Año XII, vol 9, N°4, marzo de 2001

Mesa Redonda 7º Congreso Internacional de Psiquiatría

Actualización en Esquizofrenia

Pautas de tratamiento y manejo clínico1

Sebastián Alejandro Alvano2

Summary

They are considered in general three phases for the patient's treatment with schizophrenia.

The rational approaches of election or of discontinuación of each drug, in each one of the phases proposed for the treatment, jointly with the use of the same one in the time and the appropriate dose, the effectiveness increases and it diminishes in considerable form the adverse effects.

In opposed form to that expressed previously the polypharmacy, used without the enough clinical data that endorse their effectiveness, or the use of the medication in dose and incorrect time or without the corresponding pursuit, the incidence of adverse effects increases without increasing the effectiveness of the treatment.

Next we summarize the main international consents in the rules of clinical handling of the schizophrenia.

Sumario

Se resumen a continuación los principales consensos internacionales en las pautas para el manejo clínico de la esquizofrenia. Se consideran en forma general tres fases para el tratamiento del paciente con esquizofrenia

Fase aguda

La evaluación de la internación según los riesgos para sí mismo o para terceros, conjuntamente con la disminución de la signosintomatología, la buena relación del médico con el paciente y con su entorno familiar, y la formulación de los planes terapéuticos a corto y largo plazo constituyen los principales objetivos durante esta fase. Tomando este último punto, durante la fase aguda la medicación se debe elegir en base a los siguientes criterios: respuesta previa, preferencia del paciente, efectos secundarios y/o colaterales, cantidad y calidad de datos clínicos, y vía de administración. Este último criterio toma importancia si se considera que durante esta fase el paciente puede presentar un cuadro de excitación psicomotriz que impide la utilización de la vía oral, debiéndose utilizar en estos casos la vía intramuscular, presentación no disponible para todos los antipsicóticos. El músculo de elección preferentemente debe ser el deltoides por su mejor irrigación, (el uso de la vía intravenosa no está aprobado por la FDA, para la administración de antipsicóticos, salvo en los casos de neuroleptoanalgesia).

Según lo mencionado y el perfil clínico podemos considerar los siguientes grupos y subgrupos de antipsicóticos para su elección:

1. Antipsicóticos clásicos:

Dentro de éstos podemos mencionar aquellos que son de alta y baja potencia según el bloqueo del receptor D2.

Como es sabido, los fármacos menos potentes para el bloqueo D2, tal como la clorpromazina y la tioridazina, son los más potentes en el bloqueo de aquellos receptores que se relacionan con los efectos colaterales de los antipsicóticos clásicos, así el bloqueo M 2/3 es el responsable de los efectos atropínicos, el bloqueo a1 de la hipotensión ortostática y de la taquicardia refleja y el bloqueo H1 de la sedación y del aumento de peso. Este último efecto llevo a la mala denominación de este subgrupo de antipsicóticos "sedantes", versus los potentes para el bloqueo D2 denominados "incisivos", prestando esta terminología a la confusión de pensar que estos últimos no poseen efecto sedante, concepto erróneo según se menciona más adelante.

Por su parte, los fármacos más potentes, tipo haloperidol, si bien son los que poseen el principal efecto antipsicótico (antidelirante y antialucinatorio) dentro de los clásicos, también poseen un importante efecto sedante. Como es sabido, los principales efectos adversos, de tipo secundarios, relacionados con éstos son los trastornos extrapiramidales y el aumento de la prolactina, aunque si son usados en forma prolongada y en altas dosis también pueden producir trastornos en la esfera afectiva y volitiva.

Tomando los conceptos antes mencionados con el hecho que la fase aguda constituye una situación médica que requiere una resolución rápida, segura y efectiva, el haloperidol puede seguir siendo considerado en la actualidad uno de los fármacos de elección, sobre todo cuando el cuadro se acompaña de excitación psicomotriz, dado que el mismo posee una gran cantidad de estudios clínicos que avalan su eficacia en estos casos, es uno de los fármacos mejor conocidos, con una ventana terapéutica que se sitúa entre los 4 a 26 ng/ml, y posee una presentación inyectable que permite su administración por vía intramuscular. Sin embargo, el uso del mismo puede estar limitado por los efectos adversos, sobre todo si el paciente tuvo experiencias previas desagradables, presenta alguna enfermedad que puede aumentar su signosintomatología por el uso de esta medicación, o si no se respetan las dosis y los tiempos adecuados. Así, tanto dosis altas y repetidas, como el mantenimiento de esta medicación durante tiempo prolongado, se relaciona con la mayor incidencia de efectos adversos. En tal sentido se debe tener en cuenta que el efecto sedante se da dentro de la hora (de la administración IM), mientras que el efecto antipsicótico puede comenzar en la primera semana de tratamiento pero generalmente ocurre dentro de la sexta semana (60% de los pacientes), pudiendo continuar aumentando la respuesta hasta el sexto mes (quedando aproximadamente un 8% de los pacientes que no responden al tratamiento). La dosis administrada debe ser hasta un máximo de 20 mgr/día de haloperidol, comenzando con una dosis de 5mgr.

En caso de que se requiera controlar la ansiedad, excitación y/o agitación, durante la fase aguda y el plan previamente mencionado no sea suficiente, el agregado de una benzodiazepina como el loracepan (única capaz de lograr una biodisponibilidad aceptable por vía IM) puede ser una alternativa útil. Una dosis máxima de 6mgr/día, comenzando con una dosis de 2mgr/hora, ha demostrado ser más seguro y efectivo que dosis altas del antipsicótico solo, o que la combinación de un antipsicótico de alta potencia con uno de baja potencia. Una vez pasado el momento agudo, la benzodiazepina debe ser retirada.

Si bien ante la presencia de trastornos extrapiramidales está aceptado el uso de anticolinergicos centrales, un hecho controvertido es el uso profiláctico de los mismos durante esta fase, ya que si bien hay datos que indican una mayor incidencia de disquinecias tardías y demencias por el uso de esta medicación, aún falta mayor cantidad de estudios que avalen éstos hechos. Los efectos adversos más comunes provocados por los anticolinérgicos centrales son boca seca y visión borrosa, raramente pueden provocar delirios o ileo paralítico. Teniendo en cuenta estos conceptos, el uso profiláctico de los mismos se debe implementar en pacientes menores de 45 años (que presentan una menor incidencia de efectos adversos con estos fármacos) en los que no estén contraindicados los anticolinérgicos centrales, con antecedentes de efectos extrapiramidaleas agudos o cuando las reacciones adversas pueden incrementar la falta de cooperación del paciente y el abandono del tratamiento. La dosis del biperideno (el más utilizado en nuestro país9 es de 2 mgr cada 5mgr de haloperidol. En caso de implementarse el uso de anticolinérgicos, se debe tener en cuenta que algunos trastornos extrapiramidales, tales como las distonias y las disquinecias agudas, presentan tolerancia luego de los tres meses, por lo tanto a partir de este tiempo los mismos se pueden retirar en forma gradual.

2. Antipsicóticos Atípicos:

La alta eficacia de estos fármacos sobre los síntomas positivos y negativos como sobre las esferas afectiva y cognitiva, asociado a la menor incidencia en provocar efectos adversos tales como Síndromes extrapiramidales (SEP) y/o aumento de la prolactina, constituyen a los mismos, salvo a la clozapina, como drogas de primera elección en la fase aguda, para aquellos pacientes en los cuales se pueda utilizar la vía oral (en la actualidad no existe presentación parenteral para este tipo de antipsicóticos, hecho que se revertiría con el lanzamiento de la ziprasidona).

Dentro de los mismos se pueden mencionar tres grupos de acuerdo al perfil clínico.

Grupo 1: Risperidona

Si bien cumple con el perfil antes mencionado para los antipsicóticos atípicos, la incidencia de SEP, como el aumento de la pro-lactina es dosis dependiente, aumentando en forma considerable con dosis superiores a los 6mgr/día. La risperidona posee una gran cantidad de estudios clínicos que avalan su alta eficacia tanto en síntomas positivos como en los síntomas negativos.

Grupo 2: Clozapina

Es considerado, por muchos autores, como el antipsicótico de mayor eficacia tanto para tratar los síntomas positivos como los negativos, produciendo a su vez mínimos SEP o aumento de la prolactina. Sin embargo produce otros efectos adversos como la sedación y el aumento de peso por el bloqueo H1, la hipotensión debida al bloqueo a1, como así también efectos atropínicos y disminución del umbral convulsivo, entre otros. Entre todos sus efectos adversos es la agranulocitosis el principal en limitar su uso, ya que el mismo puede ser de riesgo para la vida del paciente. De acuerdo a esto, la clozapina nunca debe ser considerado un fármaco de primera elección, estando contraindicado su uso en caso de discracia sanguínea, arritmias, o imposibilidad de monitoreo. Según la APA -American Psychiatric Associaton- el recuento de glóbulos blancos debe ser chequeado: antes de iniciar el tratamiento, semanalmente durante el tratamiento, continuando durante cuatro semanas luego del tratamiento. Estas normativas fueron modificadas en nuestro país reuniendo los estudios de la APA con los estudios europeos, solicitándose que el chequeo semanal sea durante las primeras 18 semanas, continuando luego con chequeos mensuales. Lo más significativo es que en ambos casos el monitoreo conjuntamente con la indicación al paciente para que informe inmediatamente cualquier signo de infección, disminuyó en forma considerable el riesgo de agranulocitosis.

La clozapina se debe suspender cuando los glóbulos blancos descienden por debajo de 3000 o los neutrófilos por debajo de 1500, debiéndose en estos casos seguir un control diario de los blancos, controlar todo signo de infección como así también realizar las interconsultas necesarias y/o derivación a un centro especializado.

Según lo mencionado, la clozapina sólo se debe utilizar en los siguientes casos:

a) Paciente con síntomas positivos o conductas violentas que no responden a por lo menos un antipsicótico previo.

b)Pacientes que han sufrido efectos adversos intolerables con por lo menos dos antipsicóticos previos de diferente clase.

Grupo 3: Olanzapina – Quetiapina

Ambas drogas cumplen con las características de los antipsicóticos atípicos antes descriptas, esto es una alta eficacia en la remisión de los síntomas positivos y negativos, diferenciándose de la risperidona por no producir SEP o aumento de la prolactina dosis dependiente, y de la clozapina por la falta de efectos adversos riesgosos para la vida del paciente como la agranulocitosis. Sin embargo se requiere mayor cantidad relativa de estudios clínicos de fármacovigilancia, para ambos fármacos.

Elección del antipsicótico

De acuerdo a lo mencionado más arriba, el tratamiento de la fase aguda puede comenzar con cualquiera de los tres siguientes grupos: o bien con un antipsicótico clásico (ver las especificaciones antes mencionadas) o bien con un atípico del grupo 1 o 3, estos dos últimos sobre todo en los casos que no cursan con cuadros de agitación y/o de excitación psicomotriz, y en los cuales se puede utilizar la vía oral.

Ante la falta de respuesta a los síntomas positivos y/o de conductas violentas, se puede pasar a cualquiera de los otros dos grupos restantes o utilizarse clozapina. Si la respuesta inadecuada se debe a la presencia de efectos adversos intolerables, se debe pasar a cualquiera de los otros dos grupos restantes, quedando la clozapina reservada, en estos casos, para aquellos pacientes que no respondan a esta segunda opción.

La utilización de antipsicóticos de depósito durante esta fase no es de elección, ya que los mismos no permiten regular la concentración en forma rápida, y por lo tanto no se puede modificar la dosis según la respuesta terapéutica y/o los efectos adversos.

Un hecho discutido en nuestro país es la utilización de anticonvulsivantes del tipo carbamacepina o ácido valproico como medicación adyuvante de los antipsicóticos en los casos de violencia y/o agitación. La misma no tendría indicación salvo en los cuadros donde existen anormalidades en el EEG o se trate de un episodio maníaco dentro de un trastorno bipolar o esquizoafectivo, casos en los cuales se debería elegir el tipo de antipsicótico y la forma de administración con el objetivo de disminuir una potencial suma de efectos adversos y de interacciones. En forma general este tipo de medicación produce fenómenos de inducción y aumenta el riesgo de efectos adversos severos, como las alteraciones hematológicas producidas por la carbamacepina o las alteraciones hepáticas producidas por el ácido valproico entre otras, y su eficacia no ha sido demostrada con una suficiente cantidad de trabajos clínicos salvo para las indicaciones antes mencionadas.

Fase de estabilización

Los principales objetivos de esta fase son: continuar con la reducción de la signosintomatología o consolidar la remisión y disminuir la incidencia de recaídas. A tal efecto el paciente debe continuar con la misma medicación y dosis durante los siguientes seis meses.

El mayor riesgo de esta fase se produce en los casos en los cuales se continúa con la dosis efectivas del antipsicótico clásico que permitió la remisión durante la fase aguda, en estos casos pueden aparecer efectos adversos tales como las disquinesias tardías y los trastornos de la esfera afectiva y volitiva. Es por ésto que en el caso de haber comenzado el tratamiento de la fase aguda con un antipsicótico clásico, muchas escuelas aconsejan saltear esta etapa y pasar a la siguiente.

Como se podrá observar, una vez frenada la etapa aguda, a través de un fármaco que provoque una disminución del tono dopaminérgico, como es el caso de un antagonista D2 (principal mecanismo de acción de los antipsicóticos clásicos), este mismo efecto en forma prolongada es el que se relaciona con severos efectos adversos como los anteriormente descriptos; de acuerdo a esto, una vez finalizada la etapa aguda se requiere de fármacos que además del bloqueo dopaminérgico D2 (mecanismo de acción fundamental para mantener la eficacia de todo antipsicótico), presenten algún mecanismo capaz de regular la disminución del tono dopaminérgico en áreas específicas relacionadas con efectos adversos tales como los SEP (Nigroestriatal), el aumento de la prolactina (Tuberoinfundibular), y los síntomas negativos(corteza prefrontal). En tal sentido los antipsicóticos atípicos a través del bloqueo 5HT2A, o nuevas líneas de investigación como agonistas parciales o fármacos que además del bloqueo D2 son antagonistas a2, cobran una relevancia fundamental a partir de esta fase.

Fase de estable

Durante esta fase los principales objetivos son la reinserción social y laboral del paciente y minimizar el riesgo de las recaídas, sin que el fármaco provoque efectos adversos severos que alteren la calidad de vida del paciente. En tal sentido, se puede utilizar una dosis de mantenimiento (llegando al 20% de la dosis efectiva a través de una disminución lenta y gradual) teniendo en cuenta que la misma según los estudios de Mc Evoy et. al. -1991- mantiene la misma eficacia durante el primer año de tratamiento, disminuyendo la misma a partir del segundo año, o bien hacer el pasaje a una dosis equipotente de un antipsicótico atípico, en el caso de que se haya comenzado el tratamiento de la fase aguda con un antipsicótico clásico (ver cuadro 1). También se puede utilizar un antipsicótico de depósito, presentación no disponible hasta la actualidad con los antipsicóticos atípicos. La elección de uno u otro esquema dependerá del tiempo necesario en mantener la medicación. Así en un paciente estable, sin síntomas positivos con la medicación actual y que haya tenido un único episodio previo la medicación, se debe dejar durante un año, y en caso de que el paciente continúe estable, se debe sacar gradualmente el fármaco. Si el paciente tuvo múltiples episodios previos, y permanece estable con la medicación actual, la misma se debe dejar durante 5 años, retirándola siempre en forma gradual. Frente a un historial con severos intentos de suicidio, o conductas violentas o agresivas, se debe continuar con la misma medicación. En todos los casos, una vez que se discontinúa la medicación, se debe aumentar el número de veces que se ve al paciente e implementar con el mismo y con la familia un plan de intervención precoz.

Dosis de Antipsicóticos

 

 

 

 

 

Referencias

1.- American Psychiatric Association: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th ed (DSM-IV).Washington, DC, APA,1994

2.- American Psychiatric Association: Practice Guidelines for the treatment of psychiatric disorders, compendium 2000.Washington, DC, APA,2000

3.- American Psychiatric Association: Tardive Dyskinesia: A Task Force report of the American Psychiatric Association.Washington, DC,APA, 1992

4.- Casey De:Neuroleptic drug-induced extrapyramidal syndromes and tardive dyskinesia.Schizophr Res 1991; 4: 109-120

5.- Davis JM,Barter JT,Kane Jm: Antipsychotic drugs, in Comprehensive Textbook of Psychiatry, 5th ed, vol 2.Edited by Kaplan HI,Sadock BJ.Baltimore, Williams & Wilkins, 1989,pp 1591-1626

6.- Davis JM,Janicak PG: Efficacy and safety of the new antipsychotics.Lancet 1994; 343:476-477

7.- Fenton WS, McGlashan TH: Natural history of schizophrenia subtypes, II: positive and negative symptoms and long-term course.Arch Gen Psychiatry 1991; 48:978-986

8.- Herz MI, Glazer WM, Mostert MA, Sheard MA, Szymanski HV, Hafez H, Mirza M, Vana J: Intermitent vs maintenance medication in schizophrenia: two-year results. Arch Gen Psychiatry 1991; 48:333-339

9.- Janiack PG, Davis JM, Preskorn SH, Ayd FJ Jr: Principles and Practice of Psychopharmacotherapy. Baltimore, Williams & Wilkins, 1993, pp 93-184

10.- Kane JM,Lieberman JA (eds): Adverse Effects of Psychotropic Drugs.New York, Guilford Press, 1992

11.- Kane JM: Treatment of schizophrenia. Lancet 346: 820-825, 1995

12.- Laskey JJ,Klett CJ, Caffey EM Jr, Bennett JL,Rosenblum MP,Hollister LE: Drug treatment of schizophrenic patients: a comparative evaluation of chlorpromazine, chlorprothixene, fluphenazine, reserpine, thioridazine, and triflupromazine. Dis Nerv Syst 1962; 23:698-706

13.- Lindenmayer JP: New pharmacotherapeutic modalities for negative symptoms in psychosis, Acta Psychiatr Scand 388 (suppl): 15-19, 1995

14.- Lindström L: Schizophrenia, the dopamine hypothesis and a2 – adrenoceptor antagonists,Tips June 2000 (vol 21); 198-199

15.- Mader SR,Meibach RC: Risperidone in the treatment of schizophrenia. Am J Psychiatry 1994; 151:825-835

16.- McGlashan TH, Keats CJ: Schizophrenia: Treatment, Process, and Outcome. Washington, DC, American Psychiatric Press, 1989

17.- Opler LA: Drug treatment of schizophrenia: old issues and new developments. Einstein QJ Biol Med 1991; 9:10-14

18.- Schatzberg A., Cole J, De Battista Ch, Antipsychotic Drugs en: Manual of Clinical Psychofarmacology, third edition, American Psychiatric press,Washington,DC ,pp113 –174

19.- Tsuang MT, Woolson RF, Fleming JA: Causes of death in Schizophrenia and manic-depression.Br J Psychiatry 1980; 136:239-242

Notas al pie:

1 Conferencia presentada en el 7º Congreso Internacional de Psiquiatría organizado por la Asociación Argentina de Psiquiatras, viernes 20 de octubre de 2000. Buenos Aires. Mesa Redonda: "Actualización en Esquizofrenia". Coordinación: Dr. Alberto Monchablon Espinoza. Panelistas: Directores y docentes de la Maestría en Neuropsicofarmacología de la Universidad Favaloro.

2 Director en Psicofarmacología de la Maestría en Psiconeurofarmacología de la Universidad Favaloro.