Año XI, vol. 9, Nº1, julio de 2000

Tratamiento psiquiátrico del trastorno bipolar

Esteban Toro Martínez1

Introducción

El DSM-IV (1994) establece que el diagnóstico de Trastorno Bipolar (TB) se aplica sobre aquellos pacientes que presenten al menos un episodio de Manía. El episodio maníaco puede estar precedido por episodios depresivos, y el curso de la enfermedad marcado por la alternancia entre dichos episodios en la gran mayoría de los casos. Según la gravedad del episodio expansivo se clasifica como TB I a aquellos que presenten episodios maníacos y como TB II a aquellos que presenten episodios hipomaníacos. Además pueden presentarse episodios mixtos y oscilaciones distímicas subumbrales entre los episodios mayores. A los fines de esta publicación se utilizarán los subtipos clínicos reconocidos por el DSM-IV sin profundizar en las nuevas clasificaciones de los trastornos bipolares que amplían el espectro incorporando los temperamentos hipertímicos.

El TB I afecta al 0.8% de la población adulta y el TB II al 0.5%. El TB I afecta a hombres y mujeres por igual a diferencia del TB II que predomina entre las mujeres. Las edades pico de presentación de los primeros síntomas se encuentran comprendidas entre los 15-19 años principalmente seguida por la franja 20-24 años. Sin embargo, existe una brecha de 5 a 10 años entre la aparición de la enfermedad y la primer consulta o internación. En general el primer episodio en los hombres es maníaco mientras que en las mujeres es depresivo. El TB debe plantearse como diagnóstico diferencial ante cuadros depresivos recurrentes de apariencia unipolar que no respondan a la profilaxis antidepresiva puesto que a menudo numerosos episodios depresivos pueden preceder al episodio maníaco.

Los estudios epidemiológicos y genéticos sugieren que el TB es una entidad hereditaria, encontrándose altas tasas de trastornos del ánimo entre los familiares de primer grado de pacientes bipolares cuando se los ha comparado con grupos controles constituidos por familiares de pacientes no psiquiátricos. Sin embargo no se ha determinado aún con precisión el modo de herencia ni el grado en que los estresores ambientales participan en el desencadenamiento y desarrollo de la enfermedad. En la práctica clínica los antecedentes familiares de trastornos del ánimo, especialmente de TB, orientarán al diagnóstico de un trastorno del humor en aquellos pacientes de diagnóstico dudoso y con predominio de síntomas psicóticos.

En la evaluación del paciente bipolar el psiquiatra deberá considerar aspectos transversales y longitudinales. Con relación a los primeros, determinará si está ante un episodio maníaco, hipomaníaco, depresivo o mixto y luego valorará la presencia de síntomas psicóticos, deterioro cognitivo, riesgo de violencia, riesgo de suicidio, conductas impulsivas o desinhibidas, abuso de sustancias, como así también especificará el curso del episodio actual o el último más reciente. Además ponderará la capacidad del paciente de cuidarse a sí mismo, el grado de apoyo de la red que lo circunda, el estatus laboral y económico (y si éste ha sido comprometido por la evolución de la enfermedad) y en el caso de pacientes mujeres descartará embarazo o indagará sobre planes de concepción. De esta manera el psiquiatra contará con elementos para decidir el dispositivo de tratamiento (internación, hospital de día o consultorio ambulatorio) y abordar en forma racional la problemática del paciente y su familia. Esta evaluación será completada con el análisis de los aspectos longitudinales puesto que la enfermedad se caracteriza por un curso episódico con tendencia a la recurrencia aún a pesar del tratamiento. Por lo tanto deberá averiguar el número, tipo, duración e intensidad de los episodios; duración de los intervalos interepisódicos, grado de funcionamiento psicosocial y sintomático interepisódico y la respuesta a los distintos tratamientos. Ante todo episodio de depresión, deberá explorarse explícitamente antecedentes de episodios hipomaníacos o maníacos y la presencia de antecedentes familiares. Siguiendo los marcadores de curso del DSM-IV podrá especificarse si está presente la ciclación rápida, el patrón estacional y/o un curso longitudinal con o sin recuperación completa.

La historia natural de la enfermedad se caracteriza, en la mayoría de los casos, por la presentación de un episodio afectivo que remite permaneciendo el paciente asintomático varios años. Luego de dicho intervalo comienzan a hacerse frecuente la aparición de episodios de mayor intensidad, de mayor duración y con intervalos interepisódicos de menor duración. A menudo es frecuente encontrar en los sucesos circundantes al primer episodio un estresor precipitante que no se hallará en los episodios posteriores. Se ha calculado que, en promedio, un paciente presentará 10 episodios afectivos a lo largo de su vida alcanzando un patrón más estable luego de cinco años de enfermedad. Sin embargo, debe resaltarse que la variabilidad del curso es la característica saliente de esta entidad.

El TB produce una marcada morbilidad (ruptura familiar, desempleo, caída en su estatus económico) y mortalidad como lo muestra una tasa de suicidabilidad de hasta el 19%. El suicidio es más frecuente en hombres depresivos, siendo agravantes la comorbilidad con trastornos de ansiedad, el consumo de sustancias, y la presencia de estados disfóricos.

Principios generales del tratamiento

Manejo psiquiátrico general

El desarrollo de un dispositivo de tratamiento debe partir de la valoración de los aspectos transversales y longitudinales de la enfermedad como así también de las características del paciente, considerándose especialmente las preferencias del mismo y el grado de negación de enfermedad que pudiera presentar.

Se debe informar al paciente que el tratamiento apunta a reducir la morbi-mortalidad de la enfermedad reduciendo la intensidad sintomática de los episodios, acortando la duración de los mismos, prolongando el intervalo libre de síntomas y mejorando el funcionamiento psicosocial interepisódico. También debe hacerse hincapié en la característica recurrente del trastorno para evitar desilusiones ante la aparición de nuevos episodios, y sentar las bases para instaurar la profilaxis.

Para tal fin el manejo psiquiátrico general deberá apoyarse en dos dimensiones: el manejo clínico (que incluye la administración del régimen de psicofármacos) y una serie de intervenciones que pueden ser incluidas en las nociones de psicoterapia de apoyo y/o psicoterapia alrededor del diagnóstico.

Los objetivos generales serán, entonces, el tratamiento de las exacerbaciones agudas, la prevención de las recurrencias, la mejoría del funcionamiento interepisódico y el apoyo del paciente y la familia. Por lo tanto es recomendable establecer una adecuada alianza terapéutica, proveer de educación sobre la enfermedad de una manera gradual y permanente (dosificando la información), garantizar la colaboración (recordando que estos pacientes suelen preferir las fases maníacas y sobre todo las hipomaníacas a las depresivas), promover patrones regulares de actividad y de sueño, y ayudar al paciente y su familia a identificar síntomas precoces de descompensación como, por ejemplo, cambios en el sueño para instaurar rápidas modificaciones y/o ajustes en el plan de tratamiento. Para esta última cuestión se recomienda la instrumentación de gráficos que consisten en una línea longitudinal que representará la evolución de la enfermedad donde se registrarán con barras (tipo histograma) la secuencia de episodios, polaridad de los mismos, severidad, frecuencia, relación con estresores (en caso de ser detectados) y la respuesta al tratamiento. En ocasiones la gráfica del patrón del sueño puede resultar suficiente.

Tratamiento psicofarmacológico

El manejo psicofarmacológico es condición fundamental en el tratamiento del TB. Los fármacos han demostrado eficacia tanto para el tratamiento del episodio agudo como para la profilaxis de las recurrencias. Éstos incluyen a los que disminuyen la sintomatología afectiva, a los que previenen el episodio agudo y a los que, sin actuar directamente sobre el humor en forma primaria, son de utilidad como complementos en distintas circunstancias clínicas a lo largo del curso de la enfermedad.

En este capítulo se abordarán los aspectos farmacológicos básicos y la aplicación terapéutica de los Estabilizadores del ánimo, es decir, de aquellos fármacos con efectos antimaníacos y antirecurrenciales, discutiéndose también la eficacia y efectividad de los mismos. Se reseñará también la información actual sobre drogas atípicas cuya aplicación clínica se estudia en la actualidad: antipsicóticos atípicos, bloqueantes de los canales de calcio y nuevos antiepilépticos. Al analizar las distintas circunstancias clínicas que puede presentar el curso de la enfermedad se discutirá el uso de las benzodiazepinas y antidepresivos.

Estabilizantes del ánimo

Litio:

El Litio es el elemento sólido más liviano de la Tabla Periódica, compartiendo las propiedades de los correspondientes al Grupo IA (al cual pertenecen el sodio y el potasio). Fue descubierto en 1817, y utilizado en varias formulaciones para tratamiento de distintas afecciones humanas por más de 150 años. Hacia 1860 se introdujo su uso para el tratamiento de la "manía gotosa" y hacia fines del siglo XIX se lo consideraba de utilidad para las depresiones recurrentes. Posteriormente, su uso generalizado en bajas dosis en múltiples remedios y aguas minerales, y su uso como sustituto de la sal, condujeron a la aparición de intoxicaciones (hacia los años 1940) que desembocaron en la interrupción del mismo. Pero fue de la mano de Cade que el Litio se introdujo en la Psiquiatría moderna, cuando observó sus efectos tranquilizadores en animales y posteriormente lo administró a 10 pacientes maníacos reportando una clara mejoría. Luego, su uso se generalizó en Australia y Europa, habiéndose demorado su aprobación en Estados Unidos hasta 1970 por los casos de envenenamiento reportados treinta años antes.

Aspectos farmacocinéticos e interacciones de relevancia

El Litio como carbonato presenta una mejor tolerancia digestiva y una adecuada absorción por vía oral. Las preparaciones estándares presentan el pico plasmático luego de 1,5-2.0 hs. y las de liberación prolongada lo hacen a las 4.5 hs. aproximadamente.

La dosificación se debe ajustar con relación a los niveles séricos del mismo (litemias) que pueden ser expresados en milimoles por litro o miliequivalentes por litro puesto que el litio es un ion monovalente. La litemia debe ser obtenida por fotometría de llama o absorción atómica. El registro debe realizarse 12 hs. posteriores a la última toma, en general previo a la toma matinal. Los regímenes que utilizan una única dosis nocturna presentan valores de litemia superiores a los de varias tomas divididas en un 10% a un 20%.

La distribución es amplia a través del total del agua corporal, aunque los niveles neuronales son ligeramente más bajos que los del plasma (relación cerebro-plasma 0.76), siendo la salida desde cerebro más lenta. Además se ha reportado que la relación antes mencionada presenta variaciones con el ritmo circadiano. No presenta unión a proteínas plasmáticas (al igual que el sodio) y tampoco es metabolizado. El Litio se excreta por los riñones en más del 95%, sufriendo filtración glomerular y posterior reabsorción en el túbulo conterneado proximal (aproximadamente un 80%) y en menor medida en el asa de Henle. En este sentido el nefrón maneja al Litio en forma similar al sodio, excepto que para el primero no existe reabsorción a nivel del túbulo contorneado distal y en cambio sí la hay para el segundo. En cuanto a la reabsorción en el tubo contorneado proximal existe competencia entre el Litio y el Sodio por lo que situaciones como restricción sódica dietaria o deshidratación de cualquier etiología que produzcan déficit de sodio conducirán a una reabsorción competitiva de Litio que incrementará los niveles séricos del mismo. Los diuréticos tiazídicos elevan las concentraciones séricas en un 30-50%, mientras que la furosemida parece no tener efectos directos sobre la misma (actúa a nivel del asa de Henle interfiriendo la reabsorción del Litio), aunque debe monitorearse la litemia en todo paciente medicado con diuréticos que modifiquen el total de los fluidos corporales. La excreción renal es máxima en las primeras horas luego del pico plasmático, representando el clearence del Litio aproximadamente un cuarto del de creatinina. La tasa de clearence es mayor en jóvenes y menor en los ancianos y en los casos de enfermedad renal por la disminución en el filtrado glomerular. La vida media de eliminación se encuentra comprendida entre 14 y 30 hs. (promedio=20 hs) por lo que alcanza el estado estacionario en alrededor de los cinco días. En cuanto al incremento de los valores séricos producidos por drogas deben considerarse además de los diuréticos a: AINEs (excepto aspirina), IECAs, Espironolactona, Triamtirene, Metronidazol y Tetraciclinas. Entre las drogas que diminuyen los niveles séricos se encuentran la Acetazolamida, Teofilina, Aminofilina y Cafeína (con moderado efecto).

Efectos adversos y toxicidad

El Litio presenta un bajo índice terapéutico que hace que aún dentro del rango terapéutico el 75% a 80% de los pacientes presenten efectos adversos. Los efectos adversos más frecuentes son sed, poliuria, molestias gastrointestinales (al inicio), temblor y aumento de peso. Los mismos se encuentran relacionados con los niveles séricos, evidenciándose síntomas de intoxicación con un nivel de 1.5 mmol/l, siendo éstos marcados al llegar a 2mmol/l. Al respecto, el diagnóstico de intoxicación es siempre clínico, siendo las litemias un dato complementario posterior.

Numerosos efectos adversos son dependientes de las dosis, y pueden manejarse con una reducción de la misma o un aumento más gradual. Estos incluyen poliuria, polidipsia, ganancia de peso, problemas cognitivos (embotamiento, deterioro de memoria, pobre concentración, confusión y lentitud mental), temblor, sedación, letargo, trastornos en la coordinación, distrés gastrointestinal (náuseas, vómitos, dispepsia, diarrea), pérdida de peso, leucocitosis, acné y edema. Si no remiten con la modificación de la dosis, algunos autores recomiendan el agregado de Beta Bloqueantes para el temblor; diuréticos para la poliuria (junto con una reducción de la dosis), una única toma nocturna para producir un solo pico y porque tendría un efecto lesivo sobre el riñón a largo plazo menor; preparaciones de liberación prolongada o administración con las comidas para las náuseas y antibióticos locales y/o retinoides para el acné.

El Litio puede causar cambios en el EEG asociados con la repolarización (benignos) y, con menor frecuencia, a trastornos de conducción, agravamientos de arritmias o nuevas arritmias.

El efecto adverso renal más frecuente es el deterioro de la capacidad de concentración de la orina debida a una disminución de la respuesta a la hormona antidiurética (ADH). Esto se manifiesta en poliuria, nocturia y polidipsia, a tal punto que la terapéutica con Litio es la causa más frecuente de Diabetes Nefrogénica en la actualidad. Ante esta situación se debe primero disminuir la dosis de Litio hasta alcanzar el mínimo de litemia efectivo, luego administrar una única dosis nocturna, y en tercer lugar, algunos autores recomiendan el uso de diuréticos. El amiloride en dosis de 5-10 mg dos veces al día (10-20mg/día) puede resultar eficaz, presentando la ventaja de no alterar la litemia y de no modificar los niveles de potasio. La hidroclorotiazida 50 mg/día también ha sido propuesta pero exige la disminución de la litemia en un 50% pudiendo, además, deplecionar los niveles de potasio. Los estudios longitudinales no confirmaron la glomeruloesclerosis o fibrosis intersticial que se reportara inicialmente. Si el paciente presenta un incremento agudo de los valores de creatinina se deberá pensar en una nefritis intersticial, suspender la administración de Litio y solicitar un clearence de creatinina. Detectada en forma precoz la condición es reversible. También se han descripto casos de síndrome nefróticos que revierten al igual que la condición anterior con la detección precoz y la suspensión definitiva de la droga. Por último, algunos pacientes pueden presentar edema intermitente de miembros inferiores o cara que remiten espontáneamente o con el agregado de espironolactona. En este último caso deberá vigilarse litemia y electrolitos.

En cuanto a los síntomas neurológicos ya se ha mencionado al temblor y su abordaje terapéutico. Existen reportes de casos pseudotumor, cambios de EEG y, en los casos de intoxicación, se destacan la ataxia, las alucinaciones, las convulsiones, el coma y la muerte. Los síntomas cognitivos deben ser tratados rápidamente, ya sea reduciendo los niveles de litemia al mínimo posible o al Ácido Valproico que ha demostrado eficacia similar al Litio como antimaníaco antirrecurrencial, sin síntomas cognitivos aún en pacientes que los presentaron con Litio.

El hipotiroidismo se presenta en el 5% al 35% de los pacientes medicados con Litio, es más frecuente en mujeres, aparece luego de 6 a 18 meses de tratamiento, y puede estar asociado con la ciclación rápida. El hipotiroidismo inducido por Litio es una condición reversible a la suspensión del mismo. Puede ser clínico (TSH > 5mU/l y T4 libre baja) y subclínico (TSH elevada y T4 libre normal). En su mecanismo de producción interviene la interferencia que el Litio produce a nivel de la síntesis y liberación de la hormona, la disminución de la respuesta de la adenilil ciclasa a la estimulación por la TSH (con menor producción de AMPc) y la inhibición de la conversión de T4 a T3 (forma activa) tanto a nivel neuronal como periférico. Los pacientes pueden responder al efecto supresor con un aumento de la TSH compensatorio, que por lo general es transitorio. Sin embargo, algunos pacientes mantienen elevados los niveles de TSH y desarrollan signos clínicos de hipotiroidismo. El riesgo de progresión hacia un hipotiroidismo inducido por Litio es mayor en aquellos que presenten, previo al tratamiento, una disfunción tiroidea leve, que posteriormente no le permita compensar los efectos supresores de la droga. Se ha sugerido que el Litio produciría inmunoestimulación desencadenando cuadros de tiroiditis autoinmunes (que desencadenan hipotiroidismo), siendo ésto más marcado en aquellos pacientes que presentaron títulos de anticuerpos antitiroideos positivos previos al tratamiento. Por lo tanto, en la actualidad, se tiende a pensar que el Litio exacerba una condición preexistente en lugar de desencadenarla. Sin embargo no es una contraindicación al mantenimiento del tratamiento. Se recomienda que, previo al inicio del tratamiento, se realice una evaluación clínica de la función tiroidea, buscando además antecedentes personales y familiares de disfunción. El laboratorio debe incluir TSH, T4 libre y anticuerpos antiperoxidasa y antitiroglobulina. La detección de anticuerpos permitirá identificar los pacientes que se encuentren con mayor riesgo de desarrollar hipotiroidismo inducido. Una vez iniciado el tratamiento con Litio, se debe realizar una medición de TSH al tercer mes y luego cada 6 o 12 meses. Si la TSH está elevada y la T4 libre está por debajo de lo normal, el paciente presentará un claro hipotiroidismo y el tratamiento suplementario está indicado. Si la TSH está elevada y la T4 es normal se diagnostica hipotiroidismo subclínico y se recomienda niveles de decisión en función del nivel de TSH y la sintomatología:

a) Si la TSH está por encima de 5 pero por debajo de 10mU/l y el paciente asintomático, se recomienda evaluar la TSH al mes. Si continúa elevada se monitoreará cada tres meses para controlar si existe progresión. Alternativamente otros autores recomiendan agregar tiroxina.

b) Si la TSH está por encima de 5 pero por debajo de 10 mU/l y el paciente reporta síntomas que pueden relacionarse con hipotiroidismo subclínico, se iniciará tratamiento con T4. Si además el paciente desarrolla una fase depresiva, el tratamiento con tiroxina deberá preceder al inicio de un tratamiento antidepresivo o al ajuste del estabilizante del ánimo. Si el paciente desde el último año presenta ciclación rápida, dosis supranormales de tiroxina están inidicadas si la suplementación con normalización de TSH no resultó eficaz.

c) Si los niveles de TSH son mayores de 10 mU/l se iniciará tratamiento con tiroxina independientemente de la presencia o no de síntomas clínicos debido al riesgo de desarrollo de un franco hipotiroidismo.

Antes de iniciar el tratamiento tiroideo deberá evaluarse la función cardíaca debido a que el aumento de la función tiroidea puede agravar anginas o arritmias. Entre los efectos adversos comunes a la suplementación con hormonas tiroideas se describen: ansiedad, insomnio, taquicardia y transpiración. El clínico deberá tener presente que este tratamiento puede precipitar cuadros maníacos en pacientes bipolares sin cobertura con estabilizantes del ánimo. Además se han descripto casos de inducción de osteoporosis en mujeres postmenopáusicas con dosis supresivas sobre TSH, por lo que se evitará dicha situación salvo que exista ciclación rápida. En estos casos el beneficio de disminuir la frecuencia de ciclación supera los posibles riesgos de acelerar la aparición de menopausia.

Se recomienda utilizar T4 en lugar de T3 puesto que la primera produce niveles plasmáticos estables. En pacientes que no presenten otro problema de salud agregado a su enfermedad bipolar o hipotiroidismo subclínico, se iniciará la administración de T4 en dosis de 25mgr a 50 mgr/día y se aumentará la dosis en 25 mgr/día cada 6 semanas hasta que los niveles de TSH se normalicen. Dosis en el rango de 50 mgr a 100 mgr/día suelen resultar suficientes. Finalmente se recomienda continuar con dicho tratamiento mientras dure el tratamiento con Litio. Existen reportes de normalización de función tiroidea luego de 1 o 2 años de tratamiento con Litio por lo que algunos especulan con intentar un lento retiro del suplemento tiroideo luego de dicho plazo si el paciente permaneció con niveles de TSH adecuados, clínicamente asintomático y con títulos negativos de anticuerpos.

Finalmente, algunos efectos adversos que se consideran idiosincráticos son: agravamiento o precipitación de Psoriasis, Acné pustular severo que responde solamente a la suspensión del Litio y los cambios morfológicos renales que se describieran más arriba que fueron reportados en un pequeño porcentaje de pacientes y luego de 10 años de tratamiento.

Litio y embarazo

Las mujeres con TB presentan un riesgo elevado de oscilaciones afectivas durante el embarazo; y de manías y depresiones en el post-parto. El uso de los estabilizantes del ánimo durante el primer trimestre del embarazo se asocia con riesgos de malformaciones. El uso de litio en el primer trimestre del embarazo se asocia con un riesgo aumentado de patología triscupídea (malformación de Ebstein) del 0.1%. La incidencia es del 4-12% en comparación al 2-4% de los grupos de control. Además el manejo de la litemia es muy complejo debido a las modificaciones del volumen hídrico general en la mujer embarazada.

Intoxicación como síndrome. Sobredosificación

Los efectos tóxicos del Litio se evidencian al aumentar los niveles de litemia. La mayoría experimentará síntomas tóxicos con litemias de 1.5 meq/l, mientras que niveles por arriba de 2.0 se asocian con toxicidad de riesgo vital. Los pacientes de tercera edad presentarán síntomas tóxicos en niveles más bajos de litemia. Los síntomas de intoxicación temprana (litemia superior a 1.5 meq/l) incluyen: temblor, naúseas, diarrea, visión borrosa, vertigo, confusión y en algunos hiperreflexia. Con niveles superiores a 2.5 meq/l aparecerán complicaciones neurológicas más severas y eventualmente convulsiones, coma, arritmias cardíacas y daño neurológico permanente. La magnitud de la litemia y el tiempo de exposición a la misma se relacionan con el riesgo de desarrollar estos efectos. Por lo tanto se deben instaurar rápidas medidas para reducir los niveles plasmáticos de litio. En el paciente alerta se inducirá el vómito o se procederá al lavado gástrico para evitar que continúe la absorción de la droga. Se instrumentarán medidas de apoyo (ejemplo: mantenimiento del medio interno). En los casos de intoxicación severa se puede indicar hemodiálisis.

Tratamiento con litio. Intrumentación

Previo al inicio de medicación con Litio se realizará una historia clínica completa sobre los aspectos médicos generales del paciente. Se prestará atención especialmente a cualquier condición que pudiera comprometer órganos que sean afectados o que pudieran ser afectados posteriormente por el Litio. Por lo tanto se indagará en forma detallada los antecedentes renales, tiroideos, cardíacos (pacientes con enfermedad del nódulo sinusal sólo podrán ser tratados si tienen colocado marcapaso), dermatológicos y en el caso de las mujeres se descartará embarazo.

En cuanto a los estudios de Laboratorio se los puede clasificar en tres categorías:

I)Basales que faciliten la posterior interpretación en el curso del tratamiento.

II)Estudios que indiquen si es necesario agregar tratamientos posteriores (medición de TSH) o modificar la decisión clínica (test de embarazo positivo).

III)Estudios que indiquen que será necesario modificar la dosificación estándar (niveles de creatinina).

Por lo tanto, se recomiendan como estudios previos: Creatinina, Urea; test de embarazo; TSH, T4 libre y T3; recuento de Glóbulos Blancos y ECG (para algunos en mayores de 40 años de edad). El clearence de creatinina no está indicado como estudio previo, excepto en el caso de patología renal conocida. En el curso del tratamiento se solicitará el mismo, si los niveles de creatinina aumentan o los niveles de litio lo hacen de un modo inesperado.

En cuanto a la búsqueda de la dosis se han descripto al menos dos metodologías bien definidas. La primera consiste en suministrar una dosis de prueba de 600 mg y medir la litemia 24 hs. después, obteniendo la dosis diaria utilizando un nomograma. A continuación se detallan las dosis previsibles según el nivel de litemia:

Litemia Dosis diaria

< 0.05 3600 mg

0.24-0.30 2700 mg

0.24-0.31 1800 mg

0.24-0.32 1200 mg

0.24-0.33 900 mg

0.24-0.34 600 mg

> 0.30 utilizar con extrema precaución.

El segundo método consiste en comenzar con una baja dosis (menos de 300 mg tres o dos veces por día) con graduales incrementos de la dosis hasta alcanzar un nivel de litemia apropiado.

Se recomienda obtener litemias luego de cada incremento de la dosis. Tomando en cuenta la vida media del Litio, éstas deben ser obtenidas luego de 5 días, en general luego de 12 hs. después de la última toma y previa a la primer toma de la mañana. Sin embargo, en los casos en que la dosis deba ser aumentada en forma más rápida, se recomiendan litemias cada vez que se ajuste la dosis. Para el tratamiento de la manía aguda es aconsejable un nivel de litemia de 1.0 a 1.2 meq/l, y para la profilaxis de las recurrencias y mantenimiento se recomienda un nivel de 0.8 a 1.0meq/l. Los pacientes mantenidos en dicho nivel han demostrado menor nivel de recaídas (aproximadamente tres veces menos); menor incidencia de síntomas subumbrales interepisódicos y mejor funcionamiento psicosocial que aquéllos que fueron mantenidos en un rango de 0.4 a 0.6 meq/l. Finalmente, es importante recordar que el valor de litemia puede incrementarse por drogas (mencionadas en la sección de interacciones), por la deshidratación, fiebre, por entidades que disminuyan el flujo renal como la falla cardíaca congestiva, cirrosis y por la patología renal intrínseca.

Eficacia. Antimaníaco y antirrecurrencial. Noción de efectividad

Manía Aguda:

El Litio fue aprobado para el tratamiento de la Manía Aguda por la FDA en 1970. Los resultados combinados de los primeros estudios no controlados y ciego-simple, indicaron que aproximadamente un 80% de los pacientes maníacos mostraban al menos una respuesta parcial a la monoterapia con Litio. Posteriormente estudios controlados y doble ciego confirmaron aquellos reportes (70% a 80%). Desde estos estudios el Litio se ha transformado en el tratamiento de elección de la manía clásica. Sin embargo, debido a que presenta una latencia de respuesta de 5 a 10 días (12 a 14 días en los clásicos textos de farmacología), no se utiliza como única droga al inicio del tratamiento. Habitualmente se lo combina con neurolépticos o con benzodiazepinas. Los primeros han demostrado similar eficacia como antimaníacos y, según algunos estudios doble ciego, mayor aún al inicio del tratamiento. En cuanto a las benzodiazepinas, tanto el clonazepam como el lorazepam han demostrado eficacia como tratamiento complementario del Litio para el control de la agitación, hiperactividad e insomnio, presentando la ventaja de no producir efectos adversos extrapiramidales. La posibilidad del uso parenteral del Lorazepam lo ubica como droga de preferencia complementaria al Litio al inicio del tratamiento. Independientemente de que la elección haya recaído sobre un neuroléptico o sobre una benzodiazepina, la corriente terapéutica actual consiste en el retiro gradual de éstos luego de la estabilización de la sintomatología aguda. Se ha reportado un incremento en la litemia una vez que el episodio maníaco agudo ha remitido, no quedando en claro si esto refleja que el tejido nerviosos excitado capta más litio, o que luego aumenta el flujo plasmático renal con el consiguiente aumento de la filtración glomerular o ambas situaciones.

Se recomienda como necesario un plazo de 3 semanas para juzgar si existe o no, respuesta al litio, estando indicado el cambio a Ácido Valproico en caso de falta de respuesta. En los casos de respuesta parcial se recomienda agregar Ácido Valproico al régimen con Litio.

En estudios recientes controlados se ha demostrado que el Ácido Valproico es eficaz en el manejo de los síntomas nucleares de la manía: elación, grandiosidad e insomnio; presentando además mejor adherencia al tratamiento y un espectro más amplio de pacientes. De estos estudios se concluye que aproximadamente entre el 30% y 40% de pacientes medicados con Litio no responden o no toleran el mismo, siendo la frecuencia de efectos adversos la principal causa de abandono del mismo. El Litio no resulta eficaz en el tratamiento de los cicladores rápidos (al menos 4 episodios en un año), los maníacos disfóricos y los bipolares secundarios a enfermedad orgánica cerebral. Para concluir, se considera que un paciente se recupera de un episodio maníaco tratado farmacológicamente en cinco semanas como término medio.

Profilaxis de recurrencia a largo plazo (antirrecurrencial):

Un número importante de estudios ha demostrado que el tratamiento sostenido con Litio presenta efectos profilácticos reduciendo la frecuencia de recurrencias y la intensidad de los episodios. Los estudios han seguido distintas metodologías por lo cual la combinación de resultados ha sido dificultosa (estudios abiertos, controlados con placebo, de discontinuación, prospectivos y naturalísticos). De todos modos se calcula que del 70% a 80% de los que responden en forma aguda, un 34% presenta recaídas contra el 80% de los que fueron medicados con placebo. Los estudios de discontinuación contribuyeron por su parte a establecer la eficacia de la profilaxis, puesto que aproximadamente el 50% de los pacientes sometidos a la discontinuación abrupta, luego de una eficaz cobertura con Litio por más de 5 años, presentaron la reaparición de un episodio afectivo, siendo 5 veces más frecuente el episodio maníaco que el depresivo. Por su parte Post y colaboradores describieron, en 1992, cuatro casos de pacientes que luego de una exitosa profilaxis de 6 a 15 años presentaron, tras la supresión, recurrencias caracterizadas por la falta de respuesta al retomar el régimen de Litio, llamando a este fenómeno "Refractariedad inducida por la discontinuación de Litio". Desarrollaron como hipótesis explicativa de este fenómeno el modelo de "encendido" (kindling): la suma de varios episodios sobre el paciente predispuesto modificaría el sustrato neurobiológico, de modo tal que el paciente se convierte en no respondedor. En pacientes de baja adherencia al tratamiento con Litio las sucesivas interrupciones ocasionarían esquemas irregulares con inadecuados niveles de litemias que además, con cada interrupción, incrementarían el riesgo de refractariedad. Además otros autores reportaron que la supresión gradual (30 días) versus la supresión rápida (1-14 días) demora la aparición de la recurrencia, siendo la latencia para el primer grupo 5.6 veces mayor (14 meses contra 2,5 meses). La reducción gradual disminuye también el número de recaídas, como lo demostró el hecho de que a 2 años de seguimiento el 30% de los discontinuadores lentos permanecieron estables contra el 4.9%. En esta nueva línea de estudio quedó reflejado que la polaridad del episodio concuerda con la que se iniciara la enfermedad. Se han descripto como predictores de refractariedad por supresión del Litio: mayor duración previa de la profilaxis, mayor número de episodios previos al primer tratamiento con dicha droga, mayor duración de la enfermedad y mayor edad al inicio del tratamiento. En la actualidad la noción de refractariedad inducida por Litio está en revisión puesto que algunos autores no encuentran diferencias en la capacidad de respuesta y otros describen que este fenómeno puede ser un estado reversible por lo que proponen continuar (durante dos años) con Litio aún teniendo inestabilidad del humor al inicio de la reinstauración. Estudios naturalísticos (ver más adelante explicación en el párrafo siguiente) encontraron que el fenómeno de la refractariedad se presenta en 1 de cada 5 de aquéllos que realizaron tratamiento exitoso con Litio y que luego de la interrupción fueron retratados con el mismo.

En la actualidad presenta interés la diferenciación entre la Eficacia (utilidad potencial que emerge de los ensayos doble ciego) y la Efectividad (respuesta en las condiciones clínicas ordinarias) en la profilaxis con Litio a largo plazo. Los estudios naturalísticos (es decir, aquéllos en los que el tratamiento farmacológico no está controlado sino que es decidido por el clínico tratante) son los que aportan información acerca de la evolución en las condiciones clínicas cotidianas. Hoy, como resultado de este tipo de estudios, se acepta que las recaídas ocurren en aproximadamente el 50% de los pacientes medicados con Litio en los primeros 1 a 2 años de tratamiento. En un estudio de seguimiento a 5 años se observó que las tasas de recaída al corto plazo eran menores en los que tomaban litio comparados contra los que no lo hicieron, pero que a partir de la semana 32 de tratamiento la posibilidad de recaída se tornaba similar para ambos grupos. Los principales factores que se describen como condicionantes de los resultados menores en los estudios naturalísticos comparados contra los controlados doble ciego son: baja colaboración y adherencia al tratamiento; subdosificación y bajos niveles de litemia; discontinuaciones abruptas (con el consiguiente riesgo de recaídas y refractariedad posterior); falta de apoyo familiar y relaciones familiares muy patológicas que impiden una adecuado apoyo y sostén. En cuanto a la evolución a 5 años, el 15% de los pacientes presenta una adecuada reintegración a sus actividades con remisión completa; el 50%-60% presenta una evolución variable y el 15% presenta una evolución deteriorativa sin recuperar el nivel previo de funcionamiento. Por otra parte se ha descripto que 1 de cada 8 de los pacientes que presentan una adecuada respuesta (sin recaída) en los primeros 5 años de tratamiento, presentarán recaídas en los próximos 5 años (lo que se ha dado en llamar no-respondedores tardíos). Además se ha determinado que el número de episodios afectivos se relaciona positivamente con el deterioro general y laboral, siendo la evolución de los pacientes bipolares peor que la de los pacientes depresivos unipolares a igualdad en el número de episodios. Por lo tanto, serían buenos respondedores al Litio un pequeño porcentaje de pacientes, constituídos por aquéllos que consigan estabilización sólo con Litio en fases tempranas del tratamiento (primer año) y sin necesidad de otras medicaciones. Se han descripto como predictores de mala respuesta al Litio: ciclación rápida (que incrementa el riesgo de suicidio); manía disfórica; historia familiar negativa de enfermedad afectiva; iniciación tardía en la profilaxis, siendo pobre la respuesta en aquellos pacientes que padecieron múltiples episodios previos al mantenimiento; diagnóstico tardío de la enfermedad; y comorbilidad con consumo de alcohol (que predispone a la aparición de episodios disfóricos).

Finalmente se considera que los efectos a largo plazo del Litio sobre el curso de la enfermedad bipolar son logrados por la competencia que la droga ejerce sobre los mecanismos biológicos subyacentes. De modo que, más que producir la desaparición de las fases, reduce la morbilidad, esto es el número de semanas de enfermedad por ciclo (el 85% reduce a la mitad la morbilidad, mientras que menos del 40% logra la remisión completa a cinco años). Por lo tanto, a mayor gravedad de la enfermedad, y a mayor virulencia del proceso biológico subyacente, menor será la respuesta al Litio, puesto que éste tendrá menor capacidad de competencia. Esto lo demuestran los datos que se han revisado y que reflejan que a mayor número de episodios e internaciones previas al inicio del tratamiento menor será la respuesta en cuanto a la reducción de la morbilidad. Por lo tanto, la ciclación rápida como predictor de mala respuesta debe ser analizada en este contexto, considerándola como una forma más virulenta de curso, más que como un subtipo de enfermedad.

La brecha que existe entre la eficacia y la efectividad supera a las limitaciones del dispositivo y a la selección de pacientes como explicación de la misma, debiéndose focalizar los particulares aspectos de la relación paciente-droga (Litio), tomando en cuenta que la principal causa de abondono no es la percepción de la ineficacia sino la alta incidencia de efectos adversos. De modo tal que con las sucesivas interrupciones se incrementaría el riesgo de recaídas y de refractariedad.

Por último cabe destacar que en los últimos dos años ha cobrado un renovado interés el litio como droga terapéutica de elección y como droga generadora de hipótesis de los mecanismos subyacentes en la enfermedad bipolar a través del desarrollo de las nuevas tecnologías en disciplinas aplicadas a las neurociencias (especialmente la biología molecular y celular). De este modo hoy se acepta que esta droga posee una multiplicidad de sitios de acción a través de los cuales produce modificaciones en la transducción (en el tratamiento agudo), en el estado del citoesqueleto y en la transcripción de genes con su impacto posterior en la neuroplasticidad (con el tratamiento crónico). Esto último explicaría su eficacia profiláctica. Sólo a modo de reseña se destacan: a) interferencia en la hidrólisis de los fosfoinositósidos; b) inhibición y desacople de andenilil ciclasa; c) acciones inhibitorias sobre proteínas G, proteín kinasa C y kinasa-3b glicogeno synthase (enzima que controla la fosforilación tau y B-catenina, involucradas en la neurodegeneración de ciertas formas de Alzheimer); y d) incremento de la proteína bcl-2 (principal factor neuroprotector en corteza frontal, hipocampo y estriado, estimulador de la axogénesis). Debido a su acción en estas dos últimas proteínas, alteraría el nivel de fosforilación del citoesqueleto induciendo cambios neuroplásticos y ejerciendo una acción neuroprotectora. Con la administración crónica se regulan los factores de transcripción que a su vez modularán la expresión de una variedad de genes que compensarán la circuitería aberrante asociada con la patofisiología de la enfermedad. De este modo el litio ejercería su acción a largo plazo a través de mecanismos neurotróficos y neuroprotectores hasta hace poco subestimados. El futuro de los próximos 5 a 10 años de la psicofarmacología de los trastornos del humor estará fundamentado en los sitios blancos (targets) moleculares a través de los cuales el litio genera dichos cambios a largo plazo.

Anticonvulsivantes

Ácido valproico

Características farmacológicas generales

Fue sintetizado por primera vez en 1882 y utilizado como vehículo orgánico de otras drogas. De hecho sus propiedades antiepilépticas fueron descubiertas por Meunier en Francia en 1963 al comprobar que lo que confería propiedadades antiepilépticas a las drogas con las que experimentaba era el vehículo orgánico (el ácido valproico) que utilizaba. Fue introducido como antiepiléptico en Francia en 1967, luego en Holanda y Alemania en 1968, en Inglaterra en 1973 y en USA en 1978. En la actualidad la FDA tiene aprobada esta droga para el tratamiento de las Crisis de Ausencia simples y complejas, como terapia coadyuvante en distintos tipos de crisis que incluyan las Ausencias y para el tratamiento de los episodios maníacos del TB. Pero además, numerosos estudios han demostrado que es eficaz en otras Epilepsias Primarias Generalizadas, incluyendo las tónico-clónicas y las mioclónicas (constituye droga de elección); los espasmos infantiles; las crisis febriles, las crisis tónico-clónicas secundarias y las crisis complejas.

El ácido valproico es un ácido carboxilico, disponible en tres preparaciones básicas: divalproato sódico (preparado de cubierta entérica con iguales proporciones de las formas ácida y sódica de la droga), ácido valproico y el valproato sódico. En Europa se encuentra disponible la valpromida (prodroga, amida del ácido), que finalmente conducirá a un compuesto plasmático común con las anteriores: el ácido valproico. Por lo tanto se suele utilizar el término valproato para aludir a todas estas formulaciones.

Todas las preparaciones al ser administradas por vía oral presentan una rápida absorción, excepto el divalproato cuya absorción es más lenta. Además la absorción puede ser retrasada por la presencia de alimentos. La biodisponibilidad oral es prácticamente del 100% para todas las preparaciones. Todas presentan su pico plasmático a las 2 hs. de la administración excepto el divalproato que lo alcanza en un tiempo estimado de aproximadamente 3-8 hs. El valproato se distribuye rápidamente (liposoluble por excelencia) presentando una alta unión a proteínas plasmáticas, principalmente la albúmina, del orden del 90%. Las concentraciones en LCR se equilibran con la fracción libre en plasma. La vida media de eliminación se estima entre 8 hs. a 17 hs. o 5 hs. a 20 hs. y se encontrará reducida al coadministrarse con drogas inductoras enzimáticas como la fenitoína, el fenobarbital y la carbamazepina. Se metaboliza extensamente en hígado siendo menos del 3% de la droga excretado por la orina o materia fecal. La metabolización hepática sigue dos rutas principales que generan metabolitos activos y tóxicos: A) Beta oxidación (mitocondrial): 3-0h-valproato, 3-oxo-valproato y 2-en-valproato (larga vida media y potente antiepiléptico); B) Citocromo P450 (microsomal): 4-en- y 2,4-en- (tóxicos) y un número de metabolitos inactivos que posteriormente se conjugan con el ácido glucurónico. La Beta oxidación es la vía metabólica principal especialmente cuando se administra solo, mientras que la vía del citocromo P450 adquiere importancia cuando es inducida por drogas produciendo niveles plasmáticos ineficaces, predisponiendo a la aparición de efectos adversos tóxicos con más frecuencia y de necrosis hepática (muy raro y especialmente en menores de dos años). El valproato es inhibidor enzimático a diferencia de los principales anticonvulsivantes (incluida la carbamazepina) que son inductores. Por lo tanto, si es administrada con otras drogas de metabolismo microsomal aumentará la concentración plasmática de las mismas (la concentración del fenobarbital aumenta hasta un 68%). La concentración plasmática requerida para la actividad antiepiléptica y antimaníaca se encuentra en el rango comprendido entre 50 a 125 o 150 mg/ml. Se describe un umbral de respuesta a los 50 mg/ml, a partir del cual la respuesta se hace notoria. En dicho nivel de concentración comienzan a saturarse los sitios de unión a la albúmina y a aumentar la fracción libre de droga que se torna detectable. Aproximadamente entre el 5% y 10% de valproato está libre con una concentración de 100 mg/ml, mientras que el 25% lo estará con una concentración de 125 mg/ml. Por lo tanto, a medida que la concentración aumenta, se pierde la relación lineal entre dicho aumento y la cantidad de droga libre. En el rango de concentración mencionado los pacientes tendrán posibilidades de presentar respuesta y buena tolerancia entre 2 a 7 veces superior a los que tengan una concentración menor o mayor.

Efectos adversos y toxicidad

El valproato es generalmente bien tolerado, siendo su perfil de efectos adversos favorable cuando se lo compara con otros anticonvulsivantes, litio (esto último está en discusión actualmente) y antipsicóticos. No produce los efectos adversos cognitivos que producen otros anticonvulsivantes o el propio litio. De hecho es la droga de elección en los pacientes que presenten trastornos cognitivos con este último. Las tasas de abandono de tratamiento por experiencias adversas no superan el 6% comparada contra el 11% de los tratados con litio. Los efectos adversos más comunes son gastrointestinales (anorexia, náuseas, vómitos, dispepsia, diarrea, elevación asintomática de las transaminasas), neurológicos (temblor, sedación y menos frecuentemente ataxia), aumento de apetito, de peso y alopecía. Todos éstos son dependientes de la dosis. Ante el malestar gastrointestinal se recomienda el uso del divalproato que es la formulación que presenta menor incidencia de efectos gastrointestinales (especialmente anorexia, dispepsia, náuseas y vómitos) y mejor tolerabilidad. Esta preparación además, ha demostrado menor tasa de interrupción de tratamiento comparado contra las otras formulaciones (4% vs. 12% respectivamente). También se puede ajustar la dosis más lentamente y/o agregar un antihistamínico H2 si las molestias persisten. El temblor puede manejarse con la reducción de la dosis o el agregado de beta bloqueantes. La pérdida de cabello se trata con complejos vitamínicos que presenten zinc y selenio. Efectos menos comunes son la coagulopatía, trombocitopenia transitoria y disfunción plaquetaria (también son dosis dependientes). Por último, son reacciones por idiosincrasia la hepatitis fulminante (no precedida por elevación de transaminasas y no predecible por hepatograma), la pancreatitis hemorrágica (principalmente en los retrasos mentales) y la agranulocitosis. Es importante tener presente la diferencia entre la elevación benigna de las transaminasas, que es un evento frecuente (44% de los pacientes medicados), dosis dependiente y asintomático y la hepatitis fulminante la cual es una condición no predecible, sintomática (anorexia, náuseas y vómitos, letargo, fiebre, ictericia, dolor y edema), y no relacionado con la dosis. Esta última en general se presenta al inicio, dentro de los primeros tres meses de tratamiento. La incidencia real actual (1 en 49000) es mucho menor que la que se reportara entre 1978 y 1984 (1 en 10000). El análisis de los casos descriptos reveló que se encuentran predispuestos los niños menores de 2 años medicados con varios antiepilépticos; con una enfermedad congénita metabólica, orgánica cerebral o con un severo retraso mental. El riesgo diminuye progresivamente a medida que aumenta la edad. No existen reportes en los últimos 10 años con monoterapia en bipolares. Otros efectos adversos serios son la teratogenia (defectos de cierre de tubo neural asociado a la acumulación de radicales libres por depleción de selenio), coma y muerte. En 1998 se han reportado casos que presentaron un síndrome caracterizado por enfermedad ovárica poliquística, hiperinsulinismo, hiperandrogenismo, obesidad centrípeta y anormalidades lipídicas en pacientes epilépticas medicadas con valproato (se discute aún una clara relación causa efecto) por los cuales la FDA dictaminó la modificación del prospecto con la inclusión de dichos efectos. Este síndrome se encuentra precedido por alteraciones menstruales, por lo que se recomienda que, ante la aparición de las mismas, se indique consulta con el endocrinólogo y ginecólogo.

Finalmente cabe destacar que, a diferencia de la carbamazepina (ver más adelante), es raro que produzca efectos tiroideos, dermatológicos, cardíacos o alérgicos.

Interacciones farmacocinéticas

Debido al alto grado de unión a proteínas plasmáticas presentará competencia con aquellas drogas que también posean una alta fracción unida produciéndose la competencia por la fijación a los sitios con el concomitante desplazamiento y aumento de la fracción libre (ejemplo: aspirina).

Siendo un inhibidor de los procesos oxidativos incrementará la concentración de los antidepresivos tricíclicos, difenilhidantoína, lamotrigina y fenobarbital (hasta un 68%). Además aumentará la concentración plasmática del 10,11 epoxido (metabolito de la carbamazepina). Por otra parte, su concentración plasmática puede ser disminuida por la carbamazepina y otras drogas inductoras. Los inhibidores enzimáticos aumentarán su concentración, siendo notorio este efecto con la fluoxetina.

Interacciones farmacodinámicas

Con otros sedativos se potencia dicho efecto. Esto ocurre cuando se lo administra con antipsicóticos (en casos excepcionales se ha descripto delirium) o con litio. Inicialmente se habían descripto la agravación de crisis de ausencia y la precipitación de episodios paranoides con clonazepam, pero estos hallazgos no fueron confirmados y los expertos recomiendan la combinación con benzodiazepinas (incluyendo especialmente al clonazepam).

Indicaciones

Agente antimaníaco

En estudios abiertos y controlados contra placebo, haloperidol y litio, ha demostrado eficacia similar al litio en el tratamiento del episodio maníaco agudo pero con un espectro clínico más amplio que incluye a cicladores rápidos y mixtos; una menor tasa de discontinuación, un comienzo más rápido de su acción (1 a 4 días) y un perfil más benigno de efectos adversos (esto último está actualmente en discusión). Por otra parte se ha determinado que para alcanzar la concentración umbral de 50 mg/ml se puede utilizar una dosis de carga de 20 mg/Kg/peso. Esta dosis permite alcanzar la concentración umbral en 24 hs. con un rápido comienzo de los efectos antimaníacos, comparables a los del haloperidol pero con un perfil más benigno de efectos secundarios. Este efecto lo consigue con bajos niveles de sedación por lo que se piensa que la manía reduce el factor sedación. La máxima respuesta se obtiene en los tres primeros días de la dosis de carga. Los efectos antimaníacos puede aumentarse con litio, neurolépticos y antipsicóticos atípicos, benzodiazepinas y carbamazepina (de interacción muy compleja con el valproato).

Tratamiento profiláctico

En la actualidad se considera que el valproato presenta una capacidad profiláctica sobre las recurrencias afectivas comparable a la del litio. Se considera que tiende a reducir la intensidad y frecuencia de los episodios depresivos y maníacos/hipomaníacos en bipolares I y II, en cicladores rápidos y en estados mixtos. Sin embargo se describe una mayor eficacia profiláctica sobre los episodios maníacos y mixtos que sobre los depresivos. Para tratar estos últimos se recomienda agregar litio, hormona tiroidea, antidepresivos, antipsicóticos típicos y atípicos.

Predictores de respuesta

Se describen como predictores de respuesta al valproato, la ciclación rápida, los estados mixtos, la manía secundaria a enfermedad médica o neurológica (preferentemente con alteraciones del EEG no paroximales y antecedentes de traumatismos de cráneo cerrados). Sin embargo el valproato demostró similar eficacia al litio para los casos clásicos, por lo que la bibliografía ha resultado controvertida para establecer predictores clínicos precisos. En cambio existe consenso en considerar como predictor de buena respuesta la enfermedad bipolar que se inicia a mayor edad que el promedio y con menor número de episodios afectivos previos.

Inicio con valproato

El valproato se encuentra aprobado como droga de primera elección en el tratamiento de la manía aguda. Los expertos consideran al litio como droga de elección y al valproato como droga de primera línea, quizás por la mayor experiencia acumulada en favor del primero. El valproato es también la droga de elección en los cicladores rápidos, los maníacos disfóricos, los maníacos orgánicos cerebrales, los bipolares II, y en aquéllos que presentan síntomas maníacos residuales interepisódicos. En cuanto a los pacientes esquizoafectivos del tipo bipolar, la evidencia es contradictoria aunque suele ser recomendado en dichos casos también.

Previo al inicio del tratamiento se hará una historia clínica completa prestando especial énfasis a los antecedentes hepáticos, hematológicos y de sangrados. El paciente deberá ser advertido sobre la pérdida de cabello, la ganancia de peso, los efectos teratogénicos; deberá ser educado sobre los síntomas inminentes de falla hepática y de disfunción hemática. Las funciones hemáticas y hepáticas deberán ser controladas antes del inicio y luego del mismo con una frecuencia mensual hasta el sexto mes. Luego de ésto se podrán controlar cada 6 o 12 meses. Si las enzimas transaminasas presentan una elevación benigna se disminuirá la dosis o se la mantendrá aguardando su normalización y controlando que no presenten progresión. Si las transaminasas presentan duplicación se discontinuará, pudiéndose instaurar nuevamente luego de la normalización de los parámetros. Habitualmente se comienzan con dosis de 500 mg a 1000 mg diarios de divalproato (mejor tolerancia), repartidos entre dos a cuatro tomas. En los pacientes que presentan agitación severa se puede utilizar una dosis de carga de 20mg/Kg/día para alcanzar rápidamente el nivel plasmático umbral (50 mg/ml) que será controlado cada 2 a 4 días hasta lograr el estado estacionario. Si el paciente estuviera recibiendo otros psicotrópicos, estos deberán mantenerse y el valproato deberá agregarse en dosis bajas. Se vigilará la aparición de efectos adversos recordando que el valproato es un inhibidor enzimático que aumenta la concentración de otras drogas que el paciente estuviese recibiendo. Luego del control sintomático se procederá a la reducción de los otros fármacos vigilando la reaparición de síntomas por lo cual la combinación podría mantenerse puesto que entonces estarían interviniendo efectos sinergísticos. Una vez que el paciente se encuentre estabilizado podrá utilizarse una única dosis nocturna para mayor comodidad del mismo. Si el paciente se deprimiera puede considerarse el retiro de los neurolépticos o incluso del litio. Si la depresión continuara pueden agregarse drogas antidepresivas no tricíclicas (IMAO, paroxetina, fluoxetina, bupropión, venlafaxina). Si los episodios maníacos o la ciclación persisten se puede combinar con otros estabilizantes o agregar tiroxina (T4).

Los estudios abiertos y controlados demostraron que el valproato es efectivo como antimaníaco en el corto plazo (2-4 semanas) y que su inicio de acción es rápido (1-4 días). Los efectos profilácticos son destacables para los episodios maníacos, hipomaníacos y mixtos, siendo de menor magnitud para los episodios depresivos. A pesar de las inconsistencias sobre predicción de respuesta mencionadas en párrafos anteriores, los cicladores rápidos, los estados mixtos, los bipolares orgánicos y los que no respondieron o no toleraron el litio se mostrarán favorecidos por el valproato.

Por lo tanto, el valproato, ya sea por su eficacia en los bipolares clásicos o en los no respondedores al litio, ocupa hoy un lugar de primera línea en el arsenal psicofarmacológico, tanto como monoterapia como combinado con otras drogas antimaníacas y/o antirrecurrenciales.

Carbamazepina

Características farmacológicas generales

La carbamazepina fue sintetizada y estudiada como droga antiepiléptica en los años 1950s y 1960s. En aquellos años se describieron sus efectos antiepilépticos, psicotrópicos en epilépticos y antineurálgicos en síndromes neurálgicos paroximales. Como antiepiléptico demostró eficacia en las Epilepsias parciales simples y complejas, en las generalizadas tónico-clónicas, y en los patrones mixtos. No es eficaz para el tratamiento de las crisis de ausencia. La FDA la aprobó como antiepiléptico para adultos en 1974, para niños mayores de 6 años en 1978, y en 1987 como antiepiléptico sin restricciones según la edad. Los primeros reportes como drogas eficaces en los bipolares proceden de la literatura japonesa de 1971.

Estructuralmente se trata de un derivado iminostilbeno de estructura similar a la imipramina.

Administrada por vía oral presenta una absorción lenta, errática e imprevisible, siendo más rápida en epilépticos que en individuos sanos (por un menor efecto de primer paso hepático). La concentración plasmática pico se alcanza en 4-8 hs. luego de la ingestión. El momento de la absorción influye en la velocidad de la misma, siendo más rápida por la mañana que por la noche. El patrón de absorción irregular se atribuye a la baja velocidad de disolución del preparado en el tracto digestivo y a las modificaciones del tránsito intestinal por los efectos anticolinérgicos de la droga (los derivados iminodibenzylicos presentan propiedades anticolinérgicas y antihistamínicas). La biodisponibilidad es aproximadamente del 75%-85%. Los preparados de liberación prolongada producen concentraciones plasmáticas más estables. En el caso de sobredosis, las concentraciones pico se alcanzan luego del tercer o cuarto día. Presenta una distribución rápida con una unión a proteínas plasmáticas del 80% incluída la albúmina. Las concentraciones del LCR se equilibran con la porción no unida plasmática, representando su concentración el 20% aproximadamente de la concentración plasmática. Se biotransforma en forma completa en el humano, a través del sistema del citocromo P450, produciendo metabolitos activos, mucho de los cuales presentan actividad antiepiléptica. El principal metabolito es el 10,11 epoxido, que representa el 50% de la concentración plasmática de la carbamazepina y posee actividad antiepiléptica y neurotóxica. Este metabolito se excreta luego por orina conjugado con glucurónidos. La carbamazepina se inactiva por hidroxilación y conjugación con glucurónidos. Sólo el 3% de la droga madre o del epoxido se excretan inalterados por orina. La vida media de la carbamazepina se encuentra en el rango de 18-55 hs, pero con la administración repetida se reduce a 20 hs. aproximadamente. Esto se debe a que se trata de una droga con capacidad de autoinducir su metabolismo, por lo cual aún después de haber alcanzado un nivel efectivo de dosificación deberá ser incrementado para contrarrestar la autoinducción. Este fenómeno se estabiliza luego de 3 a 5 semanas. El 10,11 epoxido presenta una vida media más corta (6-7 hs).

Se comienza con una dosis de 100 mg a 200 mg por día en una o en dos tomas. Se incrementa paulatinamente de 100 mg a 200 mg cada día alterno o cada día si el paciente se encuentra internado. Se buscará alcanzar un rango plasmático ubicado entre los 4-15 mg/ml. Se deben realizar estudios basales de la función hepática y hemática repitiéndose cada dos semanas los primeros dos meses y luego cada tres meses. Si bien no se ha descripto un nivel sérico que correlacione con la respuesta, se considera que dentro del mismo presenta mejor tolerabilidad. De hecho los síntomas neurológicos se correlacionan con niveles superiores a 9 mg/ml.

Efectos adversos y toxicidad

Presenta un perfil favorable en comparación a los neurolépticos y al litio. Al igual que el valproato es raro que presente toxicidad renal o extrapiramidalismos. No presenta el deterioro de memoria que presenta el litio o los trastornos cognitivos de los barbitúricos o la fenitoína. Tampoco presenta aumento de peso, temblor o pérdida de cabello como lo hace el valproato. Sin embargo, el 50% de los pacientes experimentan efectos adversos. Los más frecuentes son neurológicos como la diplopía, visión borrosa, fatigabilidad, náusea, vértigo, nistagmus y ataxia. Éstos son dosis dependientes y se contrarrestan reduciendo la dosis o efectuando la titulación de la dosis en forma más lenta. Los pacientes de la tercera edad son más sensibles a los mismos.

Se describen como efectos menos frecuentes la leucopenia transitoria (10% de los epilépticos, 2.1% de los afectivos mayores), trombocitopenia transitoria, rash cutáneos (12% de los casos), hiponatremia e hipoosmolaridad, elevación asintomática de transaminasas (hasta el 15% comparado con el 44% del valproato), leves polineuropatías periféricas y movimientos involuntarios. La leucopenia transitoria no se asocia con aplasias medulares o agranulocitosis, ni tampoco con infecciones. La leucopenia transitoria, la trombocitopenia transitoria y el aumento de las transaminasas se resuelven con la reducción de la dosis y/o con discontinuación. Una vez recuperados estos parámetros puede iniciarse nuevamente la dosificación pero en forma más gradual. En el caso del rash pueden seguirse distintos pasos según las circunstancias. Se puede continuar si no evoluciona con fiebre, sangrados, lesiones exfoliativas, o signos de hipersensibilidad, agregando esteroides. Otros autores proponen la reducción de la dosis o la discontinuación. En caso de presentarse los síntomas anteriormente mencionados se la debe suspender definitivamente. La hiponatremia debida a las propiedades antidiuréticas de la droga es más frecuente en ancianos y en aquellos que presenten niveles plasmásticos bajos de sodio al inicio. Por lo tantos la aparición de nuevos síntomas mentales, como confusión, en el curso del tratamientos obligan a efectuar un ionograma. Este efecto constituye una indicación de discontinuación. El mismo no resulta eficaz para tratar la poliuria inducida por litio. Se ha descripto reducción en los niveles de T4 libre y aumento de los niveles de corticoides pero estos efectos no suelen ser de relevancia clínica.

Los efectos más serios son los producidos por idiosincrasia. Éstos no se encuentran relacionados con la dosis, no son predecibles por estudios de laboratorio, y no guardan relación con la leucopenia, la trombocitopenia y la elevación de las transaminasas arriba descriptas. Se describen discrasias sanguíneas (anemia aplásicas, agranulocitosis), falla hepática, dermatitits exfoliativa y pancreatitis. Las discrasias sanguíneas se presentan con una incidencia de 2 cada 575000 casos, siendo la mortalidad del 50% (1 cada 575000). La mayoría ocurren dentro de los primeros 3 a 6 meses de tratamiento. Puesto que todos estos efectos no son predecibles se debe educar a los pacientes sobre la presencia de síntomas hepáticos, dermatológicos o sanguíneos y sobre la necesidad de comunicarlos.

Más raros son las reacciones de hipersensibilidad, los trastornos de conducción (incluyendo bradicardia o Stokes-Adams), síntomas psiquiátricos (manía o psicosis) y fallas renales (extremadamente raro).

Los efectos teratogénicos se encuentran asociados a defectos en el cierre del tubo neural. La frecuencia de los mismos se reduce con la administración simultánea de folatos idealmente desde la concepción misma.

Los signos tempranos de toxicidad son vértigo, ataxia, sedación y diplopía. Concentraciones más altas se manifiestan con nistagmus y diplopía. La intoxicación aguda puede presentarse con hiperirritabilidad, estupor y coma. Los síntomas de sobredosis más frecuentemente reportados son nistagmus, oftalmoplegías, extrapiramidalismos, signos cerebelosos, deterioro del nivel conciencia, convulsiones y depresión respiratoria. Por su parecido estructural con la imipramina pueden presentarse arritmias cardíacas. También se reportan síntomas gastrointestinales y anticolinérgicos. La sobredosis puede ser fatal (dosis de 4 a 60 gr). Debido a su absorción lenta y errática, los niveles tóxicos alcanzan su pico entre el tercer y cuarto día. En el tratamiento de la intoxicación se recomiendan medidas de apoyo, lavado gástrico (hasta 12 hs. de la toma) y hemoperfusión.

Interacciones

Son principalmente farmacocinéticas. Por ser inductor enzimático disminuye la concentración de drogas como haloperidol, antidepresivos tricíclicos, teofilina y corticoides utilizados en el asma, warfarina, dicumarol, valproato, benzodiazepinas, clozapina, olanzapina y anticonceptivos orales. Con relación a esta última interacción puede producir fracaso en la anticoncepción. Puesto que presenta un metabolismo exclusivamente hepático a través del citocromo P450 3A4 los inhibidores de dicho sistema incrementarán sus niveles en plasma. Estas medicaciones son acetazolamida, bloqueantes de los canales de calcio (verapamilo, diltiazem pero no la nifedipina, nimodipina y isradipina), danazol, dextropropoxifeno, propoxifeno, eritromicina y congéneres, isoniazida, fluoxetina, fluvoxamina y ketoconazol.

El valproato es un inhibidor de la epoxido hidrolasa que cataliza la trasformación del 10,11 epoxido a un metabolito diol inactivo, por lo cuál aumenta su concentración plasmática. Además desplaza a la propia carbamazepina de sus sitios de fijación incrementando también sus niveles séricos. Ambas interacciones favorecerán la aparición de efectos adversos por lo cuál en líneas generales debe considerarse en utilizar una dosis menor de carbamazepina cuando se administren ambas.

Por último los inductores enzimáticos pueden producir dos tipos de efectos. Por un lado pueden disminuir los niveles efectivos de la carbamazepina pero también pueden aumentar la producción de 10,11 epoxido, elevando su concentración plasmática y facilitando la producción de neurotoxicidad.

En cuanto a las interacciones farmacodinámicas puede señalarse la potenciación de la sedación. Existe un reporte sobre el agravamiento del deterioro de memoria por la combinación con litio.

Indicaciones

Antimaníaco

Aunque no se encuentra formalmente aprobada para el tratamiento de la manía aguda, los expertos recomiendan esta droga como alternativa o como coadyuvante del litio en el tratamiento de pacientes resistentes o intolerantes a este último.

Los estudios han informado que la carbamazepina es superior a placebo y comparable al litio y a los neurolépticos al corto plazo en el tratamiento de la manía, siendo comparable su tiempo de inicio de acción con el de los neurolépticos (más rápido que el del litio). Además es mejor tolerada que ambas drogas. Puede presentar sinergismo con otros estabilizantes del ánimo y con otros antimaníacos. La dosis promedio es de 1000 mg/día, reportándose un rango de 200 a 2000 mg/día.

Antidepresivo

Si bien algunos estudios han reportado algún grado de mejoría en pacientes bipolares o unipolares, es la opinión de los expertos que no debe ser considerada dentro del árbol estándar de decisión para la depresión.

Efectos profilácticos

Se ha descripto que entre el 50% y el 70% de los pacientes tratados con carbamazepina presentan una respuesta profiláctica comparable a la del litio al cabo de 1 a 2 años de tratamiento. Este efecto puede ser aumentado por el agregado de litio y valproato. La profilaxis es de mayor relevancia para los episodios maníacos que para los depresivos, aunque se ha descripto que las formas atípicas depresivas (depresiones esquizoafectivas) y los cicladores rápidos representan los grupos que mejor responden. Finalmente se ha reportado la pérdida de eficacia en la profilaxis en un 50% de los pacientes respondedores entre el segundo y el tercer año de tratamiento. Este fenómeno se ha explicado mediante el modelo de la tolerancia contingente al momento de administración de la droga y también como la consecuencia de la irrupción de la enfermedad subyacente.

Predictores de respuesta

Inicialmente se describió como predictor de respuesta la falta de respuesta al litio. Sin embargo, el consenso actual señala que son predictores de respuesta una frecuencia estable de episodios; un curso caracterizado por manías cuya gravedad se reduzca paulatinamente.

Los expertos la recomiendan como una droga de segunda elección al litio en la manía clásica, de alternativa al valproato en la ciclación rápida, estados mixtos o no respondedores al litio o como coadyuvante de ambas en los casos de respuesta parcial.

Benzodiazepinas de alta potencia

En la actualidad se utilizan el clonazepam y el lorazepam como tratamientos complementarios a los estabilizantes del ánimo para el manejo del insomnio y la agitación. Este uso encuentra sus fundamentos en estudios controlados y parcialmente controlados, la amplia experiencia empírica y el perfil seguro y benigno de efectos adversos que ambas drogas presentan cuando se las comparan con los neurolépticos. El clonazepam se indicará en dosis de 0,5 mg a 1,0 mg por vía oral cada dos horas según necesidad y el lorazepam 1mg o 2mg por vía oral o intramuscular cada dos horas según necesidad hasta controlar la sintomatología blanco. El lorazepam presenta como ventaja la posibilidad de la administración intramuscular, pero cualquiera de las dos pueden ser elegidas y combinadas de forma segura con los estabilizantes del ánimo y con los neurolépticos.

Bloqueantes de los canales de calcio tipo L:

Estas drogas poseen propiedades anticonvulsivantes en diferentes tipos de animales. Por otra parte se ha descripto, en los años setenta, el aumento de la concentración del calcio sérico en el momento del viraje a la manía, lo que fue el fundamento de la utilización de la calcitonina para la reducción de la agitación y la prolongación de los períodos interepisódicos. El verapamilo (fenilalquilamina) mostró inicialmente reportes favorables en cuanto a sus propiedades antimaníacas (dosis 140 mg-480 mg dividido en dos tomas), pero posteriormente hubo un estudio negativo contra placebo. Sus efectos adversos más salientes son la constipación, vértigo, cefalea, hipotensión y trastornos de conducción atrioventriculares.

Posteriormente la nimodipina (dihidropiridina) mostró en estudios abiertos y controlados efectos estabilizantes del ánimo en pacientes que no habían respondido previamente al verapamilo. Particularmente un subgrupo de cicladores rápidos y ultrarápidos respondió favorablemente a los efectos antimaníacos y antirrecurrenciales, siendo esto corroborado posteriormente en un estudio doble ciego. Los efectos adversos más comunes son la cefalea, el rubor facial, la hipotensión, la taquicardia refleja y los edemas pretibiales. Actualmente se busca correlacionar la alteración del flujo cerebral en ciertas áreas con la respuesta positiva a dicha droga.

Lamotrigina

Es un antiepiléptico cuya estructura química corresponde al 3,5-diamino-6-2,3-diclorophenyl-1,2,4-triazine con capacidad para bloquear las convulsiones inducidas por electrochoque máximo, por fotoestimulación y por encendido (modelos animales de crisis parciales). Fue introducida en USA para el tratamiento de la Epilepsia Parcial como terapia coadyuvante en 1994. Ha sido estudiada en más de 3500 pacientes incluidos en ensayos clínicos de epilepsia, aprobado como terapia coadyuvante en más de 70 países y como monoterapia en 17. En la actualidad el número de pacientes epilépticos tratados con esta droga asciende a 950.000. Durante su desarrollo se publicaron reportes anecdóticos de casos en que los pacientes medicados con la misma presentaron mejoría en el ánimo, en el estado de alerta y en la capacidad de interacción social. Posteriormente, una serie de reportes clínicos sugirieron que posee un amplio espectro de actividad terapéutica en los cuadros bipolares incluyendo los cicladores rápidos y los estados mixtos. Esta droga tiene la capacidad de bloquear los canales de sodio dependiente de voltaje en su estado inactivo prolongando el período refractario de la neurona. Este efecto es incrementado en una modalidad uso-dependiente, de modo tal que a mayor uso (descarga epileptogénica) mayor será la capacidad para producir inhibición. De este modo reduce la liberación presináptica de aminoácidos excitatorios (mecanismo de acción adicional) ejerciendo una capacidad neuroprotectora. Entre los parámetros farmacocinéticos se destacan una adecuada absorción por vía oral y una biodisponibilidad casi completa (98%), independientemente de su ingestión con comidas. El pico plasmático es alcanzado luego de 2 a 3 horas de su administración. La unión a proteínas plasmáticas es del 55% (moderada) y el Volumen aparente de distribución es de 0.9 a 1.3 L/Kg. Se biotransforma por conjugación con ácido glucurónico, siendo su metabolito principal el 2-N-conjugado, el cual se excreta por orina. También, de modo secundario, en su metabolización participan reacciones de oxidación y de metilación. Su cinética de eliminación es de orden 1 (lineal por la dosis). Su vida media es comparativamente prolongada (aproximadamente de 24 hs).

Efectos agudos y profilácticos en el trastorno bipolar

Es largamente reconocida la necesidad de un agente que presente capacidad antimaníaca y antidepresiva sin producción de manía iatrogénica con capacidad estabilizadora del ánimo. La Lamotrigina parecería reunir dichas condiciones. En 14 estudios clínicos que incluyeron 207 pacientes con Trastorno Bipolar (66 cicladores rápidos) se observó que esta droga presentaba eficacia de moderada a marcada en depresión, hipomanía y estados mixtos.

En el estudio de mayor escala realizado a la actualidad, se examinó el espectro de actividad de la misma en un ensayo abierto, prospectivo, de 48 semanas de duración que incluyó pacientes bipolares I y II, siendo utilizada como monoterapia o como régimen adicional (add-on). De los pacientes deprimidos, el 48% exhibió una marcada mejoría y el 20% moderada mejoría (ambas valoradas por escala Hamilton de 17 ítems). De los pacientes que presentaron hipomanía, manía, o estados mixtos, 81% mostraron una marcada respuesta y el 3% una moderada respuesta (evaluada en la escala de Manía). La magnitud de la mejoría total observada ha sido amplia, siendo de un 42% con respecto a la línea de base en depresión y de un 74% en manía.

Efectos adversos

Los efectos más frecuentes fueron vértigo, temblor, somnolencia, cefaleas, rash, náuseas e insomnio. Un 29% experimentó efectos psiquiátricos vinculados al curso de la enfermedad, siendo el 10.6% de los mismos considerados serios. Un paciente presentó un severo rash requiriendo hospitalización y tratamiento con esteroides. El rash atribuído a la droga estudiada se presentó en 14.6% (11 pacientes), debiendo retirarse a 7 de los mismos. De estos 7; 6 lo experimentaron en las primeras ocho semanas del estudio. Cuatro fueron leves, cuatro moderados y tres severos. Es importante resaltar que en los estudios de pacientes epilépticos el 10% presentó rash, y en los estudios controlados contra placebo el 5%. La discontinuación por esta causa se informó en el 3.8% de los casos y la internación en el 0.3% del total. Se ha descripto que el riesgo para desarrollar este efecto es mayor para los medicados con valproato y para quienes el escalamiento de la dosis fue más rápido que el recomendado.

Con respecto a los efectos psiquiátricos, 4 pacientes sufrieron una exacerbación en su manía, requiriendo hospitalización y debiendo ser retirados del estudio un paciente. Por otra parte 4 pacientes viraron hacia la manía requiriendo internación y 2 de ellos fueron retirados del estudio. En el análisis individual de estos casos, 1 de los que presentaron manía y 2 de los 4 que presentaron viraje eran cicladores rápidos.

En un estudio controlado contra placebo para evaluar la seguridad y eficacia de dos dosis (200 mg y 50 mg) de lamotrigina comparada con placebo en bipolares I fase depresiva en dispositivo ambulatorio, se obtuvieron los siguientes resultados: a) 200 mg de esta droga demostraron eficacia significativa en medidas de depresión, manía, y mejoría clínica global (observados a 21 días); b) 50 mg demostraron buena respuesta comparada contra placebo en varias medidas; c) las respuestas de mejorías clínicas globales fueron del 51%, 41% y 26% para lamotrigina 200 mg/día, 50 mg/día y placebo, respectivamente. Los eventos adversos y otros resultados de seguridad fueron similares a lo largo de los grupos, siendo mayor, para los tratados con la droga activa, la incidencia de cefaleas. De dicho estudio conducido por Calabrese se concluye que resulta efectiva tanto como monoterapia y como régimen de adición en el tratamiento de la depresión bipolar.

Perfil farmacológico clínico

El Valproato inhibe el metabolismo de la lamotrigina por una competencia inmediata por el metabolismo de glucuronización. Por esto, la vida media de la lamotrigina aumenta hasta 70 hs, elevando también la concentración del estado de equilibrio. Por lo tanto cuando se agrega Valproato a un régimen de lamotrigina, deberán reducirse las dosis de la última en un 50% inmediatamente. Si por el contrario se agrega Lamotrigina a un régimen de Valproato, deberá iniciarse el escalonamiento de la dosis partiendo de la mitad de la dosis descripta de inicio (ver más adelante). La Carbamazepina induce el metabolismo de la droga en cuestión reduciendo gradualmente su vida media a 12 hs. y afectando en la misma dirección la concentración en el estado de equilibrio. Entonces, cuando se agrega Lamotrigina a un régimen preexistente de Carbamazepina, deberá aumentarse la dosis inicial (en comparación a la que se utilizaría como monodosis). Por otra parte, si la que se agrega es la última, deberá incrementarse la dosis de Lamotrigina en un 100% en forma gradual. Es de interés resaltar que no afecta el metabolismo de los anticonceptivos orales.

Por último, la evidencia disponible actual sugiere que carece de efectos teratogénicos, pero se la incluye en la categoría C y no está indicado su uso en el embarazo.

Dosificación

Se recomienda el siguiente esquema de dosificación:

Semana 1-2: 25 mg/día.

Semana 3-4: 50 mg/día.

Luego incrementos de 50 mg por semana hasta un máximo de 500 mg/día, divididos en dos tomas y durante una titulación de 13 semanas.

En el caso de administración sobre régimen de Carbamazepina, se comenzará con 50 mg/día y se la elevará gradualmente hasta una dosis de 700 mg/día. Mientras que para la administración concomitante con Valproato se comenzará con 25 mg/día durante un mes, continuándose luego con incrementos de 25 mg cada dos semanas alcanzando una dosis máxima de 200 mg/día.

El interés en desarrollar una droga con este perfil surge al considerar la poca eficacia del litio en el tratamiento de los cicladores rápidos y de los pacientes que padecen episodios mixtos. Si bien el valproato ha demostrado ser eficaz para éstos, no presenta propiedades antidepresivas (al igual que el litio y la carbamazepina). Esta limitación es importante ya que los estados mixtos y la depresión aumentan la morbilidad y mortalidad del TB. El uso de antidepresivos aumenta el riesgo de hipomanía/manías y de ciclación rápida. Por lo tanto, disponer de un fármaco estabilizante del ánimo eficaz para la depresión bipolar con bajo riesgo de inducción de viraje y/o ciclación rápida, sería un avance importante. Las ventajas que presenta (eficacia de espectro ampliado, mínimo control de laboratorio, en general efectos adversos tolerables) deberán ser sopesadas con las desventajas (información aún preliminar, interacciones con otras drogas, dosificación lenta, efectos adversos serios y riesgo de síndrome de Stevens-Johnson).

Gabapentin

Es una droga antiepiléptica aprobada como adyuvante en el tratamiento de pacientes con epilepsia parcial refractaria. El rango de dosis reportado para epilepsia es de 600 a 1800 mg por día. El perfil de la droga está caracterizado por: a) efectos adversos leves (sedación, somnolencia, ataxia, temblor); b) ausencia de interacciones farmacocinéticas (lo cual permite su administración con litio, ácido valproico y carbamazepina); c) eficacia en monoterapia; d) dosis de carga rápida y tolerable; e) seguridad en dosis de hasta 4800 mg. Se postula como mecanismo de acción la inhibición del transporte de aminoácidos (transportador L-amino neuronal), el aumento de los niveles cerebrales de GABA y el descenso de los niveles de glutamato. Es notable que a pesar de ser un análogo del GABA no actúe sobre sus receptores. Existen reportes sobre mejoría tímica en pacientes epilépticos; en dolores neuropáticos (neuralgias post-herpéticas, Esclerosis Múltiple, Distrofia simpática refleja y postpoliomielitis); en desórdenes del movimiento (espasmo hemifacial, Enfermedad de Parkinson y Esclerosis Lateral Amiotrófica). Además se la ha reportado como eficaz en el tratamiento de las disrupciones de conducta en la demencia de la enfermedad de Alzheimer. También ha sido utlizada en trastornos psiquiátricos como la Fobia Social, TOC, Pánico y abstinencia alcohólica. En cuanto a estudios preliminares en pacientes bipolares, se reportó mejoría en sueño, en la ansiedad y en manía (12 estudios con un n=295 casos, en dosis promedio de 2000 mg). Los efectos adversos descriptos, además de los anteriormente mencionados, fueron: vértigo, ataxia, nistagmus, cefalea, temblor, diplopía, aumento de peso, disforia e hipomanía. En cuanto a sus características farmacocinéticas se destacan: la ausencia de unión a proteínas plasmáticas y de metabolismo hepático, la excreción en forma inalterada por la orina y la falta de una clara relación entre concentraciones plasmáticas para el control de convulsiones. En cuanto a la Teratogenia se la considera droga del grupo C (riesgo que no puede ser excluido).

Sin embargo, y a pesar del perfil promisorio de esta droga, han aparecido dos estudios controlados que mostraron menor eficacia que el placebo (Pande et al, 1999, dosis promedio= 900-3600 mg/día y Frye et al, 1999, dosis promedio=3641 mg/día). Por lo tanto el lugar de esta medicación en el tratamiento de las manías se encuentra discutido en el corriente año.

Topiramato

Es un antiepiléptico con indicación aprobada por FDA como tratamiento adyuvante de las crisis parciales con o sin generalización secundaria en epilepsia refractaria. Ha demostrado eficacia en dosis de 200 a 400 mg/día (no mayores de 400 mg). Entre sus posibles mecanismos de acción se describen: el bloqueo de los canales de sodio voltaje dependiente y el de los canales de calcio; el bloqueo de los receptores AMPA a glutamato y el aumento de la inhibición producida por GABA. Además es un inhibidor de la anhidrasa carbónica. Se ha reportado evidencia preliminar de su eficacia como agente antimaníaco (8 reportes clínicos, n=177, incluyendo 43 casos de ciclación rápida). Los efectos adversos comunicados son: la sedación, fatiga, enlentecimiento psicomotor, disminución de la concentración, parestesias, naúseas, constipación, anorexia/disminución de peso (de hasta 5.4 kg), irritabilidad, depresión, ansiedad y cálculos renales (inhibidor de la anhidrasa carbónica) en una frecuencia del 1 a 2%. Por dicho perfil y la frecuencia de presentación de secundarismos, se considera droga de buena tolerancia. Por estos estudios recientes se lo postula como eficaz estabilizante del ánimo, sugiriéndose además adecuadas propiedades antidepresivas en la depresión bipolar. En cuanto a la farmacocinética se destacan: a) biodisponibilidad del 80%; b) baja unión a proteínas plasmáticas; c) vida media de 21 horas; d) excreción renal del 70%; e) y metabolización hepática secundaria (30%). Presenta además capacidad de inducción hepática por lo cual reduce las concentraciones plasmáticas de carbamazepina (en un 50%), de divalproato (en un 15%), de digoxina (12%) y de estrógenos (en un 20%). No altera las concentraciones plasmáticas de otros anticonvulsivantes. En cuanto a la Teratogenia se considera droga del grupo C.

El régimen de dosificación es el siguiente: se comienza con 50 mg/día para luego aumentar de a 50 mg por semana. Además de su uso en los trastornos Bipolares se lo postula como eficaz en los desordenes alimentarios de ingesta compulsiva (binge eating) y en el Trastorno por Estrés Postraumático.

Antipsicóticos típicos. Neurolépticos

El uso de éstos se encuentra reservado para los episodios maníacos con comportamientos disruptivos, agitación y marcados síntomas psicóticos. En general se recomiendan neurolépticos de alta potencia en dosis equivalentes a 8-10mg/día de haloperidol. La razón por la cual no se apela a los de baja potencia (con mayor potencial sedativo) obedece a la marcada presencia de síntomas autonómicos y al uso actual de las benzodiazepinas que frecuentemente se utilizan junto con el haloperidol en la agitación maníaca. Una vez que el paciente se encuentre en un nivel adecuado de litemia (1.0-1.2 meq/l o valproato 50 mcg/l) y que haya conseguido mejoría sintomática, se comienza a retirar gradualmente el antipsicótico. En caso de emerger los síntomas nuevamente, se aumentan las dosis a los niveles previos y se mantendrán hasta que el paciente permanezca dos semanas estable. Se trata de no prolongar el uso de los neurolépticos para evitar el viraje hacia el polo depresivo y los síntomas extrapiramidales tardíos. Con respecto a las interacciones con los estabilizantes del ánimo se las puede clasificar en:

Farmacocinéticas: La carbamazepina induce el metabolismo del haloperidol reduciendo sus concentraciones plasmáticas efectivas, pudiendo ser necesario el aumento del neuroléptico para contrarrestar los resultados de la interacción.

Farmacodinámicas: La combinación del haloperidol con litio, carbamazepina o valproato es considerada por los expertos como una primer línea de tratamiento en los casos mencionados por los efectos aditivos antimaníacos beneficiosos para el paciente. Existieron reportes de casos de neurotoxicidad con la combinación litio y neurolépticos que posteriormente fueron muy criticados. Por lo tanto, se considera que el riesgo de neurotoxicidad está incrementado en pacientes con patología orgánica cerebral previa, avanzada edad, y con dosis elevadas de neurolépticos por tiempos prolongados o con valores de litemia que excedan 1.0 meq/l. También se ha descripto neurotoxicidad con el valproato y sin embargo es una combinación recomendada y utilizada. Futuras investigaciones deberán clarificar esta tema.

Antipsicóticos atípicos

El objetivo que se ha planteados con estas drogas es la búsqueda de agentes antimaníacos libres del riesgo de extrapiramidalismos tardíos y eficaces para la manía psicótica, la depresión psicótica, los estados mixtos y los desórdenes bipolares psicóticos refractarios. Los estudios con clozapina mostraron mejores resultados en pacientes bipolares y esquizoafectivos tipo bipolar que en pacientes unipolares o esquizoafectivos tipo depresivo. Por otra parte, mostraron mejores respuestas en los bipolares que en los esquizoafectivos, y en los no cicladores rápidos que en los cicladores rápidos. Entre los investigadores se está imponiendo la fuerte creencia que la clozapina podría ser una droga que en los trastornos afectivos psicóticos alcance una eficacia aún mayor que la que logra en las Esquizofrenias. En la bibliografía existen dos trabajos prospectivos sobre clozapina como monoterapia en trastornos del humor refractarios. En el primero de ellos se estudiaron 25 pacientes en un diseño abierto durante 13 semanas, reportando efectos benéficos. En el segundo de ellos, también siguiendo un diseño abierto, se estudiaron 22 sujetos bipolares psicóticos refractarios a tratamiento (falta de respuesta luego un intento completo de 6 semanas con 500 mg de clorpromazina o su equivalente y un intento completo de 6 semanas con carbonato de litio –litemia documentada de al menos 0.8 meq/l-) medicados con una dosis diaria promedio de 550 mg, comprobándose una respuesta satisfactoria (reducción sintomática del 20%) en el 77.3% de los casos. Es interesante resaltar que en este último estudio la mayor tasa de abandono y de falta de respuestas se observó en mujeres de edad avanzada; por lo que se consideraría que pacientes de sexo femenino, mayores y con patología afectiva psicótica constituirían un grupo no aconsejable para el uso de clozapina. Esto se relaciona con los reportes en Esquizofrenia donde se ha comunicado mayor tolerabilidad en pacientes del sexo masculino. Un tercer estudio publicado sobre clozapina que utilizó un diseño abierto, pero en lugar de su administración en régimen de monoterapia la empleó como complemento (add-on therapy), arrojó resultados en la misma dirección.

La olanzapina en un estudio placebo-control, doble-ciego, a tres semanas, con dosis entre 5-20 mg/día en bipolares I (episodio maníaco o mixto) mostró eficacia superior al placebo en bipolares con y sin síntomas psicóticos, lo cual estaría indicando que el efecto antimaníaco sería independiente del efecto antipsicótico.

En cuanto a la risperidona, estudios abiertos reportaron su eficacia como adyuvante de los estabilizantes del ánimo con un perfil tolerable de efectos adversos. Reportes clínicos recientes informan sobre su utilidad en depresiones psicóticas.

Sin embargo el potencial de los antipsicóticos atípicos en el TB requiere de un número mayor de investigaciones controladas.

Esquema de indicaciones. Integración final

Inicio: el consenso actual recomienda empezar con monoterapia en cuanto al estabilizante del ánimo.

Manía aguda clásica (eufórica): litio o valproato (droga de elección y droga de primera línea respectivamente).

Manía disfórica (mixta): valproato o carbamazepina.

Manía aguda con ciclación rápida reciente: valproato o carbamazepina.

Manía con síntomas psicóticos y agitación: antipsicóticos típicos de alta potencia u olanzapina más el estabilizante del ánimo. Si no se obtiene respuesta agregar benzodiazepinas.

Manía con síntomas psicóticos y agitación con mala tolerancia a los neurolépticos: olanzapina o risperidona, más estabilizantes del ánimo. Agregar benzodiazepinas en caso de falta de respuesta.

Manía con agitación sin síntomas psicóticos: benzodiazepinas sin antipsicóticos más el estabilizante del ánimo. También está indicado el ajuste del estabilizante.

Manía psicótica refractaria a neuroléptico y estabilizante del ánimo: clozapina sola o combinada con estabilizantes del ánimo.

Manía refractaria a tratamiento con peligrosidad: electrochoque.

Hipomanía con insomnio o agitación: ajuste del estabilizante y/o benzodiazepinas.

Tiempo de espera de respuesta en manía aguda: 1 a 3 semanas antes de cambiar de estrategia.

Tiempo de espera de respuesta en hipomanía aguda: 2 a 4 semanas antes de cambiar de estrategia.

Falta de respuesta al litio: cambiar a valproato.

Falta de respuesta al valproato: cambiar a litio o carbamazepina.

Falta de respuesta a la carbamazepina: cambiar a litio o valproato.

Respuesta parcial al litio: agregar valproato.

Respuesta parcial al valproato: agregar litio.

Respuesta parcial a la carbamazepina: agregar litio.

Depresión psicótica bipolar severa: electrochoque o combinación de estabilizantes, antipsicóticos y antidepresivos.

Depresión severa bipolar no psicótica: estabilizantes más antidepresivos.

Depresión leve bipolar: ajuste del estabilizante (de preferencia cuando es el litio) solamente o agregar antidepresivos.

Depresión severa bipolar II: ajuste del estabilizante más antidepresivo.

Depresión leve bipolar II: ajuste del estabilizante y eventualmente agregar el antidepresivo.

Antidepresivos elegidos: bupropion, ISRS, IMAO y Venlafaxina. Éstos presentan menor riesgo de viraje del humor. En cuanto a los ISRS los estudios avalan a la fluoxetina y la paroxetina. No se recomiendan los antidepresivos tricíclicos por ser los que presentan mayor riesgo de viraje a manía.

Manejo de la depresión con ajuste del estabilizante: recomendada preferentemente en el caso del litio.

Antidepresivos solamente: nunca en los bipolares I. En general no se recomienda para los bipolares II, pero algunos autores aceptan tal posibilidad.

Dosificación y tiempo de administración de los antidepresivos: controvertido. Algunos proponen la dosis completa del antidepresivo al igual que en la depresión unipolar y durante el mismo tiempo. Otros proponen menor nivel de dosis, titulación gradual con comienzo del retiro cuando aparecen los beneficios (el autor de este artículo se inclina por esta segunda opción).

Indicación de profilaxis para TB I: luego de dos claros episodios maníacos, excepto en los casos de manía muy severa y de antecedentes familiares positivos de enfermedad afectiva, para los cuales bastará la presencia de un solo episodio.

Indicación de profilaxis para TB II: luego de tres claros episodios hipomaníacos, excepto cuando estén presentes antecedentes de enfermedad afectiva, inducción por antidepresivos, y depresiones frecuentes.

Mejor tolerabilidad en el largo plazo: litio y valproato (esto actualmente está discutido).

Embotamiento mental con litio: cambiar a valproato.

Ciclación rápida a predominio maníaco refractaria a estabilizantes solos o combinados: agregar antipsicóticos atípicos o T4.

Ciclación rápida a predominio depresivo refractaria a estabilizantes solos o combinados, más antidepresivos: intentar con IMAO.

Ciclación rápida refractaria: agregar T4.

Estos esquemas de referencia deben ser reformulados desde la reconceptualización del espectro de trastornos bipolares y la aprobación de la lamotrigina y el topiramato.

Criterios de internación:

-manía severa o psicótica.

-conductas de prodigalidad.

-manía con riesgo de suicidio (disfóricos) o de homicidio.

-depresión psicótica o severa.

-depresión con riesgo de suicidio u homicidio altruista.

-falta de adherencia al tratamiento con potencial peligrosidad para sí o terceros o patrimonial.

-falta de continencia familiar.

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Notas al Pie:

1 Servicio de Docencia e Investigación. Hospital José T. Borda. Jefe de Trabajos Prácticos. Departamento de Farmacología. U.B.A