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ALCMEON 29 Año X - Vol.8 Nro. 1- junio de 1999 pag. 15 a 26
www.alcmeon.com.ar alcmeon@gmail.com
ISSN 0327-3954 ISSN 1514-9862 (Internet)
Dehidroepiandrosterona
Aspectos Psiconeuroinmunoendocrinológicos
Andrea López-Mato1; Oscar Boullosa; Gonzalo Illa; Alejandra Vieitez; Patricia Willis; Coral Márquez.
Sumario:
La dehidroepiandrosterona (DHEA) forma parte de un paso intermedio en el metabolismo de los esteroides sexuales adrenales. El cerebro es capaz de producir pregnenolona, y convertir a esta misma en DHEA. La DHEA, a diferencia de su forma sulfatada, posee un ritmo circadiano propio, demostrándose una disminución de su concentración plasmática vespertina. También muestra variaciones etarias con valores máximos en la adolescencia y declinación hacia la senectud, con decrecimiento paralelo de IGF-I. Sus niveles, al contrario de la forma sulfatada, son más altos en mujeres que en hombres. Tiene acciones fisiológicas sobre la función cerebral, el sistema endocrinológico, el sistema inmunitario, el sistema cardiovascular, el metabolismo, el músculo, la piel y el tejido óseo. Detallaremos su función sobre el sistema inmunológico en el cual mantiene un delicado balance con el cortisol, produciendo aumento de la actividad citoquímica Th-1. Se hará hincapié en su alteración en el stress agudo, el stress crónico y la depresión. Diversos estudios, incluído el nuestro, demuestran una alteración del ritmo circadiano (inversión o falta de ritmo) de la secreción. Se ha intentado la utilización terapéutica de DHEA en astenia, depresión, envejecimiento, trastornos de memoria, diabetes, obesidad, cáncer y enfermedades con deficiencias inmunológicas. Se analizan los "pros and cons".
Summary:
Dehidroepiandrosterone (DHEA) is an intermediate metabolite in the adrenal formation of sexual steroids. The brain is capable of producing pregnenolone and converting it to DHEA. The non sulphated form of DHEA has a circadian rhythm, lowering its plasmatic concentration during the afternoon. It also presents age-related differences being the maximum level in adolescence, diminishing greatly with involution. Contrary to DHEA-s its secretion is higher in women. It exerts physiological action over brain function, endocrinological system, immune function, cardiovascular system, metabolism, muscle, skin and skeleton. Immune regulation responds to a subtle equilibrium between cortisol and DHEA, being the last responsible for the augmentation of the citokine Th-1 activity. Psychiatric implication of DHEA will be detailed. Several studies, including ours, have observed alteration of the circadian secretion. Therapeutics with DHEA have been prescribed in asthenia, depression, obesity, cancer and immunodeficiencies. The pros and cons we will analyzed.
Palabras clave:
DHEA, glucocorticoides, depresión, cognición, inmunología, eje límbico-hipotálamo-hipófiso-adrenal
Keywords:
DHEA, glucocorticoids, depression, cognition, immunology, limbic-hypothalamic-pituitary-adrenal axis.
Introducción
En las últimas décadas, el eje Hipotálamo-Hipófiso-Adrenal (HHA) se ha convertido en un foco de interés en diversos campos de la investigación biomédica. Son numerosos los hallazgos que vinculan este eje con la patología psiquiátrica y fundamentan estudios posteriores que avalan el rol de factores psíquicos y ambientales en su regulación. El sistema límbico (L) es, indudablemente, el nivel superior de control sobre la totalidad del eje adrenal.
La psiquiatría incorporó, desde hace años, la evaluación de la función del eje L-H-H-A como herramienta de aproximación diagnóstica y pronóstica en los desórdenes afectivos. La medición basal de cortisol, su ritmo circadiano de secreción y el test de supresión con dexametasona (DST) son de gran utilidad para esta evaluación. Actualmente diversas investigaciones apuntan al estudio de productos intermedios de las cadenas metabólicas adrenales, sea su metabolismo y secreción o sus acciones sobre otros sistemas del organismo. Entre estas moléculas intermedias se encuentran la dehidroepiandrosterona (DHEA) y su forma sulfatada (DHEA-s). Ambas podrían estar involucradas en la regulación y modulación del complejo circuito psiconeuroinmunoendocrinológico. La vinculación de estos andrógenos con modificaciones en aspectos psiconeurobiológicos permitiría ampliar, a través de su estudio bioquímico, la batería diagnóstica dentro de la psiquiatría.
DHEA y DHEA-s
La dehidroepiandrosterona (DHEA), hormona derivada del colesterol, forma parte de un paso intermedio en el metabolismo de los esteroides sexuales adrenales (ver figura 1). Es el esteroide más abundantemente sintetizado, difundido y secretado en la porción cortical de las glándulas suprarrenales, tanto en humanos como en el resto de los mamíferos
(38,46). Su síntesis, además de efectuarse en estas glándulas, se lleva a cabo en diversos órganos que incluyen las gónadas y el cerebro(19).A través de un proceso de sulfatación se origina la DHEA-s. Este paso metabólico, que tiene lugar en las glándulas suprarrenales, es mediado por la enzima sulfotransferasa y favorecido por acción de la ACTH. La forma sulfatada no sólo posee mayor vida media sino también mayor acción biológica. En las glándulas adrenales, tanto la DHEA como la DHEA-s se encuentran en equivalentes concentraciones, pudiendo ser secretadas en una u otra forma química
(38). Ambos esteroides tienen amplia distribución tisular, demostrada a través de sofisticados métodos bioquímicos e imagenológicos que evidencian la presencia de receptores para ambas moléculas en numerosos tejidos, entre los que se destacan testículo, hígado, linfocitos, cervix uterino, cerebro y nervios periféricos. Este hecho pone de manifiesto que los esteroides forman parte de una importante pieza en el puzzle de la modulación psiconeuroinmunoendocrinológica.
La presencia de DHEA en animales adrenalectomizados y castrados llevó a buscar los otros tejidos productores de esteroides. Refiriéndonos en particular al SNC, las hormonas esteroides pueden atravesar la BHE por difusión o ser formados de novo, generalmente a partir de la pregnenolona y pocas veces directamente a partir del colesterol(22). Los primeros se denominan esteroides neuroactivos y los segundos neuroesteroides. En los primeros predominan las acciones de excitación neuronal y en los segundos las de inhibición. Esta síntesis local es efectuada por la oligodendroglia(4,22). En conclusión, el cerebro es un órgano capaz de producir ciertos esteroides a partir del colesterol, como la pregnenolona, y a su vez convertir a esta misma en DHEA. Estos esteroides de producción local en el SNC son denominados neuroesteroides, que deben ser diferenciados de aquellos esteroides periféricos con acción central o esteroides neuroactivos.
Es conocido que los mecanismos de acción de las hormonas esteroideas pueden llevarse a cabo por dos vías diferentes en función del tipo de receptores que emplean. Estos pueden ser:
Receptores citoplasmáticos o de acción genómica, los cuales ligan las moléculas esteroideas a receptores nucleares, actuando a nivel nuclear sobre los factores de transcripción y transducción de ácidos nucleicos, determinando así modificaciones en la síntesis proteica. Se caracterizan por producir sus efectos celulares a largo plazo.
Receptores de membrana o de acción no genómica, los que no presentan acción específica sobre el genoma. Dada la ubicación de estos receptores sus efectos celulares están relacionados a la modificación de la conducción iónica celular. A diferencia de los anteriores, sus efectos son a corto plazo o rápidos. Esta es la vía utilizada fundamentalmente por los esteroides neuroactivos. Entre estos receptores sobresalen los siguientes:
Receptor GABA-A
Receptor a corticosterona
Receptor a progesterona
Receptor a aldosterona
Receptores a estrógenos
La DHEA y la DHEA-s no presentan receptores específicos conocidos al presente(6), desconociéndose el mecanismo íntimo de acción sobre otros receptores esteroideos.
En el cerebro existen dos tipos de receptores esteroideos, los cuales muestran diferentes perfiles farmacológicos in vivo. Recientemente estos receptores han sido clonados e identificados como receptor a mineralocorticoides, el cual reconoce a la aldosterona y correspondería al tipo I y receptor a glucocorticoides correspondiente a los de tipo II. Ambos se encuentran ampliamente distribuidos en el hipocampo y en el núcleo paraventricular, predominando en este último los de tipo II (para glucocorticoides).
Receptores de tipo I o a mineralocorticoideos (MR): poseen alta afinidad por el cortisol y la corticosterona, siendo el primero su agonista fundamental, el cual permanece ligado en forma sostenida a la mayoría de los receptores. Son activados por bajas concentraciones de cortisol, produciéndose así la inhibición del receptor. Son los responsables de la homeostasis fisiológica del tono cortisolémico. Estarían involucrados en respuestas de equilibrio ante estados de ansiedad, euforia o somnolencia.
Receptores de tipo II o a glucocorticoideos (GR): éstos reconocen con mayor afinidad a la dexametasona que al cortisol. Su activación sólo responde a las concentraciones altas de cortisol, capaces de estimular estos receptores, dando como resultado una mayor inhibición del eje. En condiciones normales sólo la mitad de su número se encuentra ocupado. Estarían involucrados en situaciones suprafisiológicas o patológicas de exceso de cortisol por estados de disforia, sueño REM (en regulación de sueño intervienen también receptores a progesterona), alerta neurovegetativa, etc.
En la depresión endógena está alterada la sensibilidad de estos receptores (down-regulation secundaria a factores genéticos o a stress crónico)(34,48), por lo cual a pesar de la hipercortisolemia que acompaña a la misma, no se logra la inhibición del eje. Esta receptorpatía se normaliza con tratamiento antidepresivo(2). El descenso transitorio de la capacidad de los receptores por acción de los antidepresivos se asocia a la restitución de la función de los receptores GR y MR, resultando probablemente en la reducción de la producción hipotalámica de CRH (factor liberador de corticotropina) y AVP (péptido arginina vasopresina)(14).
En cuanto al comportamiento biológico de estas moléculas varios aspectos son de importancia para su estudio: el cronobiológico, el rango etario y el género.
Respecto de la edad, se conoce que estos esteroides muestran variaciones en función de la misma, mostrando una declinación progresiva, verificada tanto en estudios transversales(27,30,39) como longitudinales en humanos(31). Existe una síntesis muy elevada de DHEA en el feto (200 mg/día), disminuyendo su concentración a partir del nacimiento por la involución de ciertas zonas adrenales fetales(27). Posteriormente, se evidencia un pico plasmático de estos esteroides entre los 7 y 8 años de edad coincidiendo con la madurez de eje adrenal, proceso que conforma la adrenarca(10). Se ha visto que los picos plasmáticos de DHEA y DHEA-s más signiticativos ocurren en la juventud(27). La adrenarca provoca un incremento plasmático de DHEA-s, el cual precede al aumento de los esteroides gonadales en aproximadamente 2 años(27). Disminuye significativamente a partir de los 40 a 50 años, encontrándose sólo un tercio del valor hallado en el adulto joven durante la sexta década de la vida; este proceso es conocido como adrenopausia(27). Los fenómenos mencionados pueden ser relacionados tanto con la disminución anatómica de la capa reticular adrenal, como con disminuciones en la actividad enzimática de la 17-20 liasa(27). Algunos trabajos muestran declinaciones significativas en las concentraciones de DHEA plasmática no sólo con la edad sino también en relación con ciertas patologías de compromiso sistémico como ser el cáncer, la arterioesclerosis, el Alzheimer y otras(8,38). En función al decrecimiento de estos esteroides con la edad, se evalúa en la actualidad el posible rol que jugarían sobre ciertos efectos neuropsiquiátricos en la población de ancianos(45).
Respecto de la diferencia de género, se evidencia que los niveles de DHEA-s son más bajos y los de DHEA más altos en mujeres que en hombres. Recordemos que estas moléculas son modificadas por los esteroides sexuales gonadales(27).
Actualmente se conocen numerosos efectos ejercidos tanto por DHEA como por DHEA-s. Entre estos podemos mencionar el rol sobre :
-el sistema endocrinológico
-la función cerebral (como esteroide de acción central con función sobre el crecimiento neuronal por aumento del flujo y aumento de la producción de IGF1)
(25).-el sistema inmunitario (como agente antiglucocorticoideo y en procesos de autoinmunidad)
(5,33,41).-el sistema cardiovascular (prevención de enfermedad cardíaca observándose la disminución urinaria y plasmática de ambas en pacientes con IAM, hipercolesterolemia e hipertensión)
(3).-el metabolismo (control lipídico por disminución de colesterol y triglicéridos, glucémico e insulínico)
(28).-el músculo (glucogenólisis).
-la piel (control de crecimiento piloso y secreción seborreica).
-el tejido óseo (aumento de densidad ósea).
El nivel plasmático de ambos esteroides varía en los distintos ciclos biológicos (adrenarca, pubertad, envejecimiento) y en algunos estados de homeostasis alterada (stress). En el cuadro 1 se detallan los valores normales plasmáticos de DHEA y DHEA-s de acuerdo al género y edad como así también los correspondientes a la secreción diaria del adulto. Estos valores se alteran sensiblemente en distintos estados patológicos (cuadro 2). El 96% va unido a albúmina y a otras proteínas y debe estar libre para actuar
(11).DHEA e Inmunidad
Los linfocitos CD-4 o linfocitos colaboradores o helpers (Th1 y Th2) conforman diferentes subtipos funcionales, los cuales producen y responden a diferentes patrones de interleukinas (IL), derivando así la respuesta inmune hacia la inmunidad celular (vía Th1) o la inmunidad humoral (vía Th2)
(1,7,13,26).
La DHEA es una molécula de gran interés en el campo de la inmunología actual, dado que participa en íntimos procesos de regulación del sistema inmunológico. Gracias a la identificación de receptores para DHEA en los linfocitos Th, dicho esteroide fue motivo de numerosas investigaciones en este campo con llamativos hallazgos que a continuación se mencionan:
Importancia en la diferenciación de los subtipos de linfocitos Th (Th1 y Th2) desviando el balance Th1 / Th2 hacia la inmunidad de tipo celular(7,9,23,24). Esta acción sobre los Th invita a hipotetizar que la DHEA proporcionaría una mayor respuesta inmunológica en pacientes inmunodeprimidos(29,36).
Estimula, a través de los Th, la producción de IL-2, aumentando sus concetraciones(36).
La disminución de DHEA (ej: edad) provoca un incremento en las concentraciones de la IL-6, en forma inversamente proporcional(36).
Llamativamente, la DHEA provocaría incremento en las concentraciones de aquellas citoquinas inmunológicas que se encuentran mayoritariamente alteradas en los desórdenes afectivos.
Por otra parte, los glucocorticoides junto a la DHEA muestran un delicado balance inmunológico, puesto de manifiesto por la relación DHEA/cortisol. En función de esto, sabemos que la secreción de glucocorticoides se asocia a un incremento de la actividad Th-2 mientras que la liberación de andrógenos y la DHEA aumenta la actividad Th-1 (ver figura 2). Por lo tanto la actividad del eje límbico-hipotálamo-hipófiso-adrenal, a través del cociente Cortisol/DHEA, podría sugerirse como indicador del balance de citoquinas Th-1 / Th-2.
En función con lo mencionado anteriormente ciertas líneas de investigación sugieren colocar a la DHEA como sustancia antiglucocorticoidea(5). Otros trabajos demuestran las propiedades antiglucocorticoideas, por el específico antagonismo de la acción glucocorticoidea, en diversos modelos animales y en humanos(18). De ésto concluimos que en la relación DHEA/Cortisol se pondría de manifiesto una correlación válida para evaluar "el índice de la función adrenocortical".
DHEA y Cognición
Estos esteroides muestran diferente comportamiento sobre el SNC. Uno de estos ejemplos es la acción sobre el receptor GABA-A, donde la DHEA actúa como agonista y DHEA-s como antagonista
(37).El envejecimiento, en los humanos, se acompaña de una progresiva declinación en la secreción de andrógenos adrenales, como se explicó en párrafos anteriores. Esta disminución fisiológica de las concentraciones de DHEA y DHEA-s se produce paralelamente con el decrecimiento del GH Insulin Growth Factor (GH/IGF-I) perteneciente al eje somatotrófico y del consumo catabólico (relacionado íntimamente con dicho eje).
Actualmente no se encuentra totalmente definido el rol biológico de DHEA y su forma sulfatada en la esfera cognitiva pero se especula con la hipótesis de que el descenso de DHEA puede contribuir al cambio desde el anabolismo al catabolismo con la edad
(25).La DHEA-s probablemente se involucre en la mejoría de mecanismos cognitivos y de memoria pero algunos trabajos atribuyen este rol a la forma no sulfatada, debido a un mecanismo antioxidante y anticorticoide. En la actualidad existen distintas líneas de investigación que buscan determinar un posible rol de estos andrógenos en los procesos de envejecimiento y de apoptosis neuronal. Algunos de los más importantes se describen a continuación:
Tras el conocimiento de las funciones que ejerce la DHEA sobre el aumento del IGF-1
(25), la motilidad y crecimiento sobre neuronas neocorticales(6) y la protección de las neuronas hipocampales al agonismo a aminoácidos excitatorios (junto a su forma sulfatada), se puede hipotetizar estos esteroides como un factor que rescataría a las neuronas de la apoptosis(21).DHEA no tiene un efecto directo significativo sobre la cognición, pero se vio un efecto neuroprotector y una mejoría en la esfera cognitiva
(19).A través de estudios en animales y humanos (a doble ciego contra placebo) se sugiere que el reemplazo con DHEA en pacientes de edad podría tener un rol beneficioso sobre la esfera cognitiva (evaluada psicológica y neuropsicológicamente). Se ve en estos pacientes, de ambos sexos, un aumento en la excreción de DHEA-s, sin modificaciones de IGF-I ni de IGF-III. Los beneficios clínicos no son de gran magnitud en las pruebas citadas
(44). Sin embargo, otros trabajos encuentran un aumento de la biodisponibilidad de IGF-I tras la administración de DHEA sin sulfatar en una toma oral nocturna de DHEA de 50 mg/día(25).Hellhammer, de la Universidad de Trier, sostiene que la DHEA, administrada a ancianos en dosis de 50 mg/día vía oral, puede dar una sutil modificación del EEG, pero en los test neurocognitivos a corto plazo no encuentra modificaciones
(43).La administracción de DHEA no contrarrestaría los efectos de los corticoides a nivel hipocámpico sobre la memoria, encontrados en el stress. Esto cuestiona la idea de los efectos antiglucocorticoideos de la DHEA sobre el hipocampo
(42).Mellon y Compagnone, de la Universidad de San Francisco, publican que la DHEA y la DHEA-s estimulan el crecimiento de células nerviosas que conectan el tálamo con zonas corticales superiores
(6).Wolkowitz, de la misma universidad, logra que cepas de ratones aprendan respuestas condicionadas con la misma rapidez que ratas jóvenes tras la administración de DHEA en su alimentación
(45).Wolkowitz y Brizendin están trabajando en la administración de DHEA en pacientes con Alzheimer con reportes preliminares de mejoría de la sensación de bienestar y mejoramiento de respuesta a algunos tests de memoria
(47).Sin embargo, no existen trabajos de evaluación de estos esteroides en su administración a largo plazo.
DHEA y Psiquiatría
El eje Límbico-Hipotálamo-Hipófiso-Adrenal (LHHA) es una de las estructuras endócrinas más estudiadas desde la óptica psiquiátrica. La hipercortisolemia, la alteración del ritmo circadiano de secreción de cortisol y la respuesta patológica al DST, han demostrado la alteración cronobiológica de este eje en pacientes con desórdenes afectivos.
Es conocido, en la actualidad, que tanto el stress agudo y crónico, como también otros trastornos neuropsiquiátricos llevan implícito alteraciones en el eje adrenal. Este disbalance, consecuentemente, modificará el binding de los receptores a GR y MR a nivel central, que en tales condiciones son menos afines en su capacidad para reducir las concentraciones espontáneas de la elevación de cortisol (por efecto inhibitorio sobre el eje).
Dijimos ad supra que la DHEA es una sustancia que posee ritmo circadiano propio e inverso al del cortisol, a diferencia de su forma sulfatada que no posee ritmo propio. Su acción anticorticoidea, mediada por antagonismo de receptores, llevó en los últimos años a estudiar su probable participación tanto en la adaptación al stress como en las enfermedades del espectro depresivo. En el stress agudo los valores de DHEA se hallan disminuídos. En el stress crónico y en la depresión los resultados pueden variar. Los estudios publicados son controversiales. Citaremos algunos de los principales:
La medición puntual de DHEA y DHEA-s plasmáticas no muestran diferencias entre pacientes depresivos y controles
(32,35).En un pequeño grupo de depresivos con características psicóticas se detecta un incremento de DHEA plasmática
(16).La excreción de DHEA en orina de 24 hs. está aumentada en depresivos
(40).En depresivos hipercortisolémicos se detecta un incremento diurno de las concentraciones de DHEA mientras que no hay evidencia de falta de ritmo
(18). Sería un ritmo inverso.Algunos pacientes con depresión presentaron una mejoría significativa en escalas de depresión y en pruebas de memoria semántica luego de ser tratados con DHEA. Dichas escalas volvieron a los valores iniciales ante la suspensión de la misma, lo que sugiere la acción antidepresiva y promnésica de la DHEA
(46).El aumento de DHEA en depresión puede agravar la signo-sintomatología depresiva
(18).Las concentraciones de DHEA en pacientes depresivos pueden corresponderse con valores esperables en sujetos controles de menor edad
(18).La depresión se asocia a patrones de baja concentración matinal de DHEA y alta concentración vespertina de cortisol
(15,17).En una casuística de 82 pacientes de entre 8 y 16 años de edad con depresión mayor, se asoció significativamente el aumento de cortisol vespertino en comorbilidad con distimia y en forma independiente del sexo y de la edad. No se pudo reportar positivamente asociaciones comórbidas con la baja concentración de DHEA matinal
(17).Herbert y Goodyer observaron que pacientes con ataques de pánico o fobias mostraban significativamente, ausencia de estas anormalidades endócrinas
(15,17).En seis pacientes con depresión mayor y bajos niveles de DHEA y DHEA-s se administraron cantidades de DHEA similares a las encontradas en jóvenes sanos. La administración mejoró clínicamente la memoria semántica y la depresión
(20).Fava y Rosenbaum mostraron alteraciones en la relación DHEA/cortisol en trastorno de pánico
(12).En la actualidad, en el Instituto de Psiquiatría Biológica Integral (ipbi) estamos comparando el ritmo de secreción de DHEA en pacientes depresivos y pacientes psiquiátricos no depresivos. El análisis preliminar de los resultados demuestra una alteración del ritmo circadiano (inversión o falta de ritmo) en los pacientes con desórdenes afectivos. Una próxima evaluación de los datos apuntará a buscar la correlación de dichas alteraciones con variaciones en el ritmo secretorio del cortisol.
Administración terapéutica de DHEA
Se ha intentado la administración de DHEA con fines terapéuticos en depresión, envejecimiento, trastornos de memoria, diabetes, obesidad, cáncer, enfermedades con deficiencias inmunológicas o como estimulante psicofísico. Sin embargo, con la administración de DHEA en dosis mayores de 5 a 10 mg/día pueden producirse efectos colaterales. Dentro de estos son frecuentes el acné y el aumento de la grasitud, el crecimiento del vello en el rostro y la barbilla de las mujeres, la irritabilidad y el cambio del humor, la sobreestimulación y el insomnio. Son infrecuentes la fatiga y pérdida de energía, cefaleas, irregularidad menstrual y aceleración en la pérdida del cabello.
Es importante tener en cuenta que existe un riesgo probable acerca del uso terapéutico de DHEA a largo plazo, determinado por su posible influencia en cáncer hormono-sensibles (mama, útero, ovario y próstata). Asimismo, altas dosis de DHEA por períodos prolongados pueden potenciar procesos de quistes mamarios y fibromas uterinos. Otras posibles modificaciones a largo plazo se pueden presentar en los niveles hemáticos de glucosa, lípidos y hormonas.
Conclusiones
El eje Límbico-Hipotálamo-Hipófiso-Adrenal es fundamental para la regulación circadiana y homeostática de procesos fisiológicos de suma importancia tales como la cognición, la inmunidad, el metabolismo y la timia. No sólo los productos finales del metabolismo esteroideo, tales como el cortisol y las hormonas sexuales, son claves en esta modulación; los metabolitos intermedios, de los cuales DHEA y DHEA-s forman sólo una parte, también comienzan a ser valorados como imprescindibles en esta función. Su estudio más exhaustivo se hace entonces imperativo.
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1 Médica-psiquiatra. Presidente de la Sección de Psiquiatría Biológica de la Asociación Argentina de Psiquiatras. Directora del Instituto de Psiquiatría Biológica Integral (ipbi).
Azcuénaga 1077 3º "B". Tel/Fax# (54-11) 4821-4363; 4823-9347. E-mail: ipbi@iname.com
