Año X, Vol 8, Nº 1, Junio de 1999 ALCMEON 29 Nutrición, función cerebral y psiquiatría. Lisandro A. García1, Fernando E. Taragano2, Augusto Vicario3

"La atrofia y decadencia de las células nobles del organismo (cerebro y corazón sobre todo) avejentadas, es mera consecuencia de la arterioesclerosis de los vasos y corazón, es decir, del espesor y rigidez de la pared arterial, determinantes del angostamiento de calibre, cretificaciones y hasta obstrucciones completas. A consecuencia de ello, los órganos nobles se nutren defectuosamente y al final se atrofian y degeneran...". Santiago Ramón y Cajal, "El mundo visto a los ochenta años" impresiones de un arterioesclerótico.Madrid 1934 Alcmeón, Revista Argentina de Clínica Neuropsiquiátrica, vol. 8, Nº 1, junio de 1999, págs. 35 a 41. El estudio iniciado en 1950 en la ciudad de Framingham, por el Dr. WB Kannel, nos ha enseñado que el adecuado control de los denominados, por él, "factores de riesgo", disminuía notablemente la incidencia de enfermedad cardiovascular y por consiguiente su mortalidad. Así, y especialmente en los últimos años, innumerables progresos en el campo científico hicieron posible comprender los mecanismos fisiopatológicos -entre otros-, que vinculaban a éstos con las lesiones arterioescleróticas en las arterias coronarias. Como consecuencia, numerosos estudios sobre prevención primaria y secundaria demostraron que las intervenciones terapéuticas no sólo estabilizaban la progresión de la placa arterioesclerótica en las arterias coronarias, sino que promovían su regresión (1, 23). No obstante, los mecanismos implicados en los eventos cerebrovasculares han sido desatendidos, tal vez producto de un inadecuado conocimiento en la diversidad fisiopatológica que une la enfermedad cerebral con los mencionados factores de riesgo. Si consideramos que un tercio de la enfermedad oclusiva cerebrovascular – especialmente en la población mayor de 65 años -, resulta de patología aterotrombótica con consecuente daño neuropsiquiátrico, resulta aún más sorprendente dicha desatención (2). Diversos estudios epidemiológicos han demostrado que el adecuado tratamiento de la hipertensión arterial ha disminuido en aproximadamente un 40% el riesgo de "stroke" y, por ende, la declinación intelectual o cognitiva secundaria(3,20,24). Sin embargo sólo recientemente la Dra. L.Kilander, trabajando en el Departamento de Gerontopsiquiatría de la Universidad de Upsala, Suecia, analizó una población de hombres mayores de 70 años, estableciendo una clara relación entre la hipertensión arterial, las dislipemias, el metabolismo alterado de la glucosa y la resistencia a la insulina con el deterioro cognitivo y/o neuropsiquiátrico evidenciado luego de 20 años de seguimiento, datos estos que confirman que, "los factores de riesgo coronario son simultáneamente factores de riesgo para la enfermedad isquémica cerebral"(4). El cerebro es un órgano costoso de mantener, utiliza una cantidad importante de la energía extraída de las sustancias nutritivas, y de éstas, los lípidos son la materia prima molecular necesaria. Cuando nos alimentamos, la concentración y composición plasmática de los nutrientes, y sus posibilidades energéticas, cambia en función del tipo de comida ingerida.   Figura 1. Modelo de interacción entre las lipoproteinas plasmáticas, los macrófagos y la Formación de células espumosas ("foam cells"). Ocurre que los lípidos, suministrados en cantidad y calidad - ya sea en su forma pura o con los alimentos -, actúan como si de medicamentos se tratara, generando cambios de importancia en la composición química y estructural del cerebro, es decir, son sustrato plástico y energético. Los elementos grasos ingeridos se diferencian en su constitución. Mientras los provenientes del reino vegetal son preferentemente triglicéridos (TG) con ácidos grasos (AG) mono y poliinsaturados, los del animal, son fundamentalmente colesterol y TG con AG saturados. Ilustremos, pues, la naturaleza de los procesos bioquímicos que deben producirse secuencialmente para que el consumo de una ingesta proporcionada en lípidos, que tuvo origen en la alimentación, cumpla en el cerebro -como en otros órganos-, su función constitutiva de las membrana celulares y su exceso se deposite como reserva utilizable -adipocitos-. Estas complejas estructuras moleculares son desintegradas y resintetizadas a nivel de la pared intestinal, ganando la circulación general a través del sistema linfático, como Qu. No obstante, durante los períodos interprandiales, es la síntesis hepática de nuevos AG, que ingresan a la circulación como partículas VLDL (very low density lipoprotein) la responsable del aporte lipídico celular. Así ambos, Qu y VLDL, sirven al transporte de TG exógenos y endógenos respectivamente.   Figura 2. Síntesis del Oxido Nítrico. Es entonces que la acción enzimática reiterada de la "lipoprotein lipasa" sobre estas partículas, libera su contenido en AG y glicerol, y da origen a otras; las IDL (intermediate density lipoprotein) y las LDL (low density lipoprotein), que circulan hasta alcanzar su destino final.(5) Las LDL son el principal transportador de colesterol, se internalizan en la célula tras ser reconocida por receptores específicos y modulan la síntesis de colesterol. En contraposición, otra partícula, la cual cabe mencionar por su importancia central en el tema, la HDL (high density lipoprotein), se encarga de drenar el exceso de colesterol al hígado para su destrucción final, fenómeno conocido como " transporte reverso de colesterol" (6). Éstas ejercen efectos protectores que podrían resumirse en inhibición de la producción de peróxidos, previniendo la oxidación de LDL nativas, la citotoxicidad sobre las células endoteliales e interfiriendo con la formación de las "células espumosas" (característica temprana de la lesión arterioesclerótica luego que la disfunción endotelial estuvo presente); incrementando la producción de prostaciclinas e inhibiendo la agregación plaquetaria (Figura 1). Ambas moléculas, LDL y HDL, regulan los niveles de colesterol endógeno. Es claro así, la existencia de un interjuego entre partículas (Qu, VLDL, IDL, LDL, HDL), en el cual unas ceden a otras sus contenidos, estableciéndose un equilibrio singular. Ahora, cabe en este punto la pregunta: ¿Por qué este delicado equilibrio de partículas plásticas y fuente inestimable de energía se rompe y convierte a los lípidos en un factor de riesgo? Evidentemente, la respuesta podría encontrarse en la dieta actual del hombre y en sus hábitos de vida sedentarios, sobre todo si nos referimos a las naciones industrializadas, por lo cual debemos pensar que muchos de los problemas de salud procedan, al menos en parte, de una desconexión entre nuestra dieta y aquélla a la que nuestro cuerpo se fue adaptando en el proceso de millones de años en forma lenta e imperceptible.   Figura 3. Participación del ON en el proceso de aprendizaje. MemoriaPotenciacion a largo plazo Inicialmente la alimentación de los homínidos estaba compuesta exclusivamente de vegetales, raíces, semillas y hojas (hace más de 2.000.000 a.c.). Hacia la "revolución neolítica" y con el paso del nomadismo al sedentarismo y la incorporación a su dieta de la carne (10.000 años a.c.), el tiempo no ha alcanzado para que el hombre pueda adaptar su sistema digestivo (7). Aunque se realicen ajustes sutiles en el tamaño de diferentes segmentos del tubo digestivo (ej.: colon) para compensar los problemas de nutrición que plantean las elecciones dietarias, estas adaptaciones llevarían otros cientos de miles de años más, mientras que nuestros hábitos sociales cambian en escasas horas. Ahora, no obstante estar la palabra "colesterol" ligada al riesgo aterogénico, no debemos olvidar que el mismo – junto con los fosfolípidos -, es un constituyente imprescindible en la arquitectura de las membranas celulares, regulando en ellas sus propiedades organolépticas. Numerosos estudios realizados sobre la membrana de la célula eritrocitaria – en pacientes hipertensos, diabéticos y últimamente en depresiones clínicas -, han demostrado la existencia de un equilibrio dinámico en la constitución de ellas, observando que dietas enriquecidas con AG de las serie Omega-3 (poliinsaturados), modulan favorablemente la actividad de las bombas iónicas, las proteínas transportadoras, su permeabilidad y rigidez (8). Los aceites de pescado aportan AG de la serie Omega 3 – eicosapentanoico (EPA) y docosahexanoico (DHA) -. Ellos son sintetizados por el "fitoplancton" y así incorporados a los peces, moluscos y mamíferos de mar como alimento. Su ingesta no sólo disminuye los niveles de colesterol y triglicéridos plasmáticos, sino incluso, inhibe la proliferación de las células musculares lisas de la pared vascular y la infiltración de macrófagos, siendo de extremada utilidad en prevención primaria y secundaria de la enfermedad arterioesclerótica, hecho avalado por numerosos estudios epidemiológicos(9). En uno muy reciente, la ingesta de dichos AG han demostrado eficacia, controlado contra placebo, en el tratamiento de la depresión mayor. Además, el aumento de su concentración en las membranas celulares de EPA – en detrimento de AG saturados-, ha demostrado regular fisiológicamente los niveles de calcio intracelular – efecto antiarrítmico en los miocitos cardíacos y limitante de la cascada de glutamato en la neurona(21) -, a través de una acción moduladora en los canales L de calcio, y aumentan la producción de prostaciclina y ON, sustancias vasodilatadoras derivadas del endotelio vascular (9,10). Mecanismos éstos a los cuales cabe la posibilidad de asignarlos como nexos entre la concentración de Omega-3, alteraciones vasculares y los trastornos neuropsiquiátricos, habida cuenta los numerosos trabajos que identifican una clara relación entre el déficit de Omega-3 y la depresión mayor (10). Durante el metabolismo aeróbico normal se producen oxi-radicales, el anión superóxido (O2-), el peróxido de hidrógeno (H2O2), el radical hidroxilo altamente reactivo (OH-), y el oxígeno singulete (O2º). Es consenso actual que el envejecimiento podría ser debido a la inexorable actividad de estas moléculas -extremadamente reactivas-, a un ritmo que supera la natural protección de los mecanismos enzimáticos antioxidantes, específicamente la superóxido dismutasa (5). Las reacciones desorganizadas de los radicales libres del oxígeno, -iniciadas principalmente en la mitocondria-, se aceleran con la edad y con la presencia de los factores de riesgo antes mencionados, induciendo la aparición del "distrés oxidativo". Es tácito suponer que, si los lípidos de membrana son el blanco primario del "distress oxidativo", y las defensas antioxidantes se encuentran deplecionadas, existen entonces las condiciones ideales para el desarrollo de las lesiones ateroescleróticas. Es mayor aún la significación de este hecho, si consideramos los eventos ocurridos durante la isquemia cerebral aguda y su posterior "reperfusión", fenómeno asociado con una producción aumentada de radicales libres. El óxido nítrico (ON) - molécula antiaterogénica natural-, identificada como tal por Salvador Moncada en 1987, es un gas, con una vida media corta, escasos 5 a 6 segundos y su síntesis es regulada por una variedad de estímulos fisiológicos y patológicos(12,13). Además de su acción vasodilatadora a nivel neuronal, en parte interviene en la formación de la memoria, tras un "fenómeno de feed-back" que logra un incremento estable en la transmisión sináptica del glutamato, fenómeno conocido como potenciación a largo plazo(14,21). (Figura 3) En 1988 el mismo investigador, en una publicación realizada en la revista Nature(15,16), identificó a la L-arginina como el aminoácido precursor en la síntesis del ON, reacción mediada por la acción de una familia de enzimas conocidas como óxido nítrico sintetasa (ONS), de la cual una de sus isoformas tiene sólo expresión en los vasos cerebrales. (Figura 2) Surge como razón elemental que cualquier manipulación dietaria sobre la vía del ON, que aporte mayor cantidad de sustrato (L-arginina) incrementará su producción a nivel de la pared arterial, y corregiría en forma directa el proceso fisiopatológico. A nivel cerebral no sólo mejorarían las condiciones de flujo cerebral neuronal, sino que podría mejorar los procesos vinculados a la memoria sobre el cual se asigna su participación. En tal sentido son varios los estudios - en animales y humanos-, que informan una mejoría en la vasodilatación dependiente del endotelio en pacientes hipercolesterolémicos, una disminución de la agregación plaquetaria (fenómenos dependientes del ON), por la administración suplementaria en dietas, a corto o largo plazo de L-arginina(17, 18, 19).

Conclusión: Hemos entendido la importancia del metabolismo lipídico como elemento plástico de las membranas celulares y energético a nivel del cerebro como de otros órganos. Hemos consensuado el rol que desempeña el distress oxidativo, la disminución del ON y otros procesos propios del envejecimiento. Conocemos con extremada exactitud los procesos fisiopatológicos que rodean la formación de la placa arterioesclerótica. Por último, los estudios epidemiológicos nos han demostrado la disminución de eventos cerebrovasculares y sus consecuentes deterioros cognitivos en relación a un mejor tratamiento de los factores de riesgo. Si efectivamente lo discutido con anterioridad es cierto, la gerontopsiquiatría preventiva debería orientarse a dietas con alto tenor de AG mono y poliinsaturados para lo cual nuestro organismo ha sido adaptado, en detrimento de los AG saturados, un aporte dietario adecuado de antioxidantes que ingresan al organismo en forma activa (vitaminas C, E y beta-caroteno) o sustancias potencialmente activas ( aminoácidos, selenio, manganeso, cobre) necesarios para formar enzimas antioxidantes, superóxido dismutasa (SOD) y glutation peroxidasa (GPOx). Y suplementar, si así hiciese falta, las dietas con L-arginina para aumentar el sustrato del ON. Es posible que estas modificaciones dietarias logren el objetivo en la prevención primaria, y sean coadyudantes en la prevención secundarias no obstante el uso de drogas hipocolesterolémicas(22), como así también la administración de antioxidantes, del tipo de la vitamina C y/o E, sobre las cuales un amplio campo de investigación se desarrolla en los últimos años. Bibliografía 1.- Fuster, Valentin, MD, PhD. Progression-regression of atherogenesis: molecular, cellular, and clinical bases. Circulation Suppl. Vol. 86 Nº 6 December 1992. 2.- Collen D, Holvoet P. Thrombosis and atherosclerosis. Curr.Opin.Lipidol. 1997 Oct;8(5):320-8. 3.- Spence, David J. Cerebral consequences of hypertension: where do they lead?. Journal of Hypertension 1996, 14 (suppl 5):S139-S145. 4.- Kilander L, Nyman H, Boberg M, Hansson L, Lithell H. "Hypertension is related to cognitive impairment: a 20-year follow-uo of 999 men." Hypertension 1998 Mar;31(3):780-6 5.- Borel, Randoux, Maquart, Le Peuch, Valeyre. 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Nota al pie: 1Jefe del Servicio de Nutrición del Hospital Español. 2Médico psiquiatra de CEMIC, correspondencia: Av. Gaona 1892, Capital Federal. 3Médico cardiólogo del Hospital Español.