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Año X, Vol 8, Nº 1, Junio de 1999
Monoaminooxidasa plasmática y plaquetaria en los trastornos de ansiedad
ALCMEON 29
Spatz, H.1, Carrión, O.R.2, Bustamante, G.2
Alcmeón, Revista Argentina de Clínica Neuropsiquiátrica, vol. 8, Nº 1, junio de 1999, págs. 51 a 58.Sumario
Existen antecedentes contradictorios sobre la actividad MAO plaquetaria y una ausencia de datos sobre la MAO plasmática en los trastornos de ansiedad. Dado que algunos IMAO suelen ser medicamentos efectivos para su tratamiento, en el presente estudio se determinó la actividad MAO plasmática y plaquetaria en 171 pacientes que consultaron en un centro especializado en trastornos de ansiedad.
Acorde a los criterios diagnósticos utilizados, 142 pacientes (83.4%) presentaban trastornos de ansiedad: 77 de ellos pánico con agorafobia, 25 fobia social y los restantes entraban en otras categorías del DSM-IV. El promedio de MAO plasmática fue de 27.3±8.3 nmol/ml/h, valor significativamente mayor que el determinado previamente en un grupo control. Solamente en 33 de los 142 pacientes (23.2%) los valores de MAO plasmática fueron normales.
De los 29 pacientes con un diagnóstico primario distinto al de trastorno de ansiedad, 24 (76.8%) presentaron cifras normales de MAO plasmática y el promedio para todo el grupo fue muy similar al obtenido en el grupo control.
La MAO plaquetaria promedio, tanto en los pacientes con diagnóstico primario de trastorno de ansiedad como diferente al mismo fue estadísticamente inferior al determinado en el grupo control.
Por otra parte, se encontró una significativa disminución del valor de la MAO plasmática luego de la administración de tranicilpromina
Summary
There exist contradictory literature on platelet Monoamino-Oxidase (MAO) activity and an absence of information about plasmatic MAO in anxiety disorders. Based on the effectiveness of some MAOI on those disorders, in the present study of 171 patients, we measured the activity of both, platelet and plasmatic monoamine oxidases.
According to our diagnosis criteria utilized, 142 patients (83.4%) presented anxiety disorders, 77 of them panic with agoraphobia, 25 social phobia and the rest entered in other categories of the DSM-IV. The average values of plasmatic MAO was of 27.6±8.3 nmol/ml/h, significantly higher than the control group. Only in 33 of the 142 patients (23.2%) the values of plasmatic MAO were normal.
Of the 29 patients where the diagnosis was not that of anxiety disorder, 24 (76.8%) presented normal plasmatic MAO values and the average of the whole group was very similar to that of the control group.
The average values for the platelet MAO for both groups were significantly lower to that of the control group.
On the other hand we found that plasmatic MAO activity became much lower after the use of tranicilpromine.
Palabras clave:
MAO plasmática, MAO plaquetaria, Trastornos de ansiedad, Pánico, Agorafobia, Ansiedad Generalizada.
Key words:
Platelet MAO, Plasmatic MAO, Anxiety disorders, Panic Disorder, Agoraphobia, General Anxiety Disorder.
Introducción
A partir del año 1958, especialmente debido a la influencia de la escuela de Martin Roth, se comenzaron a separar los cuadros de ansiedad de los de depresión. Esto dio comienzo al estudio de posibles marcadores de diverso origen que coadyuven con la clínica en el diagnóstico de los trastornos de ansiedad.
Dado que los IMAO fueron reconocidos tempranamente como medicamentos útiles para el tratamiento de estos trastornos, se realizaron numerosos estudios sobre la actividad MAO en plaquetas dando por supuesto que la enzima que se encuentra en las mismas es similar a la encontrada en el SNC.
Los resultados obtenidos fueron contradictorios. Así por ejemplo, Gorman y col.1 reportan un aumento muy significativo de la actividad MAO plaquetaria en 21 pacientes con trastornos de ansiedad (pánico) mientras que Balon y col.(2) en un número similar de pacientes con el mismo diagnóstico asegura encontrar valores significativamente disminuidos.
Si se descartan las diferencias metodológicas, estos resultados dispares quizás pueden ser atribuidos a una distinta selección de los casos estudiados habida cuenta de que en la literatura existen numerosos antecedentes sobre una actividad MAO plaquetaria anormal en diferentes patologías psiquiátricas que comprenden, entre otras, la depresión, el alcoholismo, la esquizofrenia y los trastornos bipolares(3,9).
Tomando en cuenta que los trastornos de ansiedad pueden presentarse en forma conjunta con otras enfermedades, no es descartable que distintos factores bioquímicos concurrentes lleven a distintas medidas de la actividad monoaminooxidásica plaquetaria. Por ello se hace necesario analizar esta enzima en un número importante de casos estudiados exhaustivamente en el consultorio psiquiátrico
En otro orden de cosas, existe en sangre otra enzima, o eventualmente un grupo de isoenzimas, con una actividad MAO comparable, en algunos aspectos, con la de la MAO plaquetaria, cuya estructura química, tal como se comenta más adelante, es muy distinta a ésta y cuyo origen y funciones hasta el momento son poco conocidas. Ésta es denominada por distintos autores como MAO plasmática, bencilaminoxidasa o monoaminooxidasas semicarbazida-sensibles. La misma se encuentra también ampliamente distribuida en tejido adiposo, pulmón, corazón y vasos sanguíneos(10-11). No hay referencias sobre su existencia en el SNC excepto en los vasos capilares(2).
Vieyra y col.(13) estudiaron esta enzima en esquizofrenias pudiendo demostrar una baja actividad en esquizofrenias del tipo I. Uno de nosotros14-15 llegó a resultados similares al efectuar estudios sobre una interrelación entre la actividad MAO plasmática, plaquetaria y las N-metiltransferasas.
Acorde a la bibliografía a nuestro alcance, la MAO plasmática no fue estudiada ni en los trastornos de ansiedad ni en otras enfermedades psiquiátricas. Datos preliminares han sido reportados por nosotros(16).
Dado que sería de mucho interés aportar nuevos elementos sobre la etiopatogenia de estas enfermedades y eventualmente sobre el mecanismo de acción de los IMAO en las mismas patologías, el objetivo del presente estudio consistió en determinar la actividad MAO plasmática y la actividad MAO plaquetaria en un elevado número de pacientes sometido a un exhaustivo examen psiquiátrico.
Material y métodos
En total se estudiaron 171 casos que se presentaron a la consulta psiquiátrica en un centro dedicado a la ansiedad (Fobia Club). A todos los pacientes se les efectuó una entrevista clínica realizada por profesionales altamente entrenados en trastornos de ansiedad, EEG computarizado, el test del inventario multifacético de personalidad de Minnesotta (MMPI) en forma no autoadministrada y procesado por uno de nosotros en sus versiones 1 y 2, una batería de test proyectivos (P.M.K., Bender, test del árbol, desiderativo de Ocampo y Figura Humana), escala de Beck para depresión y entrevistas estructuradas como el "Anxiety Disorders Interview Schedule" (ADIS-R)17, "Body sensation Questionare" (BSQ), "Agorafobic Congnition Questionare"18, "Chambles Mobility Inventory"(MI), "Liebowitz F.S. Questionnnaire and Yale Brown TOC Scale". También se registraron los antecedentes personales y familiares, descripción del comienzo del trastorno y las enfermedades concomitantes.
El diagnóstico fue realizado siguiendo los criterios del DSM-IV. Los criterios de inclusión fueron además los siguientes: Pacientes agorafóbicos: puntaje mayor de 90 en el MI. Pacientes con fobia social: puntaje mayor de 35 en la escala de Liebowitz. Pacientes obsesivos: puntaje mayor de 16 en la escala de Yale-Brown.113 (66.1 %) de los pacientes fueron de sexo femenino. La edad promedio fue de 37.8 años
A todos los pacientes se les extrajo una muestra de sangre en ayunas entre las 9 y 10 hs. de la mañana.
La actividad MAO plasmática y plaquetaria fue determinada mediante el método de Mc Ewen (19) modificado por uno de nosotros mediante una técnica por cromatografía líquida de alta presión (15) a los fines de obtener una mayor especificidad de lectura del producto final de la reacción. Los valores normales obtenidos previamente con este método fueron los siguientes: MAO plasmática hombres: 16.5±3.7 nmol/ml/h, MAO plasmática mujeres: 17.5±4.1 nmol/ml/h, MAO plaquetaria hombres: 13.5±3.3 nmol/ml/h/109 plaq., MAO plaquetaria mujeres: 14.7±4.8 nmol/ml/h/109 plaq. Estos valores son comparables a los descriptos en la literatura(19,20).
Resultados y discusión
Acorde a los criterios de diagnóstico descriptos, 142 (83.04 %) de los pacientes presentaban trastornos de ansiedad. En la tabla 1 se describe su clasificación acorde al DSM-IV y los valores promedio obtenidos sobre ambas MAO
De la tabla surge que el valor promedio de la MAO plasmática es significativamete (p<.0001) mayor que el determinado en controles normales y que la MAO plaquetaria es a su vez significativamente (p<.0001) menor. Esto se resume en los gráficos 1 y 2.
Eje I A
Diagnóstico (DSM-IV)
Nº de casos
Promedio MAO plasmática
Promedio MAO plaquetaria
300.01
T. de angustia sin agorafobia 6
22.2
7.9
300.02
T. de ansiedad generalizada 5
32.5
8.3
300.11
T. de conversión 3
26.0
9.8
300.21
T. de angustia con agorafobia 77
27.9
8.0
300.22
Agorafobia sin angustia 1
29.3
9.7
300.23
Fobia social 25
25.8
8.3
300.29
Fobia específica 10
30.2
7.9
300.30
T. obseso-compulsivo 7
30.7
7.3
300.70
Hipocondría 8
25.2
7.0
Totales ± D.S: 142 27.6± 8.3 8.2± 3.1 Tabla 1:Valores promedio de MAO plasmática (nmol/ml/h) y MAO plaquetaria
(nmol/ml/h/109 plaq.) en 142 casos de trastornos de ansiedadIndependientemente del sexo, si consideramos que el valor límite superior normal de MAO plasmática se encuentra en el orden de los 22 nmol/h y efectuando un análisis de valores caso por caso para cada categoría diagnóstica nos encontramos con los resultados observables en la tabla 2.
Es visible que el mayor número de pacientes correspondían a casos de agorafobia (300.21) y de fobia social (300.23) donde se dan un 81.8 % y un 64.0 % respectivamente de valores anormales. En las otras categorías el número de casos no es lo suficientemente elevado como para extraer conclusiones. Sin embargo, es llamativo que los 5 casos con trastorno de ansiedad generalizada (300.02) presenten valores alterados de MAO plasmática y que éstos sean los más elevados del grupo. También llaman la atención los 6 de 7 casos de TOC (300.30) con valores muy altos. Evidentemente en esta enfermedad de complejo tratamiento coexiste un incremento de la actividad MAO plasmática con otros factores causales aun no determinados.
Gráfico 1
Gráfico 2Del total de 142 casos con diagnóstico de trastornos de ansiedad solamente 33 (23.2%) presentaron una actividad MAO plasmática normal.
Con respecto a la MAO plaquetaria, en las condiciones técnicas desarrolladas por nosotros, nuestros resultados se encuentran acordes con otros estudios que hablan de una disminución de su actividad.
Tabla 2 Valores de MAO plasmática en distintas
categorías diagnósticas de trastornos de ansiedad
Eje I A
Nro. de casos
MAO plasmática £ 22.0 nmol/ml/h
MAO plasmática > 22.0 nmol/ml/h
300.01
6
3
3
300.02
5
0
5
300.11
3
1
2
300.21
77
14
63
300.22
1
0
1
300.23
25
9
16
300.29
10
2
8
300.30
7
1
6
300.70
8
3
5
Respecto a los pacientes con un diagnóstico primario distinto al de trastornos de ansiedad encontramos que 24 de los 29 casos (76.8%) estudiados presentaban cifras normales de MAO plasmática arrojando un promedio de 15.7±4.7 nmol/h, muy similar al determinado en controles normales. La mayoría correspondió a depresiones mayores, 4 fueron pacientes bipolares, hubo un caso de esquizofrenia, un trastorno delirante y un trastorno psicótico breve. El valor de MAO plaquetaria no difirió mayormente respecto al grupo anterior: 8.38±3.2 nmol/h/109/plaq.
Tabla 3. MAO plasmática pre y post tratamiento con tranicilpromina
Caso
MAO plasmática pretratamiento
MAO plasmática post tratamiento
1
38.4
4.5
2
45.6
30.3
3
43.9
10.3
4
40.0
28.2
5
25.9
10.4
6
26.6
13.6
7
41.9
24.5
8
30.4
22.1
Prom.
36.6
18.0
Los 5 casos con cifras de MAO plasmática superior a la normal estaban constituidos por: 2 casos de ciclotimia (301.13), 2 adicciones a cocaína (304.20), 1 tricotilomanía (312,39) y 1 trastorno adaptativo (309.00), entidades algunas de ellas emparentables en mayor o menor grado con un trastorno de ansiedad.
Finalmente, en 8 pacientes cuya MAO plasmática arrojó cifras elevadas y fueron tratados con tranicilpromina se efectuó un segundo dosaje luego de un período superior a los 3 meses de tratamiento.
En la tabla 3 se observan los valores correspondientes.
En la tabla se hace visible que luego del tratamiento hay una baja tan significativa que en promedio la actividad MAO disminuye prácticamente en un 50%. En otras palabras, la tranicilpromina cuya acción se ha estudiado tan sólo para la MAO-A y MAO-B también inhibiría la MAO plasmática, una enzima que tal como se mencionó anteriormente y se comenta en la próxima sección, tiene una estructura química muy diferente.
Conclusiones
Las enzimas MAO se encuentran ampliamente distribuidas en el organismo. La MAO-A y la MAO-B han despertado un especial interés en psiquiatría pues fuera de algunos órganos periféricos se encuentran presentes en el SNC y con una distribución característica: la MAO-A en las neuronas dopaminérgicas y noradrenérgicas y la MAO-B en mayor medida en las neuronas serotoninérgicas. Los substratos principales de la MAO-A son la adrenalina, la noradrenalina y la serotonina, mientras que la MAO-B tiene afinidad por la feniletilamina, feniletanolamina, tiramina y bencilamina. La dopamina y la tiramina son metabolizadas por ambas enzimas. La distribución de ambos subtipos de MAO no guarda una relación estrecha con los lugares de formación de los substratos específicos. Así, se supone que la presencia de MAO-B en las neuronas serotoninérgicas cumple más bien con la función de proteger a las mismas de otras aminas que podrían afectar su funcionamiento.
La estructura química de ambas MAO es conocida. Se trata de 2 isoenzimas que contienen hierro y con una secuencia de aminoácidos homóloga en aproximadamente un 70%(21).
La estructura de la MAO plasmática junto con la de otras enzimas con propiedades similares han sido descriptas como estructuras diméricas que contienen cobre y son inactivadas por la semicarbazida(22). Acorde a la bibliografía existente es difícil, hasta este momento, asignar funciones específicas a este tipo de enzimas. Sin embargo, se han descripto alteraciones de la actividad MAO plasmática en la esquizofrenia(13), en trastornos vasculares centrales y en pacientes parkinsonianos bajo tratamiento(23,24).
Resulta de interés mencionar ciertos hallazgos encontrados en la enfermedad de Norrie25 caracterizada por la ausencia del locus situado en el cromosoma X que codifica la formación de MAO-A y MAO-B. En la orina de estos pacientes existe un 90% de disminución de los productos de oxidación provenientes del metabolismo MAO-A dependiente y un incremento hasta de100 veces de la eliminación de feniletilamina que normalmente es metabolizada por la MAO-B. Sin embargo, la concentración urinaria de los metabolitos de la dopamina y la serotonina es esencialmente normal. Por otra parte, la MAO plaquetaria en esta enfermedad se encuentra ausente mientras que la MAO plasmática presenta una actividad normal. Estos hechos indican que, por una parte, la formación de MAO plasmática se encuentra codificada en genes independientes de los que codifican la formación de MAO-A y MAO-B y por la otra, que otras enzimas MAO contribuyen a la metabolización oxidativa de, por lo menos, la serotonina y la dopamina.
La acción descripta por nosotros del efecto IMAO de la tranicilpromina sobre la MAO plasmática merece un párrafo aparte. Existen estudios en animales(26,28) que demuestran que en el grupo prostético de esta enzima las aminas primarias, en un primer paso antes de su degradación oxidativa, forman lo que se conoce como una base de Schiff, de acuerdo al esquema de la fórmula 1.Dado que la tranicilpromina es un IMAO que químicamente pertenece al grupo de las aminas primarias, es muy probable que su mecanismo de acción se deba a un efecto competitivo en la formación de bases de Schiff con las aminas que son los substratos naturales de la enzima.
Fórmula 1
Esquema de formación de bases de SchiffEl hecho de que nosotros hayamos podido constatar un incremento de la actividad MAO plasmática en los trastornos de ansiedad abre toda una serie de nuevas perspectivas en el conocimiento de estas enfermedades dado que es factible pensar, tanto en un disbalance del equilibrio homeostásico de las aminas biógenas periféricas con repercusiones directas sobre el sistema nervioso central, como también en una modificación del metabolismo central mismo, causado por una alteración a nivel de enzimas MAO aun no bien caracterizadas. Tampoco se puede descartar que sucedan ambos eventos a la vez.
De todos modos, es la primera vez que se menciona una alteración de este tipo y es necesario profundizar en el tema. De hecho ya hemos iniciado en nuestro laboratorio nuevas líneas de trabajo con resultados promisorios que se darán a conocer.
Bibliografía
1. Gorman J., Liebowitz MR, Fyer AJ, Levitt M, Baron M, Davies S, Klein DF. Platelet monoamine oxidase activity in patients with panic disorder. Biol. Psych. 1985, 20:852-7
2. Balon R, Rainey JM, Pohl R, Yegarani VK, Oxenkrug GF, McCauley RB. Platelet monoamine oxidase activity in panic disorder. Psychiatry Res. 1987, 22:37-41
3. Soloff PH, Cornelius J, Foglia J, George A. Platelet MAO in bordeline personality disorder. Biol. Psychiatry 1991, 29:499-502
4. Reist C, Haier RJ, DeMet E, Chicz-DeMet a. Platelet MAO activity in personality disorders and normal controls. Psychiatry Res. 1990, 33:221-7
5. Yate WR, Wilcox J, Knudseon R, Myers C, Kelly MW. The effect of gender and subtype on platelet MAO in alcoholism. J. Stud. Alcohol. 1990, 51:463-7
6. Meltzer HY, Lowy MT, Locascio JJ. Platelet MAO activity and the cortisol response to dexamethasone in major depression. Biol. Psichiatry 1998, 24: 129-42
7. Zureick JL, Meltzer HY. Platelet MAO activity in schizophrenics: a review and meta-analysis. Biol. Psichiatry, 1988: 24:63-78
8. Pandey GN, Sharma RP, Janicak PG, Davis JM. Monoamine oxidase and cortisol respose in depression and schizophrenia. Psychiatry Res. 1992, 44:1-8
9. Rihmer Z, Arato M, Bagdy G. Associaton between high platelet MAO activity and response to MAO inhibitor in depressed bipolars: case reports. Pharmacopsychiatria 1983, 16:119-20
10. Buffoni F. Semicarbazide-sensitive amine oxidases: some biochemical properties and general considerations. Prog. Brain Res. 1995, 106:323-31
11. Waldmeier PC. Amine oxidases and their endogenous substrates. J. Neural Transm. Suppl. 1987, 23:55-72
12. Mehrabian ZB, Nalbandyan RM. Benzylamine oxidase from brain microvessels. FEBS lett 1983, 28:89-92
13. Vieyra R, Azevedo M, Polonio P, Manso C. Decreased plasma benzylamine oxidase in a subgroup of schizophrenia. Acta Psychiatr. Scand. 1989, 79:83-88
14. Spatz H, Spatz N. Estudio sobre la monoaminooxidasa plasmática, la monoaminooxidasa plaquetaria y la N-metiltransferasa en sangre de esquizofrénicos y controles. Actas 1er. Congreso Internacional de Psiquiatría. Buenos Aires, Octubre de 1994.
15. Spatz H, Spatz N. Decreased plasma MAO activity in psychiatryc patients with an increment of N-methyltrasferase activity. Subm. to publ.
16. Carrion O, Spatz H. Platelet and plasmatic MAO in anxiety disorders. Annual Meeting of the Am. Psychiat. Assoc., 1998, Toronto-Canadá, pag. 76
17. Di Nardo PA, Barlow PH. Anxiety disorders Interview Schedule. Ed. Graywind, New York, 1988
18. Chambles DL, Caputo GC, Bright PN, Gallagher R. Assesment of fear in agoraphobics. The Body Sensation Questionnaires and the Agoraphobic Cognition Questionnaire. J. of Consulting Clinical Psychol. 1984, 52:1090-97
19. McEwen CM, Cohen JD. An amine oxidase in normal human serum. J. Lab. Clin. Med. 1963, 62:762-776
20. Meltzer HY, Arora RC. Skeletal mucle MAO activity in the major psychoses. Relationship with platelet and plasma MAO activities. Arch. Gen. Psychiatry 1980, 37: 333-39
21. Richardson JS. On the function of monoamine oxidase, the emotions, and adaptation to stress. Int. J. neurosci. 1993, 70:75-84
22. Barker R, Boden N, Cayley G, Charlton SC, Henson R, Holmes MC, Kelly ID, Knowles PF. Properties of cupric ions in benzylamine oxidase from pig plasma as studied by magnetic-resonance and kinetic methods. Biochem. J. 1979, 177:289-302
23. Ishizaki F. Plasma benzylamine oxidase activity in cerebrovascular disease. Eur. Neurol. 1990, 30:104-7
24. Ishizaki F, Nishikawa S. Relation of blood serotonin and benzylamine oxidase to clinical symptoms and prognosis in Parkinson’s disease. Eur. Neurol. 1988, 28:291-4
25. Murphy DL, Sims KB, Karoum F, Garrick NA, de la Chapelle A, Sankila EM, Norio R, Breakefield XO. Plasma amine oxidase activities in Norrie sisease patients with an X-chromosomal deletion affecting monoamine oxidase. J. Neural. Transm. Gen. Sec. 1991, 83:1,12
26. Buffoni F., Ignesti G, Coppi C. Pig plasma benzylamine oxidase: some considerations of the mechanism of the reaction. Ital. J. Biochem. 1977, 26:111-21
27. Yadav KD, Knowles PF. A catalytic mechanism for benzylamine oxidase from pig plasma. Stopped-flow kinetic studies. Eur. J. Biocem. 1981, 114:139-44
28. Buffoni F., Moneti G, pieraccini G, Bertini V. Identification by gas chromatography-mass spectrometry of an adduct between pure pig plasma benzylamine oxidase and the inhibitor 3,5-diethoxy-4-aminomethylpyridine. J.Enzime Inhib. 1995, 8:267-79
Nota al pie:
1 Laboratorio de Psiquiatría Biológica, Departamento de Docencia e Investigación, Bartolomé Mitre 1221 Piso 7 "F", 1036-Buenos Aires, Argentina, E-mail: spatz@pccp.com.ar
2 Fobia Club, Pacheco de Melo 1827 5to. Piso, 1126-Buenos Aires, Argentina, E-mail: carrion@sinectis.com.ar
