Año X, Vol 8, Nº 1, Junio de 1999 ALCMEON 29 Adelanto de libros Taller de la memoria. Fundamentos neurobiológicos A. Romanella, N. Firovanti, G. Gimena, L. Mirabelli

Alcmeón, Revista Argentina de Clínica Neuropsiquiátrica, vol. 8, Nº 1, junio de 1999, págs. 66 a 78. El modelo modular (5, 6) Introducción: La memoria, como el resto de las facultades mentales, no es independiente, sino que interactúa con las otras y con sus propios componentes. Aunque estamos lejos de esclarecer todas las interacciones, el presente trabajo es un intento de hacerlo. El modelo está tomado de las ideas de Minsky en su "sociedad de la mente", concepción que desarrolla J. Fodor en su sistema de módulos y sistemas centrales, ideas que son llevadas al nivel neurofisiológico por Moscovitch. La propuesta que realizan los autores mencionados se la conoce como el procesamiento paralelo y distribuido de la información; que se rige por los siguientes principios básicos: 1. Las unidades donde se representa la información están interconectadas. 2. La representación de la información consiste en un patrón de activación de las unidades. 3. La propagación de la información entre unidades es el procesamiento de la información. 4. El conocimiento se halla en las conexiones entre unidades de procesamiento. 5. El aprendizaje tiene lugar por cambios ocurridos por la experiencia en los patrones de conectividad sináptica entre unidades de procesamiento. Mecanismos cognitivos (5, 6) Introducción: Una forma didáctica provechosa de caracterizar los sistemas psicológicos consiste en establecer una analogía con la organización de las máquinas computadoras, teniendo presente que muchos científicos piensan que la mente es un mecanismo manipulador de símbolos. Como consecuencia se puede relacionar la mente con la máquina de Turving. La máquina de Turving es un sistema computacional con varios subsistemas en interacción: cinta - rastreador - impresor - ejecutivo Y un breve inventario de operaciones mecánicas: datos - avanzar - mover la cinta - leer la cinta - cambiar de estado - imprimir Podríamos además agregar, que las máquinas de Turving son sistemas computacionales cerrados. Los únicos determinantes de sus computaciones son el estado de la máquina, la configuración de la cinta y el programa. Los organismos, por el contrario, se hallan en un permanente intercambio con el medio que los rodea, hecho que la máquina no contempla. Si se toma la máquina de Turving como modelo para la psicología cognitiva es necesario considerarla inserta en un medio con sistemas subsidiarios, como los llama Fodor y que afectan a su actividad computacional. Estos sistemas informan a la máquina haciéndola sensible a los acontecimientos del entorno, del mundo expresado en forma de símbolos que adoptan formatos capaces de ser interpretados por la máquina. En la persona la cognición empieza habitualmente con la percepción. Si bien la percepción no es el único mecanismo psicológico destinado a elaborar la cognición, debemos reconocer que es el más importante y considerarlo algo así como un programa computacional. Estos sistemas perceptivos pueden ser llamados trasductores. Los trasductores son sistemas analógicos que convierten la estimulación en señales. Todo esto de una manera muy simple. Y la señal entra en el sistema a través de los sistemas de entrada que a su vez se integran en el sistema computacional a través de ellos. La taxonomía funcional de los procesos psicológicos en este ideario de Fodor estaría integrada por: a. - Los trasductores b. - Los sistemas de entrada o módulos c. - Los procesadores centrales Sistemas modulares (5, 6) El carácter modular de los sistemas de entrada se pone de manifiesto por cumplir con las propiedades de los módulos. Los módulos son «artefactos» computacionales que tienen propuestas simples y no actualizadas, poseen las siguientes características: 1. - Especificidad de dominio Se refiere a que la información aceptada por el módulo es restringida y circunscripta. El daño en el módulo conduce a un deficiente proceso en su dominio con una relativa reserva de función en otros dominios. Si observamos y somos capaces de reconocer caras, la hipótesis modular estaría restringida a la observación de ojos, labios, etc. y se necesitaría un sistema integrador para evocarla como cara. 2. - El funcionamiento de los sistemas de entrada es obligatorio. 3. - Los sistemas de entrada funcionan limitadamente. Si escuchamos una oración no podemos, simultáneamente, escuchar otra. Hay muchos juegos que permiten evidenciar esto. Uno es el del reloj de uno mismo, p.e. Le preguntamos a alguien «¿Qué hora es?» y posteriormente a su respuesta lo interrogamos acerca del tipo de números en el cuadrante del mismo y el interlocutor, habitualmente, no lo sabe.

4. - Los sistemas de entrada se hallan informativamente encapsulados. ¿Qué quiere decir esto? Por ejemplo: si hacemos una suave presión sobre uno de los globos oculares se produce un efecto de movimiento aparente. Cualquier persona puede contar esto, sin embargo, esta información explícita que cualquiera puede verbalizar no se halla a disposición del analizador a cargo de la integración perceptiva de la estimulación retiniana. El sistema en cuestión tiene acceso a las descargas procedentes de los centros motores y «a ninguna otra información». 5. - Los productos de los sistemas de entrada se refieren a aspectos superficiales. Es preciso establecer la distinción entre los productos de un sistema y sus interniveles de representación. Según este concepto, la primera apreciación perceptiva es simple y no elaborada, y por ende los sistemas modulares darían únicamente resultados muy sencillos y elementales. Sistemas Centrales Las facultades verticales son dominio específicas. Para entender este tema es necesario recordar algunos conceptos de Gall. Gall opuso a la teoría de las facultades mentales clásicas ordenadas horizontalmente la concepción de facultades verticales proponiendo el concepto de propensiones, aptitudes y tendencias, teniendo todas éstas una jerarquización. En el siguiente ejemplo dado por Gall se puede quizá comprender mejor su idea: «La aptitud de cometer asesinatos es más una propensión que un talento, servimos para cometer asesinatos siempre que tengamos una propensión para matar, por más torpe que seamos a la hora de cometer los crímenes». Compárese esto con la aptitud para la música que es más un talento que una propensión o inclinación. Gall propone una jerarquización tras un conjunto de entidades que llama propensiones, aptitudes, habilidades, etc., que sobrepone a la clasificación de las funciones psíquicas clásicas y descriptas tradicionalmente como facultades horizontales. Fodor plantea algo semejante al estudiar las funciones cognitivas. Considera la existencia de procesos fisiológicos que operan en varios dominios cognitivos, frente a otros que sólo lo hacen en un dominio, siendo la función de los que operan en varios dominios la integración de las distintas forma de información Así son los sistemas centrales. La modularidad a nivel neurofisiológico El enfoque conexionista(10) La particularidad de esta respuesta es que los principios básicos están derivados de las ideas de Fodor (1983) según las cuales la mente está constituida por módulos y un sistema central. Moscovitch y Lumiltz trasladaron esta concepción al nivel neurofisiológico. Como hemos visto los módulos son componentes computacionales que satisfacen los siguientes criterios: - Especifidad de dominio: sólo reciben información circunscripta a un solo tipo - Encapsulamiento informacional: reciben información aislada, y finalmente, - Rendimiento superficial: el output no tiene más que el simple significado producto de la recepción que el módulo ha hecho; no la interpreta. Esta concepción de la modularidad, permite explicar que grandes daños cerebrales, por ejemplo en la enfermedad de Alzheimer, permiten conservar indemnes ciertas limitadas funciones, si el módulo no ha sido afectado. Los sistemas centrales integran la información de distintos dominios, están abiertos a influencias de otros sectores e interpretan la información. Los módulos per se son, si se puede decir, estúpidos, pues entregan sus output a un sistema central que los hace inteligentes. Los componentes de este sistema son: a) Componente neocortical no frontal. b) Componente del hipocampo. c) Componente de los sistemas procedurales. d) Componente del lóbulo frontal (sistema central). a) Componente neocortical no frontal. La memoria comienza con el registro de la información por parte de los módulos corticales que transforman los estímulos en representaciones estructuradas presemánticas, que dejan en sus áreas de recepción, un récord perceptual y presemántico (conceptual). Lo que queda en dichas áreas, no es nada más que una forma particular de ensamble en el circuito neuronal llamado engrama, que es el fundamento de la preservación de la información y por lo referido en los criterios de la modularidad esta información está protegida de otros eventuales estímulos. Por ello si se produce una repetición del estímulo, el mismo es identificado más rápidamente (Repetition primming effect, R.P.E). Los tests clasificados como ítems específicos utilizan esta función de reactuación del registro perceptual semántico.

Los pacientes con daño cerebral ofrecen pruebas que el R.P.E es mediado por los módulos de input. Lectura, o reconocimiento de caras, por ejemplo, pueden estar independientemente dañadas, evidenciando que son mediadas por módulos diferentes. Se perciben no sólo formas sino conceptos. El fenómeno de "Repetiton primming effect" es no sólo perceptual sino conceptual; la evocación conceptual es más que nada "clave semántica dependiente" y por ello debe ser mediada por un sistema central (Lob. Frontal) que "interpreta" el rendimiento superficial del módulo perceptual. Decíamos que el récord es perceptual y semántico (conceptual). Este es ayudado por claves (palabras o preguntas) porque el Conceptual Repetition Priming Effect, a diferencia del Perceptual Repetition Priming Effect es mediado por el sistema central. De acuerdo con esto, los pacientes con enfermedad de Alzheimer tienen un Conceptual Repetition Priming Effect abolido. b) El componente hipocámpico. Memoria declarativa (7, 10) El componente hipocámpico está integrado por variadas estructuras: temporales y diencefálicas. Además del hipocampo, se incluyen el gyrus parahipocámpico, las cortezas peri y entorrinales, los cuerpos mamilares, el núcleo dorsomedial del tálamo, la corteza cingulada y el fornix. La función de este módulo es la de establecer conjunciones entre estímulos, reuniendo la información de los módulos de input perceptuales y del sistema central (memoria de trabajo, Baddeley, 1986) haciéndola conciente. Integra, pues, lo neocortical, el lóbulo frontal, siendo fundamental para el aprendizaje. Las conjunciones producidas entre engramas constituyen las trazas de memoria, sustentadas en la Potenciación a Largo Plazo. Las trazas permiten la recuperación del recuerdo al posibilitar el acceso a los distintos lugares donde está la información. El hipocampo no es un gran almacén sino una puerta de entrada (Mesulan) para la información, base del aprendizaje. En el hipocampo se codifica la información (encoding) y ello está condicionado por el nivel de procesamiento de la misma, y a La concientización es un proceso hipocámpico. El output central y neocortical (resultado de la percepción) que han formado un primer engrama, quedan ligados con el hipocampo y forman las trazas de memoria, que son codificadas como un archivo de entrada o índice dentro del hipocampo. La modularidad se aplica al hipocampo, resultando un output no inteligente (lo que sale de él). Para recordar un evento reciente conciente, la traza es activada vía hipocampo. El hipocampo puede guardar información y brindar una asociación entre lo estudiado pero nunca organizar temporalmente los acontecimientos u ordenarlos sin secuencia temporal. Vale decir: los ítems sin ordenar pueden ser recordados si no hay lesión hipocámpica. Para ser ordenados necesitan también indemnidad frontal. Las alteraciones frontales sin daño hipocámpico llevan a confabulaciones, las llamadas «mentiras honestas». Los circuitos que intervienen en la memoria estarían así formados: "La información proveniente del neocortex alcanza el hipocampo a través de las formaciones recíprocas que existen entre ambos. El neocortex tiene conexiones con la corteza entorrinal y ésta con el hipocampo que recibe proyecciones también de la corteza perirrinal y parahipocámpica y núcleos mediales temporales." El hipocampo hace conciente el proceso y para recordar un evento reciente la traza de memoria tiene que ser activada. Una clave actúa como gatillo e interactúa en la traza. Este fenómeno se llama ecforia. Como hemos dicho, el hipocampo establece conjunciones, pero no organiza temporalmente los eventos. Interviene también en el proceso de consolidación. Por otro lado el hipocampo y la amígdala(2) establecen conexiones con el neocortex y la corteza prefrontal y también con el Prosencéfalo basal (región neutromedial del lóbulo frontal). La lesión de la arteria comunicante anterior produce típica amnesia anterógrada (irriga el prosencéfalo). El dominio específico del componente hipocámpico consiste en hacer conciente la información, pero esta información no está organizada. c) Componente de los ganglios basales. Sistema de memoria procedural. (MP) La memoria procedural se podría definir como la capacidad de adquirir gradualmente una habilidad motora o una rutina cognitiva a través de la repetición de una actividad específica regida por reglas invariantes. Es memoria implícita, es decir, no se aprende concientemente. Los circuitos son estriado corticales-motores y los cognitivos son también estriados, no motores prefrontales. La MP interviene en la adquisición y retención de las habilidades sensoriomotoras y en el aprendizaje de aplicación de reglas. Se ha podido diferenciar entre el déficit sensoriomotor observable en la enfermedad de Parkinson y la ausencia del mismo en el paciente HM o en la EA. El déficit muestra el compromiso de vías diferentes, dañadas en el caso de la EP que se encuentran indemnes en la EA. Los pacientes amnésicos pueden sorprendernos al aplicar correctamente reglas matemáticas, y son capaces de armar rompecabezas aún con claras lesiones hipocámpicas. Si la lesión frontal no es grande, pueden también aplicar principios de planificación y estrategias en algunos juegos o ejercicios. d) Sistema Central o Componente frontal: Tests estratégicos. El sistema central organiza el encoding al hipocampo (input al hipocampo); interviene en la recuperación del recuerdo y brinda la experiencia conciente del mismo. La participación de la corteza frontal en los procesos de codificación y recuperación fue comprobada por PET. El lóbulo frontal evalúa la plausibilidad del material informacional que procede del output hipocámpico, y si existen fallas aparecen las confabulaciones. El lóbulo frontal es el que da la correcta ubicación temporal de los hechos. Desde que Crovitz (1973) describió la posibilidad de, a través de una simple prueba, captar el funcionamiento frontal, se tiene en cuenta su descripción. La exploración se realiza como sigue: se emplea una palabra insinuante de significación, por ejemplo: «Descubrimiento», y se pregunta si tal descubrimiento fue anterior o posterior al nacimiento del sujeto. (La falencia de la prueba radica en la necesidad de información del sujeto). Las lesiones frontales no originan déficit en el almacenaje y retención, funciones hipocámpicas, sino con la estrategia para la recuperación y la organización del material «en bruto» dado por los módulos de imput (Working with memory - Moscovitch).

Potenciación a largo plazo (ltp) (7, 8, 13) Modelo del aprendizaje y de la memoria Tratar de desentrañar los mecanismos que son el fundamento del aprendizaje y la memoria, es la gran tarea en la que están empeñadas las neurociencias hoy. Una de las más grandes contribuciones es el descubrimiento de la LTP realizada por Bliss y Lomo en el hipocampo del conejo (1973). Ellos encontraron que un estímulo eléctrico breve pero de alta frecuencia en los axones de la vía perforante del girus dentado evocaba un aumento en la excitabilidad sináptica que duraba días y aún meses. Hoy se sabe que este fenómeno no está limitado al hipocampo sino también se ha comprobado en otras regiones del sistema nervioso de los vertebrados incluyendo el neocortex, el área límbica, visual, motora, cíngulo, área periforme, entorrinal, etc. La ventaja y el atractivo de los aspectos de la LTP radica en ser un módulo para el aprendizaje y la memoria que puede ser estudiada desde lo puramente conductual, hasta el nivel celular o molecular. Nuestro estudio empírico se ubica únicamente en el nivel conductual, en el llamado Taller de la Memoria, cuyos resultados ofrecemos más adelante, y aquí describimos los fundamentos teóricos del mismo. ¿Qué es la LTP? Como ya lo expresamos el fenómeno de la LTP fue descripto por primera vez por Bliss y Lomo. Desde entonces quedó encuadrado como un hecho estimulante rápido y persistente de tipo actividad dependiente. A partir de esa experiencia surgieron otras: 1. - Eléctricas (Theta burst stimulation) que evidencian, y mucho, el fenómeno. Consiste en un estímulo corto de alta frecuencia (100 Hz), muy rápido y con un «interburst» intervalo de 200 milisegundos totalizando en total 4 estímulos, y 2. - Químicas, incluyendo, desde el clásico bloqueante del canal de K Tetraetilamonio, hasta la estimulación por la anoxia, fenómeno que se convierte en excitante, probablemente por la liberación de glutamato. Particularidades de la LTP Como es de suponer, se han estudiado distintas formas de inducir la LTP con el fin de facilitarla, aumentarla, obtener una mayor potenciación post tetánica etc., describiéndose así distintas asociaciones vinculadas al N-Methyl-D-Aspartato (NMDA) con o sin independencia de ella, con agonistas o antagonistas. Todo ello ha conducido a conocer ciertas propiedades de LTP, siendo ellas: 1. - La cooperatividad: se refiere a que un estímulo, para ser efectivo, debe superar el umbral de excitabilidad. Estímulos débiles que excitan relativamente pocas fibras fracasan para inducir LTP. Es muy importante para que la LTP sea exitosa que la neurona postsináptica tenga una fuerza de respuesta suficientemente intensa y eso se logra cooperando muchas fibras presinápticas que convergen a un punto postsináptico, y si temporalmente un estímulo débil es apareado con otro también débil se obtiene una respuesta 2 (propiedad asociativa). 3. Finalmente, para que se concrete la LTP, es necesario que la neurona postsináptica esté despolarizada. El fenómeno LTP a nivel molecular Donald Hebb escribía en 1949 y apuntaba hacia una teoría del aprendizaje que cuando una célula estimulaba a otra se producían cambios metabólicos en ambas, y también una eficiencia en la respuesta, hecho que, consecuente este investigador pudo comprobar años más tarde. Para nuestra experiencia del taller de la memoria nosotros hemos buscado fundamentar lo que encontramos en la teoría que empieza con Hebb y llega hasta nuestros días con el conocimiento molecular de la transmisión de la información que permite fijar a nivel celular la experiencia que retenida constituye la memoria. Los axones y las dendritas, cuando son estimulados, cambian constantemente estableciendo nuevas conexiones, eliminando otras. Se comienza a creer que existen verdaderos factores de crecimiento neuronal (promover la conexión sináptica) u otros que las eliminan, lo cierto es que permiten una revisión constante a lo largo de toda la vida de la neurona. (Plasticidad) La neurona es entonces: plástica, cambiable y maleable. Veamos qué sucede en este fenómeno excitatorio eléctrico y químico, que culmina en una cascada de eventos inter e intracelulares. El glutamato se libera tras recibir un impulso eléctrico la neurona que lo contiene. El impulso eléctrico se convierte en una señal química en la sinapsis. El glutamato está contenido en las vesículas sinápticas, y una vez disparado el mecanismo de su liberación atraviesa la sinapsis buscando lugares específicos para su acción: excita los receptores AMPA postsinápticos. Esto inicia un proceso que reconvierte el proceso químico en eléctrico en el segundo nervio. También desencadena una serie de consecuencias bioquímicas dentro de la segunda neurona. En el proceso de LTP los receptores de glutamato son de tres tipos: el NMDA, el AMPA (alfa amino 3 hidroxi 5 metil 4 isoxale ácido propiónico y metabotrópicos) Realmente metabotrópico es el kiskalato B, uno de los dos, el otro es el kiskalato A, receptores en que se divide el AMPA. Estos regulan la permeabilidad de los canales de Na, K y Ca. Unos inhibiéndo y otros desinhibiéndo. En general el segundo mensajero «le dice» a la neurona postsináptica que cambie sus flujos iónicos que propague o interrumpa los impulsos eléctricos o que fosforile las proteínas intracelulares. Se ha postulado la existencia de un mensajero retrógrado postsináptico que contribuiría al mantenimiento de la LTP. En este proceso interviene el Ca de una manera preponderante, a tal punto que las substancias que bloquean el Ca retardan o impiden la LTP. Una gran cantidad de cambios suceden como consecuencia del estímulo de los segundos mensajeros, los cuales, en pequeñas alteraciones, son capaces de modificar grandemente el fenómeno de la LTP, y todo ello teniendo como centro las variaciones en la NMDA y AMPA. ¿Cuál es entonces el mecanismo específico de acción de neurotransmisores y receptores? La activación de proteínas receptoras lleva a la apertura de canales específicos para determinados iones. Este pasaje de partículas cargadas eléctricamente origina una diferencia de potencial de membrana, y también la cascada de eventos intracelulares a través de sucesivas activaciones proteicas, primero de la receptora, que a su vez activa la proteína transductora, la que activa o inactiva a la proteína amplificadora la cual cataliza la producción del segundo mensajero (o mensajeros intracelulares). Todo ello conducente, a su vez, a la regulación de la actividad de proteínas y enzimas por mecanismos de fosforilación-desfosforilación, y que produce respuestas. El mejor conocido de los sistemas intracelulares es el sistema Adenosin-monofosfato cíclico (AMPC). Este fenómeno es básico para el engrosamiento de dendritas. Cabe señalar que un médico argentino E. de Robertis, contribuyó con sus estudios a esclarecer estos tópicos. ¿Cómo se produce la formación de la memoria de largo plazo? Toda esta cascada bioquímica donde intervienen neurotransmisores, primeros y segundos mensajeros, activan enzimas, el genoma y también sintetizan nuevas proteínas, fundamentalmente por la alteración del gen que codifica la proteína CREB. La memoria de corto plazo no necesita de la síntesis proteica que es indispensable para la memoria de largo plazo. La proteína CREB (AMPC response element-binding) pertenece a un tipo de proteínas que median la transcripción en respuesta al AMPC. La producción de segundos mensajeros es dependiente de la inhibición-desinhibición de canales originados en los niveles de excitación de los receptores AMPA (kiskalatos). Todo esto produce AMPC que interviene en la trasducción de señales al núcleo. Específicamente, CRE es un sitio del genoma (secuencia del ADN con regiones) que responden al AMPC. En síntesis la activación de CRE origina una cascada de eventos donde intervienen neuropéptidos, enzimas, factor de crecimiento celular, etc., todo ello conducente a desa-coplar y producir nuevos brotes sinápticos, base fundamental de la plasticidad cerebral y de la memoria de largo plazo. Plasticidad cerebral En 1960 se dio el espaldarazo más importante para demostrar la plasticidad cerebral, cuando los investigadores encontraron que el entrenamiento o diferentes experiencias conducían a cambios significativos en la bioquímica, anatomía y electrofisiología cerebral. Se conocieron, a partir de entonces, los intrincados caminos de las cascadas neuroquímicas que comenzaban en la estimulación neural y terminaban en el encoding de la información en la LTP. Todo comienza en el siglo pasado cuando Bain (1872) supuso que la formación de memoria involucraba lo que hoy llamamos conexiones sinápticas. Ramón y Cajal y Tanzi supusieron que los cambios que producía el aprendizaje probablemente tuvieran lugar en los espacios interneuronales. Sherrington aportó el término «sinapsis» para nombrar las uniones entre neuronas, y sostuvo que éstas eran estratégicas en el aprendizaje. Hebb resucitó la idea recién en 1949, y postuló la plasticidad cerebral, pero recién diez años después Rosensweig lo demostró experimentalmente. Las experiencias mejoran entonces la habilidad para aprender y resolver problemas, y esto no sólo a nivel de animales de laboratorio sino en todas las especies. Consideramos también que no hay crecimiento sin esa experiencia o repetición de aprendizajes, y esa situación de estímulo que llega a las neuronas, es la que origina la cascada neuroquímica que causa los cambios en las sinapsis. Ésta es un área cerebral en constante cambio, la particularidad es que hasta pueden ser eliminadas, pero también incrementadas en número y volumen. La sinapsis es el lugar donde radica la información, el aprendizaje y el conocimiento. Dado que a nivel sináptico se produce la neurotransmisión, es fácil imaginar la importancia de este lugar. En las demencias se observa atrofia y disminución sináptica y entonces se experimenta un retroceso en el potencial alcanzado. Los fármacos específicos actúan a nivel sináptico facilitando o inhibiendo, y un exceso de ambos puede conducir a la muerte dendrítica. Existen sustancias que son verdaderos factores de crecimiento neuronal, así como también lo es el entrenamiento. Se habla hoy de poda dendrítica, de destrucción o renovación de arborizaciones inú-tiles. Es posible que determinadas enfermedades a través de un mecanismo programado genéticamente, se descontrole en un momento, y lleva a una poda excesiva que termina con la neurona. Lo cierto es que hoy hay evidencia de cambios a nivel sináptico que son la razón fundamental de las modificaciones que acompañan a la LTP. Varios autores han reportado situaciones de aumento de la densidad postsináptica siguiendo a la LTP.

Los cambios estructurales en las sinapsis son probablemente inducidos por las correspondientes alteraciones citoesqueléticas. Estos cambios serían inducidos por el Ca++ que activa la Proteína Kinasa C Calpaina en la cual la calpaina degradaría la proteína kinasa liberando energía capaz de producir el incremento dendrítico. Otras proteasas, así como también la activación de los AMPA receptores, podrían generar fenómenos semejantes. También se han observado cambios presinápticos en la LTP y muchas veces la observación ha sido la redistribución de las vesículas hacia zonas activas. Consolidación de la memoria (1, 2, 4, 12) Llamamos consolidación a cualquier proceso que implica duración en el almacenaje de nueva información. Según hemos visto las trazas de memoria (función hipocámpica) son las que posibilitan la consolidación. Vale decir, consolidación, significa hablar de memoria a largo plazo. El registro es sólo un proceso neocortical de la memoria a corto plazo que implica tan solo la formación del engrama. Como se recordará, éste es el primer y más sencillo paso en la intrincada trama del proceso amnésico. El descubrimiento de la LTP dio sólidas bases al proceso de consolidación a nivel molecular. El hipocampo juega un papel fundamental en la consolidación procesando la información y transfiriéndola al neocortex. En el hipocampo se «almacena» memoria declarativa pero tipo index, que por las conexiones recíprocas con el neocortex activa la representación completa que se encuentra allí. Cuando esta interconexión (hipocampo-neocortex) es activada reiteradamente, se van desarrollando cambios duraderos en las sinapsis de las áreas corticales que representan el basamento de la consolidación. Los mecanismos emocionales capaces de influir en la consolidación, lo hacen a través de las hormonas del stress y del complejo amigdalino. Ambos se los considera como moduladores de la consolidación. Algunos episodios muy vívidos son fácilmente recordados porque requieren nuestra atención, son nóveles o son ensayados reiteradamente. Otros pueden ser recordados por miedo, o premio (como reflejo condicionado), ¿Cuáles son los mecanismos neurobiológicos que regulan, modulan o intervienen en el almacenamiento y consolidación de la LTM? (Memoria a largo plazo) ¿Cómo se influye en el desarrollo de plasticidad sináptica y en la conducta para memorizar eventos?. El post-training en el aprendizaje modula la consolidación y lo sorprendente es que ésta puede ser aumentada o disminuida con la administración de drogas, hormonas o más entrenamiento. Es conocido el papel que los sistemas hormonales de stress juegan al adaptar el organismo a situaciones de necesidad, las cuales pueden ser fácilmente recordadas, lo que hablaría en favor de la facilitación del almacenamiento de esa situación. El efecto de la adrenalina sería únicamente si la descarga se produce instantes después del entrenamiento. Diferentes estudios señalan que la activación de los receptores beta adrenérgicos tendrían influencia en la LTM, demostrando que los estímulos emocionales activan y elevan los niveles de las hormonas adrenocorticales que interactúan e influencian en el almacenamiento de los eventos. ¿Cuál es el papel de la amígdala? Se dice que tiene un papel modulador y que puede enriquecer o desmejorar la memoria dependiendo ello de la situación de stress, las características del entrenamiento y del nivel de circulación de adrenalina. Tras la lesión de la stria terminalis, principal vía de comunicación de la amígdala, se ha comprobado que el almacenamiento está afectado. El tema es controvertido; en una revisión hecha por Millner de diez pacientes con resecciones temporales, incluyendo el ya conocido HM, concluye que la amígdala no tiene ninguna influencia en la LTM. Organización de la memoria (3, 9, 11, 14) La frase de Ramón y Cajal vinculada a los escritos sobre temas científicos en la que dice «si quieres dejar algo fuerte y justo ten la hidalguía de escribir como si ningún contemporáneo te fuera a leer», tiene dos vertientes: 1. - te aleja del exitismo 2. - te obliga a reconocer el valor de los clásicos. Vienen a nuestra mente estas palabras porque tratando de ordenar el tema del epígrafe, no podemos sustraernos a los viejos escritos sobre el tema, y si bien es mucho lo que se avanza, cuesta incorporarlo para hacer una síntesis comprensiva del tema. Sabemos que la memoria comienza con el registro sensorial del fenómeno a retener, fenómeno que llegaría a los centros corticales no frontales. Por las conexiones recíprocas que estos centros tienen con el hipocampo, «lo percibido llega a éste». Las dificultades para nuevos registros se aprecian claramente en los enfermos de Alzheimer, en los cuales sabemos que tiene lesionado el hipocampo. Lipman, en 1870, al estudiar un enfermo (herido de guerra) comprobó que no podía fijar nuevos registros. Lo mismo podríamos agregar nosotros, tras las observaciones hechas sobre diferentes traumatismos de cráneo, pero, en ese mismo aspecto, es interesante el paciente HM, quien a raíz de padecer recidivantes crisis epilépticas fue sometido a una resección bilateral de las porciones mediales de los lóbulos temporales, con extirpación parcial del hipocampo y las amígdalas. El paciente quedó con una clara amnesia anterógrada; no podía recordar nada de lo que había hecho media hora antes. Otras observaciones hechas en este mismo paciente (hablamos de la década del 50) fueron las particularidades de un buen recuerdo para los hechos de su vida pasada (infancia y adolescencia), pero aparecía cierta pérdida de memoria para los acontecimientos acaecidos en los años inmediatamente anteriores a su operación (no podía recordar cuánto tiempo había estado en el hospital antes de ser intervenido). Lo opuesto al déficit de registro sería la amnesia retrógrada o déficit de recuperación. Célebre es la descripción realizada por Dana en el fin de siglo pasado, en el enfermo que se había intoxicado con CO, quien no recordaba quién era, ni podía recordar información personal o la adquirida por el aprendizaje. Lo mismo hemos comprobado nosotros y otros en los casos de traumatismos de cráneo, también está clásicamente descripto en la corea de Huntington, y de una forma combinada (antero-retrógrada) en el síndrome de Korsakoff. Los hallazgos en los enfermos de Korsakoff han contribuido a esclarecer problemas. Así, por ejemplo, en el reconocimiento de objetos tras el aprendizaje. Se observa que cuando el mismo se centra en la forma física del estímulo (forma de la letra en una palabra) es mejor el resultado que cuando se centra en la codificación semántica. Hasta aquí podríamos construir un esquema, por demás conocido, acerca del camino seguido para la fijación de un aprendizaje: registro cortical no frontal, e ingreso en el hipocampo. Para recordar un evento reciente la traza de la corteza es reactivada a través del hipocampo. Esto ocurre cuando una clave gatilla el index e interactúa con la traza (por las conexiones recíprocas hipocampo-cortex). El resultado de tal interacción es entregado a la conciencia. Por ello recordamos más fácilmente lo que hemos repetido más de una vez, y si le aplicamos una clave, mejor todavía. El hipocampo es un index conciente. Se ha discutido su participación en el registro temporal de los eventos. Podríamos agregar que los eventos se almacenan temporariamente en el hipocampo. Aquí no hay consolidación ni organización de la memoria. Digo temporariamente, porque el hipocampo transfiere la información al neocortex donde se almacena definitivamente. La información se hace finalmente hipocampo independiente. Obsérvese que en los primeros estadíos de la enfermedad de Alzheimer, la memoria para los hechos de la vida pasada está bastante indemne. Este proceso de pasaje de información del hipocampo a la corteza se llama consolidación de la memoria. La traza de la memoria queda fijada en la corteza, y el que da la posibilidad de ubicar temporal y espacialmente los hechos, es el lóbulo frontal. El sistema central (lóbulo frontal) determina la correcta ubicación témporo-espacial de los hechos con respecto a diferentes eventos. La amnesia observada en el síndrome de Korsakoff permite ver algo de ésto. Sabemos que la amnesia de Korsakoff se desarrolla lentamente, y los enfermos presentan amnesia retrógrada durante muchos años antes de convertirse clínicamente en amnésicos. Un rasgo claro en ella es que la memoria se halla más alterada para los períodos recientes que la memoria para los hechos más remotos. La amnesia de Korsakoff pone un déficit de registro pero también evidencia un déficit en la transferencia de la información. El almacenamiento y la retención se logran con un buen registro. El lóbulo frontal no participa en esto, las lesiones del mismo evidencian fallas en estrategias y organización, ya que ordena el material «en bruto» entregado por el hipocampo. Cuando el sistema frontal es deficitario, la realización de las pruebas estratégicas es bastante mala. La fluencia y frecuencia de ocurrencias fallan en los lesionados frontales por el encoding, se desorganiza y las estrategias para el monitoreo del «retrieval» también. El déficit en las estrategias se evidencia también al explorar la memoria semántica. La aplicación de reglas y poder recordar ciertas maniobras motoras, depende de las conexiones de neocortex con los ganglios basales, y este tipo de memoria es extrahipocámpica. Se encuentra conservada en la enfermedad de Alzheimer. El paciente HM a quien se le había extirpado el lóbulo temporal, no tenía la memoria procedural alterada. En la enfermedad de Parkinson, donde los ganglios basales están alterados, se altera esta forma de memoria. Por el contrario, en la enfermedad de Alzheimer, los pacientes pueden aplicar las reglas matemáticas y en el síndrome de Korsakoff, la dificultad es debida al compromiso frontal de la enfermedad, en la que además se observa una inhabilidad para el recuerdo temporal de los eventos. También hay una asociación inadecuada de eventos (que sucedieron en distintos momentos y se los presenta juntos). Los enfermos en su confusión de eventos mienten. Son las «mentiras honestas» o confabulaciones. La plausibilidad de los hechos es también una función del lóbulo frontal. Hasta aquí la visión que nos muestra o sugiere sistemas anatómicos de memoria; para conocer sobre los mecanismos sobre cómo funciona ella, los postulados de Mc Clelland conocido por procesamiento paralelo y distribuido de la información (PDP) da respuesta a esa pregunta, y es además un modelo para el aprendizaje. El PDP funciona como armazón de una red que es estimulada por la cognición-percepción. Al llegar la información a un punto de la red como ésta tiene una interconexión con todos los grupos celulares o módulos que la integran, que reciben input excitatorios o inhibitorios resultado del cual surge la activación del mismo. Tomemos por eso la presentación escrita de una palabra: perro que activa los módulos entre sí - módulo del alfabeto - módulo del significado - módulo del contenido fonológico ¿Dónde reside el conocimiento? En el caso mencionado reside en la fuerza de la conexión de los módulos entre sí, que cuanto más fuerte sea, más rápida será evocada. Mc Clelland sugiere que los conocimientos procedurales, semánticos y episódicos están almacenados en las conexiones sinápticas. Enuncia una regla básica para el aprendizaje y la memoria: «Un niño aprende a pronunciar una palabra escrita escuchando su correcta pronunciación» «La maestra pronuncia, el niño repite. El aprendizaje resulta del ajuste del resultado de la enseñanza» «La maestra reforzará al repetir, corrigiendo o no, la fuerza sináptica donde se arma el modelo y reside el conocimiento» Bibliografía 1. - Baddeley A: Working memory: the interface between memory and cognition. Journal of Cognitive Neuroscience, m 1992, vol.4, N°3, 281-288. 2. - L. Cahill and J. Mc.Gaugh: Mechanism of emotional arousal and lasting declarative memoriy. Trend in Neuroscience 1998, 21. 7. 3. - Y. Christen P. Churchland. Neurophilosophy and Alzheimer disease Springer-Verlag 1992. 4. - E.S. Fossa Olandini: Neuroanatomía química. 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