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ALCMEON 31Neuroquímica III
Neuroquímica de los trastornos mentales
Daniel ThiererEsquizofrenia
Se la considera como una consecuencia de la alteración del desarrollo cerebral, especialmente en la llamada Corteza Asociativa Héteromodal. La Corteza Héteromodal comprende varias áreas conectadas en redes paralelas como la corteza prefrontal, el giro temporal superior y el lóbulo parietal superior. En los pacientes con esquizofrenia se observó una disminución significativa de flujo sanguíneo y función metabólica en estudios de radioimágenes comparados con controles normales. En este contexto se observan trastornos del desarrollo neuronal y no fenómenos de neurodegeneración. Se ha podido comprobar una anormal expresión de genes relacionados con el desarrollo cortical en la esquizofrenia. Los principales genes involucrados se hallan en los cromosomas 5, 6 y 22, y son conocidos como Tbr-1 (Factor de Transcripción), EGF (Epidermal Growth Factor) y LAMP (Limbic Associated Membrane Polypeptide) relacionados con el desarrollo de células de Cajal (EGF) y conos y axones del circuito límbico (LAMP).
La alteración del desarrollo de la corteza prefrontal dorsolateral (Áreas 9 y 46 de Brodmann) se relaciona con la aparición de síntomas negativos, la de Broca (área 44) con alucinaciones auditivas, el giro temporal (porción posterior del área 22) con las alteraciones del lenguaje y pensamiento, y el lóbulo parietal inferior (áreas 39 y 40) con falta de atención, déficit afectivo y psicomotor. Estas alteraciones del desarrollo pueden llevar a la activación de circuitos neuronales patológicos durante la adolescencia y primeros años de la vida adulta.
El estriado dorsal y ventral envía eferencias inhibitorias al tálamo, lo que lleva a una reducción de la información sensorial que debe ser transmitida a la corteza como así también un menor estado de alerta. Por otra parte, la dopamina tiene función inhibitoria sobre el estriado que va a producir una menor inhibición sobre el tálamo y, por lo tanto, va a existir un exceso de información sensorial y del estado de alerta cortical que lleva a la disrrupción de la capacidad integrativa de la corteza apareciendo las manifestaciones psicóticas. Normalmente la influencia inhibitoria dopaminérgica sobre el estriado se encuentra modulada por potentes eferencias glutamatérgicas corticales y talámicas. Una deficiencia en el tono inhibitorio glutamatérgico elevaría nuevamente el tono dopaminérgico con la consabida elevación de los impulsos sensoriales y del estado de alerta cortical. En cambio, una inhibición extrema del tono dopaminérgico lleva a la inhibición de la motricidad y de la actividad mental. En este caso, la capacidad de "seleccionar" los impulsos sensoriales que llegan a la corteza vía tálamo dependen de la integridad del sistema glutamatérgico cortical eferente que actúa como modulador inhibitorio de la hiperactividad dopaminérgica. El funcionamiento de esta vía aferente-eferente estriado-tálamo-cortical también depende de la conformación y regulación de receptores NMDA, Dl, D2 y D4.
Receptores en Esquizofrenia
A pesar del efecto de los neurolépticos clásicos sobre el receptor dopaminérgico D2, aún no se ha encontrado alteración en la expresión del mRNA que codifica a este receptor en pacientes con esquizofrenia, excepto en la capa granular de la corteza temporal. Los receptores D2 son los más ampliamente distribuidos del SNC con alta afinidad por neurolépticos clásicos, especialmente en áreas estriatales. El receptor D3 se expresa en el estriado ventral y núcleo Accumbens y aumenta su densidad en pacientes esquizofrénicos.
El receptor D4 presenta alta afinidad por los antipsicóticos atípicos como la Clozapina. Se lo encuentra en mayor densidad en el hipocampo, y cuerpo estriado. Su mRNA se expresa más en la región orbitofrontal, pero no en la prefrontal.
Actualmente se han clonado 14 receptores 5-HT. Los receptores serotonérgicos 5-HT1 a, 5-HT2a y 5HT3 poseen importantes propiedades moduladoras sobre los sistemas dopaminérgicos y glutamatérgicos en la fisiopatología de la esquizofrenia. Se ha encontrado una disminución en la densidad de receptores 5-HT2a en la esquizofrenia acompañada de down-regulation producida por estimulación de este receptor en áreas prefrontales dorsolateral, corteza temporal superior, cingular anterior y estriada. Existe una disminución del control glutamatérgico sobre el receptor 5-HT2a en las neuronas piramidales de la corteza prefrontal que proyectan a los circuitos mesolímbicos. La activación de receptores 5-HT también es responsable de la inhibición de la actividad de receptores colinérgicos M1 en la corteza frontal, este evento se relacionaría con la aparición de síntomas negativos relacionados con una disminución de la cognición. Además se encontró una disminución de la enzima Colina-acetil-transferasa (ChAT) y Acetilcolinesterasa (AchE) en regiones prefrontales y pontinas de pacientes esquizofrénicos junto a un déficit de receptores a7-Nicotínicos en interneuronas del hipocampo y complejo amigdalino.
Se ha encontrado una disminución de la actividad de interneuronas GABAérgicas como así también una deficiencia del transportador del GABA GAT-1 en las terminales GABAérgicas de la corteza prefrontal relacionadas con alteraciones en el desarrollo y migración neuronal.
En cerebros de pacientes esquizofrénicos se ha observado una alteración en la unión a receptores glutamatérgicos corticales. Hay una disminución de la expresión del mRNA de receptores NMDA, AMPA y a Kainato en el lóbulo temporal medial, corteza prefrontal e hipocampo. La degeneración del receptor NMDA en la esquizofrenia también se debe a la mayor expresión del ligando endógeno NAAG (N-acetil-aspartil-glutamato) que antagoniza la función excitatoria, moduladora y neuroplástica del receptor NMDA.
En la etiopatogénesis de la esquizofrenia también se hallan implicados neuropéptidos que poseen receptores en neuronas monoaminérgicas y aminoacidérgicas. Los péptidos neuroactivos más relacionados con esta patología son la Neurotensina (NT), la Colecistoquinina (CCK), el Neuropéptido y (NPY), y la Somatostatina.
Los receptores a neurotensina se localizan junto a receptores dopaminérgicos en estructuras temporales mediales, corteza prefrontal, mesencéfalo y amígdala.
En la corteza entorrinal de pacientes esquizofrénicos, la neurotensina posee una menor capacidad de unión a sus receptores binding. Se halló cierta correlación entre niveles disminuidos de neurotensina en líquido cefalorraquídeo y aparición de síntomas negativos. Estos niveles en LCR se normalizan luego del tratamiento con antipsicóticos atípicos. La expresión de neurotensina en mesencéfalo, cuerpo estriado y neuronas espinales está regulada por la activación de receptores D2 a través de las acciones de fármacos antipsicóticos. El desarrollo de drogas agonistas de la neurotensina que pasen la barrera hematoencefálica es una de las estrategias que se están desarrollando para el tratamiento de la psicosis.
Los receptores a CCK se encuentran en alta densidad en neuronas dopaminérgicas de la corteza prefrontal, hipocampo y amígdala.
Existe una disminución de la expresión del mRNA en la corteza entorrinal de pacientes esquizofrénicos. Las drogas antagonistas del receptor CCK-B en las neuronas dopaminérgicas tienen los mismos efectos electrofisiológicos que las drogas antipsicóticas.
Al igual que en la enfermedad de Alzheimer, las concentraciones de NPY y Somatostatina están disminuidas en pacientes esquizofrénicos añosos con trastornos cognitivos.
Trastornos del humor
En el síndrome depresivo se han realizado estudios de radioimágenes confiables (MRI y PET) que han demostrado disminución del metabolismo de la corteza, especialmente en la corteza orbital, cingular anterior y ganglios basales. Los estudios realizados por Mapeo Cerebral y dosajes de monoaminas no han demostrado ninguna correlación significativa y actualmente, en el ámbito internacional, son considerados estudios complementarios pseudocientíficos sin validez. Como ejemplo podemos citar el dosaje urinario de Metoxihidroxifenilglicol (MHPG) pues el SNC contribuye sólo con el 20% y es afectado por la actividad física del individuo y, además el MHPG se encuentra en niveles normales en el líquido cefalorraquídeo de punción cisternal en pacientes con depresión mayor.
Aún no se han encontrado alteraciones genéticas que condicionen la aparición de estos trastornos mentales.
Desde hace décadas predomina la Hipótesis Monoaminérgica como causal de depresión, especialmente el descenso de norepi-nefrina, y alteraciones en los niveles de serotonina, dopamina y epinefrina. Esta hipótesis está sustentada por los efectos clínicos de la reserpina, IMAOs y antidepresivos tricíclicos. Además se han observado las alteraciones que produce el uso experimental de Paraciorofenilalanina (PCPA) al inhibir a la Triptofano Hidroxilasa disminuyendo los niveles de serotonina y revirtiendo los efectos antidepresivos de la imipramina. La Alfa-metil-paratirosina (AMPT) es un inhibidor competitivo de la Tirosina Hidroxilasa que provoca el descenso de los niveles de catecolaminas produciendo efecto depresó geno en pacientes tratados con antidepresivos. No se han podido comprobar efectos de la alteración del sistema dopaminérgico en pacientes con depresión, pues no hay consenso en los dosajes de Ácido Homovanílico (HVA) en el LCR de pacientes con depresión mayor. Con respecto al sistema serotonérgico y los conocidos efectos clínicos de los antidepresivos inhibidores de la recaptación de serotonina se pudo comprobar que el descenso de los niveles en LCR M Ácido 5-hidroxi-indolacético (5-HIAA) se correlaciona con la propensión a la ideación y acto suicida de pacientes con depresión mayor, pero este mismo hallazgo se ha comprobado en sujetos con conductas agresivas.
El sistema colinérgico tendría importancia en la génesis de la depresión y la manía pues se ha encontrado una alteración del balance modulatorio colinérgico-monoaminérgico en pacientes con depresión y manía. Los inhibidores de la colinesterasa y los fármacos colinomiméticos pueden producir depresión en pacientes con trastornos cognitivos.
En autopsias de pacientes depresivos que cometieron acto suicida se encontró up-regulation de receptores b-adrenérgicos, 5-HT2 y a glucocorticoides. También se halló una disminución de la actividad de la Proteína-Gs con menor activación de la Adenilato Ciciasa lo que significa una alteración del mecanismo de transducción.
En el área neuroendocrina, en la depresión, se observa hipercortisolemia, aumento de la secreción de CRH (Hormona Liberadora de Corticotrofina) y alteración de los mecanismos de feedback del eje hipotálamo-hipófisis-glándula adrenal. En la depresión se produce un estado de hipotiroidismo funcional producido por el incremento de la hormona hipofisaria TSH que se correlaciona con la reducción del flujo y metabolismo cerebral de la depresión. Un fenómeno similar ocurre en hombres mayores con bajos niveles del andrógeno adrenal Dihidroepiandrosterona (DHEA) que poseería también efectos tróficos en mujeres postmenopáusicas.
Los trastornos del sueño de la depresión se relacionan con la alteración de los ritmos circadianos neurohormonales con desequilibrio de la secreción nocturna de cortisol, prolactina, hormona del crecimiento y probablemente melatonina; esta última especialmente en la depresión estacional.
Trastornos por ansiedad
La introducción de las benzodiazepinas contribuyó enormemente al entendimiento de algunos mecanismos subyacentes que inducen la aparición de estos trastornos. Las benzodiazepinas ayudaron a comprender la estructura molecular de los sitios receptores GABAérgicos donde actúan estos fármacos.
Hasta el advenimiento de las benzodiazepinas, los ansiolíticos más utilizados eran el etanol, alcaloides opiáceos, derivados de la belladonna, bromuros, y carbamatos como el meprobamato. El uso de estos fármacos fue abandonado por su toxicidad y sus riesgos de adicción.
Las benzodiazepinas poseen menos potencial adictivo y toxicidad que los ansiolíticos mencionados anteriormente. A diferencia de otros compuestos como los barbitúricos, las benzodiazepinas actúan predominantemente a nivel cortical y no poseen acción sobre estructuras subcorticales siguiendo la ley de Jackson.
De la gran cantidad de benzodiazepinas existentes, la mayor diferencia no está en su efecto clínico, sino en sus diferentes farmacocinéticas. Las cuatro acciones clásicas de las benzodiazepinas: 1- ansiolisis, 2- anticonvulsivante, 3- sedante, y 4- miorrelajante dependerían de un único mecanismo de acción central.
En 1977, dos grupos de investigación independientes descubrieron sitios ligandos de alta afinidad para el diazepan en el SNC. La afinidad de las diferentes benzodiazepinas por estos sitios ligandos se corresponde con su potencia.
Las benzodiazepinas se unen a sitios ligandos alostéricos del receptor GABA donde facilitan la transmisión GABAérgica inhibitoria y moduladora.
Los receptores GABAa son sensibles a la Bicuculina y los GABAb al Baclofen. El receptor GABAa es el sitio de acción de las benzodiazepinas donde actúan a nivel postsináptico. Las benzodiazepinas modulan alostéricamente al sitio receptor ligándose a la subunidad a y el GABA como agonista a la subunidad b del complejo receptor macromolecular. El Muscimol tiene actividad ansiolítica como agonista del receptor GABA y la Picrotoxina inhibe el ingreso de Cloro y posee efecto proconvulsivante.
Los Neuroesteroides son hormonas esteroides que se sintetizan en el SNC en neuronas y células gliales. Los neuroesteroides modulan la transmisión sináptica actuando directamente en la membrana neuronal o afectando la transcripción genética. Modulan la liberación de dopamina de las neuronas estriatales y regulan a los receptores colinérgicos nicotínicos, GABAa, y NIVIDA. La Pregnenolona tiene propiedades anestésicas, hipnóticas y ansiolíticas actuando como agonistas del receptor GABAa. Los neuroesteroides se producen en el cerebro y en la periferia por las gónadas y glándula suprarrenal.
El Locus Coeruleus es el núcleo que contiene el 80% de las neuronas que sintetizan Norepinefrina. El Locus Coeruleus recibe información de la amígdala y de sistemas neuromoduladores como el GABA, péptidos opioides, CRH y Serotonina.
El stress aumenta el turnover de norepinefrina en el SNC con la consiguiente respuesta ansiogénica.
Los fármacos efectivos en el tratamiento de los trastornos de ansiedad, depresión y pánico producen down-regulation de receptores b-adrenérgicos. Los receptores serotonérgicos 5-HT1a postsinápticos al ser activados poseen acción ansiolítica. La Buspirona posee un período de latencia hasta observarse su efecto ansiolítico, pues actúa como modulador de los receptores 5-HT, y no posee acciones anticonvulsivantes, miorrelajantes y sedativas como las benzodiazepinas al no actuar sobre sistemas GABAérgicos. El receptor 5-HT1a está ligado a la Proteína Gi inhibiendo a la Adenilato Ciclasa y abriendo los canales de potasio.
Los neuropéptidos también tienen un importante rol en la génesis de los trastornos de ansiedad, los más importantes son CRH, somatostatina y CCK. Los antagonistas a estos neuropóptidos se encuentran en estudio, pues no pueden darse por vía oral y cruzar la barrera hematoencefálica.
En el síndrome obsesivo-compulsivo y en la ansiedad generalizada se halló una disminución del genotipo que condiciona los niveles de la enzima COMT, y una hiperactividad de los circuitos neuronales que conectan al núcleo caudado, tálamo, complejo amigdalino y áreas paralímbicas, incluyendo la corteza orbitofrontal y cingular anterior.
Bibliografía
1.- International Clinical Psychopharmacology, 1995;10(Suppl. 3):21-28
2.- CNS Drugs, 1995;3(2):126-144
3.- Trends in Neurosciences, 1996;19(5):171-176
4.- The Neuroscientist, 1999;5:227-237
5.- Archives of General Psychiatry, 1997;54:597-606
6.- Proc Natl. Acad. Sci. USA, 1997;94:4572-4575
7.- Neuropsychopharmacology, 1996J5:576 586
8.- The Biochemical Basis of Neuropharmacology, Cooper JR, Bloom FE, Rroth RH. Oxford University Press, New York, 1996.
9.- Basic Neurochemistry, Siegel G,J et al (editors) Williams & Wilkins Philadelphia, 1999.
10.- Neuropsicofarmacología Clínica, Luis M. Zieher (Editor), Librería Ursino, Buenos Aires, 1999.
