del grupo comprendido por las categorías 295.4, 295.7, 297 y 298 del DSM-III-R, el porcentaje y la severidad de las complicaciones del embarazo y del parto fue de un grado estadísticamente significativamente mayor que aquel correspondiente al de sus gemelos compañeros. (Wilcoxon matched pairs signed rank test. Muestra total: z = 2,00; p = 0,046. Psicosis cicloides: z = 2,52; p = 0,012. Categorías 295.4 + 295.7 + 297 + 298 del DSM-III-R: z = 2,25; p = 0,024).

Los gemelos-índice dicigóticos afectados de esquizofrenia sistemática de acuerdo con Leonhard (n = 6) tuvieron complicaciones que fueron tres veces más frecuentes y más severas que aquellas que tuvieron sus co-gemelos sanos. Dentro de los grupos diagnósticos de esquizofrenia del DSM-III-R y esquizofrenia no sistemática, no hubo diferencias entre los gemelos enfermos y los más severamente afectados. Discusión: Llevamos a cabo un estudio sistemático en gemelos en la región de la Baja Franconia, Bavaria, con la intención de arrojar nueva luz sobre la urgente cuestión acerca de si el amplio espectro de las psicosis esquizofrénicas y cuasi-esquizofrénicas representan un contínuo de psicosis sin ninguna línea divisoria clara o si hay, por el contrario, distintas entidades con diferentes patrones genéticoslos cuales han aumentado o disminuido los porcentajes de concordancia. Algunos autores han presentado porcentajes de concordancia significativamente diferentes respecto de la severidad de la enfermedad en los gemelos-índice. Se ha encontrado que los gemelos-índice afectados por una esquizofrenia benigna o transitoria tienen cogemelos enfermos en sólo el 17-33% de los casos, mientras que los pares de gemelos con un gemelo-índice que exhibe una psicopatología residual severa han tenido porcentajes de concordancia del 75-100%.20,33-35 Usando el DSM-III-R, encontramos que aquellos gemelos que efectivamente cumplen los estrictos criterios para esquizofrenia, tuvieron un alto de porcentaje de concordancia en monocigóticos (79% usando la definición estricta y 100% usando la definición amplia de concordancia), mientras que los gemelos-índice con otros diagnósticos del DSM-III-R (295.4, 295.7, 297, 298) tuvieron hermanos gemelos que estaban obviamente menos enfermos (47% usando tanto la definición estricta como la definición amplia de concordancia). Estos hallazgos pueden indicar una carga genética cuantitativamente mayor que en otros, en los individuos con una psicopatología residual severa.36 Sin embargo, no puede ser excluida la posibilidad de un patrón genético cualitativamente diferente y puede haber algunas psicosis causadas predominantemente por factores genéticos o ambientales.Usando los criterios diagnósticos de Leonhard, la mayoría de los gemelos-índice de los pares monocigóticos concordantes fueron diagnosticados como padecientes de esquizofrenia no sistemática (89% usando la definición estricta y 100% usando la definición amplia de concordancia). Esas enfermedades tienen un curso crónico desfavorable con estados residuales de severidad variable. No obstante, la mayoría de los gemelos-índice monocigóticos diagnosticados como afectados por psicosis cicloides (curso prolongado favorable, sin psicopatología residual) tuvieron un hermano gemelo sano y el porcentaje de concordancia en monocigóticos diferió sólo levemente de la concordancia en dicigóticos (GMC: 39%; GDC: 36%).

La extensión de la definición de la concordancia no cambió los porcentajes de concordancia en el grupo diagnóstico de las psicosis cicloides ni en el grupo que comprende a las categorías diagnósticas 295.4, 295.7, 297 y 298 del DSM-III-R. Sin embargo, con respecto a la esquizofrenia estricta del DSM-III-R y las esquizofrenias no sistemáticas de acuerdo con Leonhard, la concordancia en monocigóticos ascendió tan alto como al 100%. El porcentaje de concordancia no cambió para la esquizofrenia del DSM-III-R, pero se incrementó hasta el 50% para las esquizofrenias no sistemáticas de Leonhard. Farmer et al.37 informaron recientemente que, de la ampliación de la definición de la concordancia, resultaron los más altos porcentajes de concordancia GMC/ GDC. Los GMC son genéticamente iguales mientras que los GDC comparten sólo el 50% de su dotación genética. Las características heredadas que son evidentes en el 100% de los GMC se espera, por consiguiente, que sean aparentes en sólo el 50% de los GDC. Por otro lado, la marcada caída a la concordancia en los dicigóticos por debajo del 50% puede ser explicada sólo por los factores asociados con el ambiente social diferente de los gemelos mono y dicigóticos. En el presente estudio, la diferencia en los porcentajes de concordancia en los dicigóticos, entre las esquizofrenias no sistemáticas y la esquizofrenia del DSM-III-R, puede ser rastreada hasta el hecho de que todos los gemelos-índice con esquizofrenia sistemática pertenecientes al grupo esquizofrénico del DSM-III-R y todos sus co-gemelos fueron saludables. Es llamativo que aún no hayan sido hallados GMC con diagnóstico de esquizofrenia sistemática, mientras que 6 de 25 (24%) GDC-índice psicóticos padecieron de esquizofrenia sistemática. Esto es estadísticamente significativo y puede permitir cierta especulación. Leonhard investigó a 69 GMC psicóticos y tampoco encontró en ellos a las esquizofrenias sistemáticas, mientras que ese sí fue el caso en 12 de sus 47 (25,5%) GDC psicóticos. Leonhard asumió que el estrecho contacto generalmente presente en los GMC puede prevenir la enfermedad y que, por el contrario, la falta de comunicación durante ciertos estadíos del desarrollo en la niñez puede ser uno de los factores etiológicos psicosociales de la esquizofrenia sistemática. Desde que Spitz38 describió la depresión anaclítica en la infancia temprana, es bien sabido que la falta de cuidado emocional adecuado en la infancia temprana puede causar un severo disturbio mental. Como Leonhard no llevó a cabo una búsqueda sistemática de gemelos, puede haber pasado por alto a GMC con esquizofrenia sistemática. Sin embargo, a pesar de nuestra búsqueda sistemática de gemelos, nosotros no encontramos tampoco ningún par de GMC con esquizofrenia sistemática. Aún así, permanece oscura la interpretación de este hallazgo. Junto a aquellos estudios de población que refutan una alta incidencia de esquizofrenia en los gemelos39, esto invalida la teoría de que la confusión de la identidad del Yo 40,41 es un factor causal de la esquizofrenia sistemática.

Las Tablas 1 y 2 indican claramente que la evidencia acerca de la existencia de subgrupos esquizofrénicos genéticamente heterogéneos es más manifiesta usando la clasificación de Leonhard que usando las categorías del DSM-III-R. Esto es corroborado por la incidencia de los trastornos mentales en los padres y hermanos de los pares de gemelos. No hubo una diferencia significativa en la frecuencia de esquizofrenia, psicosis afectivas y otros trastornos mentales cuando se comparó la esquizofrenia estricta del DSM-III-R con el grupo que comprende a las categorías 295.4, 295.7, 297 y 298 del DSM-III-R. Los gemelos con esquizofrenia no sistemática tuvieron, no obstante, más padres y hermanos esquizofrénicos y no psicóticos, pero sí mentalmente alterados, que los gemelos con psicosis cicloides y es notable que no hubo trastornos esquizofrénicos entre los padres y hermanos de los gemelos con psicosis cicloides. Por otro lado, es de hacer notar que el 7% de los padres y hermanos de los gemelos con psicosis cicloides padecieron psicosis afectivas. Esto puede indicar que las psicosis cicloides tienen que ser acercadas a la proximidad de las psicosis afectivas. Sin embargo, es indefendible la presunción de que las psicosis cicloides son simplemente una variante del trastorno maníaco-depresivo, dado que el mismo exhibe altos por heredadas que son evidentes en el 100% de los GMC se espera, por consiguiente, que sean aparentes en sólo el 50% de los GDC. Por otro lado, la marcada caída a la concordancia en los dicigóticos por debajo del 50% puede ser explicada sólo por los factores asociados con el ambiente social diferente de los gemelos mono y dicigóticos. En el presente estudio, la diferencia en los porcentajes de concordancia en los dicigóticos, entre las esquizofrenias no sistemáticas y la esquizofrenia del DSM-III-R, puede ser rastreada hasta el hecho de que todos los gemelos-índice con esquizofrenia sistemática pertenecientes al grupo esquizofrénico del DSM-III-R y todos sus co-gemelos fueron saludables. Es llamativo que aún no hayan sido hallados GMC con diagnóstico de esquizofrenia sistemática, mientras que 6 de 25 (24%) GDC-índice psicóticos padecieron de esquizofrenia sistemática. Esto es estadísticamente significativo y puede permitir cierta especulación. Leonhard investigó a 69 GMC psicóticos y tampoco encontró en ellos a las esquizofrenias sistemáticas, mientras que ese sí fue el caso en 12 de sus 47 (25,5%) GDC psicóticos.

Leonhard asumió que el estrecho contacto generalmente presente en los GMC puede prevenir la enfermedad y que, por el contrario, la falta de comunicación durante ciertos estadíos del desarrollo en la niñez puede ser uno de los factores etiológicos psicosociales de la esquizofrenia sistemática. Desde que Spitz38 describió la depresión anaclítica en la infancia temprana, es bien sabido que la falta de cuidado emocional adecuado en la infancia temprana puede causar un severo disturbio mental. Como Leonhard no llevó a cabo una búsqueda sistemática de gemelos, puede haber pasado por alto a GMC con esquizofrenia sistemática. Sin embargo, a pesar de nuestra búsqueda sistemática de gemelos, nosotros no encontramos tampoco ningún par de GMC con esquizofrenia sistemática. Aún así, permanece oscura la interpretación de este hallazgo. Junto a aquellos estudios de población que refutan una alta incidencia de esquizofrenia en los gemelos39, esto invalida la teoría de que la confusión de la identidad del Yo 40,41 es un factor causal de la esquizofrenia sistemática. Las complicaciones del embarazo y del parto parecen ser un factor etiológico ambiental mayor en las psicosis cicloides. Esto puede ser deducido del hallazgo de que el porcentaje y la severidad de dichas complicaciones fue mayor a un grado estadísticamente significativo entre los gemelos enfermos o más severamente afectados que entre sus hermanos gemelos. El 84% de los gemelos con psicosis cicloides ha sido asignado al grupo diagnóstico que comprende las categorías 295.4, 295.7, 297 y 298 del DSM-III-R. Esto explica el hecho de que, incluso dentro de este grupo diagnóstico heterogéneo, los gemelos enfermos o más severamente afectados sufrieron más complicaciones del embarazo o del parto y más severas que sus hermanos gemelos. Dicha diferencia no fue aparente en los grupos diagnósticos de la esquizofrenia del DSM-III-R ni en las esquizofrenias no sistemáticas de Leonhard. Los 6 gemelos dicigóticos-índice, por otra parte, padecieron tres veces más complicaciones que sus hermanos gemelos sanos. Esto corrobara los recientes hallazgos de Stöber et al.43-45 acerca de que las complicaciones del embarazo y del parto pueden jugar un rol importante en su etiología. De acuerdo con las reglas de Galton, los resultados de nuestro estudio muestran que la esquizofrenia del DSM-III-R y las esquizofrenias no sistemáticas de acuerdo con Leonhard son determinadas primariamente en forma genética, con los factores ambientales jugando un rol sólo subordinado. En las psicosis cicloides, sin embargo, la herencia es muy baja y los trastornos somáticos como las complicaciones del embarazo y del parto son de una importancia etiológica mayor. El grupo diagnóstico que comprende a las categorías 295.4, 295.7, 297 y 298 del DSM-III-R cae entre estas dos categorías, esto es que los factores genéticos y ambientales deben ser igualmente considerados.

Como lo muestra claramente la Tabla 3, los diagnósticos especiales de Leonhard no son emparejables a las categorías especiales del DSM-III-R. Si bien es cierto que todos los gemelos diagnósticados como esquizofrenias sistemáticas también fueron asignados a su correspondiente criterio diagnóstico de la esquizofrenia del DSM-III-R, no sólo las esquizofrenias no sistemáticas sino también las psicosis cicloides fueron distribuidas de diverso modo sobre un amplio rango de categorías del DSM-III-R. Por esta razón, a pesar de haber alguna coincidencia parcial, no es sencillamente permisible una ecuación de igualdad de la esquizofrenia del DSM-III-R con las esquizofrenias no sistemáticas de Leonhard o de las psicosis cicloides con las categorías 295.4, 295.7, 297 y 298 del DSM-III-R. Resumiendo, los hallazgos de este estudio de gemelos proporcionan una fuerte evidencia acerca de que las psicosis esquizofrénicas y cuasi-esquizofrénicas comprenden un espectro de enfermedades genéticamente heterogéneas. Esto es más evidente usando la nosología de Leonhard que usando los criterios diagnósticos del DSM-III-R. Las psicosis del espectro esquizofrénico parecen consistir de tres grupos válidos y etiológicamente diferentes: psicosis cicloides, esquizofrenias no sistemáticas y esquizofrenias sistemáticas, como lo propuso Leonhard. En complicaciones del embarazo y del parto pueden tener un rol importante en la etiología. Por otro lado, las esquizofrenias no sistemáticas son, obviamente, predominantemente heredadas y los factores ambientales no son muy prominentes. Aún no han sido encontrados GMC con esquizofrenias sistemáticas. Todos los GDC fueron discordantes y los gemelos afectados tuvieron tres veces más severas y numerosas complicaciones del embarazo y del parto en sus historias que las que tuvieron sus gemelos sanos. Tabla 1. Concordancia entre pares. Entre paréntesis están los valores corregidos según edad. K1, K2 y K3 indican diferentes definiciones de concordancia. La concordancia es definida muy estrictamente en el grupo K1 y muy ampliamente en el grupo K1 + K2 + K3. El grupo K1 + K2 se encuentra entre los anteriores y es el mejor para realizar comparaciones directas con los estudios de gemelos más importantes que se encuentran en la literatura.

 

Diagnóstico de los gemelos - índice	Grupo de concordancia	Pares de gemelos monocigóticos (GMC)	Pares de gemelos dicigóticos (GDC)
Psicosis del espectro esquizofrénico (22 pares de GMC, 23 pares de GDC)	K1 K1 + K2 K1+K2+K3	10/22 = 46 % (50 %) 11/22 = 50 % (55 %) 14/22 = 64 % (70 %)	4/23 = 27 % (24 %) 5/23 = 22 % (31 %) 6/23 = 26 % (37 %)
Esquizofrenia de acuerdo con el DSM- III- R (9 pares de GMC, 12 pares de GDC)	K1 K1+K2 K1+K2+K3	6/9 = 67 % (67 %) 7/9 = 78 % (78 %) 9/9 = 100 %	2/12 = 17 % (18 %) 3/12 = 25 % (27 %) 3/12 = 25 % (27 %)
Categorías 295.4, 295.7, 297 y 298 de acuerdo con el DSM-III-R (13 pares de GMC, 11 pares de GDC)	K1 K1+K2 K1+K2+K3	4/13 = 31 % (36 %) 4/13 = 31 % (36%) 5/13 = 39 % (45 %)	2/11 = 18 % (21 %) 2/11 = 18 % (21 %) 3/11 = 27 % (32 %)
Esquizofrenias Sistemáticas de acuerdo con Leonhard (0 pares de GMC, 6 pares de GDC)	K1 K1+K2 K1+K2+K3		0/6 = 0 % 0/6 = 0 % 0/6 = 0 %
Esquizofrenias no sistemáticas de acuerdo con Leonhard (11 pares de GMC, 8 pares de GDC)	K1 K1+K2 K1+K2+K3	9/11 = 82 % (82 %) 9/11 = 82 % (82%) 11/11= 100 %	3/8 = 38 % (40 %) 3/8 = 38 % (40 %) 4/8 = 50 % (53 %)
Psicosis Cicloides de acuerdo con Leonhard (11 pares de GMC, 9 pares de GDC)	K1 K1+K2 K1+K2+K3	3/11 = 27 % (33 %) 3/11 = 27 % (33 %) 3/11 = 27 % (33 %)	2/9 = 22% (26 %) 2/9 = 22% (26 %) 2/9 = 22% (26 %)

 

Tabla 2- Concordancia entre probandos. Entre paréntesis están los valores corregidos según edad, K1,K2 y K3 indican diferentes definiciones de concordancia. La concordancia es definida muy estrictamente en el grupo K1 y muy ampliamente en el grupo K1 + K2 + K3. El grupo K1 + K2 se encuentra entre los anteriores y es el mejor para realizar comparaciones directas con los estudios de gemelos más importantes que se encuentran en la literatura.

 

Tabla 3. Distribución de los probandos de acuerdo con la clasificación de Leonhard dentro de las varias categorías del DSM-III-R.

 

Tabla 4. Diagnósticos de los gemelos monocigóticos (22 pares) de acuerdo con el DMS- III- R y con Leonhard en relación a los trastornos mentales de los padres y hermanos. (a = K1, b= K2 , c= K3 son indicativos de las varias definiciones de la concordancia (ver métodos) , d= discordancia)

 

Nro de código	Diagnóstico	Diagnóstico Leonhard	Padres	Hermanos
W1-1 W1-2	trastorno delirante (a) trastorno delirante	esquizofrenia no sistemática esquizofrenia no sistemática	madr": frecuentemente deprimida padre: abuso de alcohol, delirio megalomaníaco y persecutorio, confusiones temporales	1 hermano : sano
M2-1 M2-1	trastorno esquizofrénico (a) trastorno esquizofrénico	psicosis  cicloide psicosis cicloide	madre: hipocondríaca luego de un accidente automovilístico padre: sano	1 hermano: depresión mayor 2 hermanos: sanos 3 hermanas :sanas
M7-1 M7-2	sano trastorno esquizofreniforme	sano psicosis cicloide	madre : sana padre : sano	1 hermana: sana
M8-1 M8-2	esquizofrenia esquizofrenia	esquizofrenia no sistemática esquizofrenia no sistemática	madre: sin datos padre : abuso de alcohol, suicidio	sin hermanos
W9-1 W9-2	esquizofrenia esquizofrenia	esquizofrenia no sistemática esquizofrenia no sistemática	madre: inestable, 4 hijos de 3 hombres diferentes padre: abuso de alcohol, exaltado, desenfrenado	3 medio -hermanos: sin datos
M11-1 M11-2	sano trastorno esquizofreniforme	sano psicosis cicloide	madre: sana padre: sano	2 hermanas : sanas
M14-1 M14-2	trastorno esquizoafectivo sano	psicosis cicloide sano	madre: depresión mayor padre: temporarl abuso de alcohol	2 hermanos : sanos 3 hermanas: sanas
M15-1 M15-2	esquizofrenia esquizofrenia	esquizofrenia no sistemática esquizofrenia no sistemática	madre: fallecida durante el parto padre: suicidio	si n  hermanos
M16-1 M16-2	sano trastorno esquizoafectivo	sano psicosis cicloide	madre: sana padre: sano	4 hermanos : sanos 1 hermana: sana
M17-1 M17-2	sano psicosis atípica	sano psicosis cicloide	madre: sana padre: sano	1 hermano: sano 1 hermana: sana
M19-1 M19-2	esquizofrenia trastorno esquizoafectivo	esquizofrenia no sistemática esquizofrenia no sistemática	madre: sana padre: sano	1 hermano: sano
M25-1 M25-2	esquizofrenia insomnio crónico	esquizofrenia no sistemática insomnio crónico	madre: sana padre: sano	1 hermano: sano
W27-1 W27-2	esquizofrenia trastorno esquizofreniforme	psicosis cicloide psicosis cicloide	madre: sana padre: sano	1 hermana: sana
M28-1 M28-2	sano trastorno esquizofreniforme	sano psicosis cicloide	madre: sana padre: sano	1 hermano :sano 1 hermana: sana
W29-1 W29-2	esquizofrenia esquizofrenia	psicosis cicloide psicosis cicloide	madre: sana padre: sano	1 hermana :sana
W31-1 W31-2	sano trastorno esquizoafectivo	sano psicosis cicloide	madre : sana padre: sano	2 hermanos: sanos 3 hermanas: sanas
W32-1 W32-2	esquizofrenia esquizofrenia	esquizofrenia no sistemática esquizofrenia no sistemática	madre :sana padre: depresión mayor	1 hermano: esquizofrenia no sistemática 2 hermanos: sanos 1 hermana: sana
W35-1 W35-2	trastorno esquizofreniforme sano	psicosis cicloide sano	madre: sana padre: sano	1 hermano: sano
W36-1 W36-2	trastorno esquizoafectivo trastorno esquizoafectivo	esquizofrenia no sistemática esquizofrenia no sistemática	madre: nerviosa,alterada temporariamente por días padre: serio, irritable,. rápidamente se siente ofendido	2 hermanos: sanos
W37-1 W37-2	trastorno de la personalidad esquizofrenia	trastorno de la personalidad esquizofrenia no sistemática	madre: sana padre: comportamiento anormal severo	sin hermanos
W38-1 W38-2	psicosis atípica trastorno esquizoafectivo	esquizofrenia no sistemática esquizofrenia no sistemática	madre: depresión mayor padre: compulsivo sobreprotector, frecuentes cambios de humor, ansioso	1 hermano: estados de ansiedad, trastorno compulsivo 1 hermana: sana
M42-1 M42-2	esquizofrenia esquizofrenia	esquizofrenia no sistemática esquizofrenia no sistemática	madre: sana padre: suicidio	1hermana: esquizofrenia no sistemática

 

Continúa...