Año XII, vol 9, N°4, marzo de 2001

Mesa Redonda 7º Congreso Internacional de Psiquiatría

Actualización en Esquizofrenia

Fisiopatología de la esquizofrenia1

Daniel Fadel2, Luis María Zieher3

Summary

Stereotypies

Moleculars mechanisms generated by agonists and antagonists dopaminergic drugs. Neuroplasticity events in basal ganglia.

The stereotypy consist in several fragments of a normal action that are continually repeated without purpose. This sequences of iterative movement don't configure specifics programs actions(28).

It is present in psychiatric and neurological dysfunctions. It can be secondary to antipsychotics drugs (tardive dyskinesia)(56) or to the abusive use of substances psychomotor stimulants, like the cocaine or amphetamine drugs (punding)(28).

The thought disorder, accompanied by a viscosity in the displacement attentional and rigidity ideative, to constitute the cognitive clinical form.

This cognitive perseveration is a deficit or negative sign of the schizophrenia(9,20). However, the long-term use of typical antipsychotics agents can generate the neuroleptics-induced deficit syndrome, that increases the phenomenon of the cognitive perseveration and causes simultaneous motor deficits.

In the obsessive compulsive disorder(12) the cognitive perseveration consist in the iteration of thoughts that can generate ritual motors. The Tourette disorder(62) has stereotypies, that can be the motor or vocal tics. The Parkinson disorder or the Huntington chorea can also present dyskinesia as expression of neuroplasticity events. The levodopa-induced dyskinesias can be present in the Parkinson treatment(32).

The motor and cognitive stereotypies can be unchained by increase of the dopaminergic tone in the striatum, and they can be neutralized by dopaminergic blockers agents in the striatum. Also they can be generated by the decrease of the dopaminergic tone in the striatum.

This controversial data constitutes the central axis of this work.

Estereotipias

Mecanismos moleculares generados por fármacos agonistas y antagonistas dopaminérgicos. Eventos de neuroplasticidad en ganglios basales.

La estereotipia motora consiste en una o varias secuencias de movimiento de carácter reiterativo, que no configura un programa de acción específico(28).

Está presente en trastornos psiquiátricos y neurológicos. Puede ser secundaria a fármacos antipsicóticos (diskinesia tardía)(56) o al uso abusivo de sustancias psicoestimulantes como la cocaína o anfetamina (punding)(28). Cuando se trata de la reiteración insistente de pensamientos, acompañada de una viscosidad en el desplazamiento atencional y rigidez ideativa, se constituye la forma clínica cognitiva, que puede o no acompañar a la motora. Esta perseveración cognitiva es un signo deficitario o negativo del propio cuadro clínico de la esquizofrenia(9,20). Sin embargo el uso al largo plazo de agentes antipsicóticos típicos puede generar el síndrome deficitario por neurolépticos que incrementa el fenómeno de la perseverancia cognitiva y causa un déficit motor simultáneo.

En el trastorno obsesivo compulsivo(12) la perseveración cognitiva se presenta bajo la forma compulsiva de reiteración de pensamientos, que puede generar rituales motores. El trastorno de Tourette(62) también cursa con estereotipias, ya sean los tics motores o vocales. La enfermedad de Parkinson o la corea de Huntington también pueden presentar diskinesia como expresión de eventos de neuroplasticidad. En el Parkinson pueden presentarse en el curso del tratamiento con L-Dopa,(32) y en el Huntington(38) forman parte del cuadro clínico coreo-atetósico(43,54).

Las estereotipias motoras y cognitivas pueden ser desencadenadas por aumento del tono dopaminérgico en el estriado, y pueden ser neutralizadas por agentes bloqueantes dopaminérgicos que actúan en el estriado. Asimismo pueden ser generadas por la disminución del tono dopaminérgico en el estriado. Dicha paradoja constituye el eje central de este trabajo.

Ejemplos de la estimulación dopaminérgica en el estriado lo constituyen sustancias de abuso como la anfetamina o cocaína, fármacos como L-dopa, apomorfina, enfermedades como la corea de Huntington y el T. de Tourette (12,32).

Ejemplos de bloqueo dopaminérgico en el estriado lo constituyen los neurolépticos típicos usados al largo plazo que son capaces de generar diskinesia tardía(30,56).

Sustrato neural

Los ganglios de la base (GB) participan en el procesamiento de señales motoras cognitivas y afectivas, motivo por el cual, la estereotipia puede incluir dichos fenómenos (motores/cognitivos) en su expresión clínica(3).

La estimulación dopaminérgica puede lograrse por el uso de psicoestimulantes que sin ser agonistas directos del receptor dopaminérgico, logran aumentar la biodisponibilidad de dopamina (mecanismo indirecto).

La acción se produce en el espacio sináptico a través de un aumento de la liberación presináptica (anfetamina) o por la inhibición de la recaptación presináptica de dopamina (cocaína).

Por otro lado, la estimulación dopaminérgica puede lograrse a nivel post-sináptico (mecanismo directo), estimulando al receptor dopaminérgico con agonistas de la familia de receptores D1 y D2 (apomorfina).

El cuerpo estriado es parte integrante de los ganglios de la base (Fig 1). Recibe aferencias desde la corteza cerebral a través de las fibras glutamatérgicas cortico-estriatales, que hacen sinapsis en la cabeza de las espinas dendríticas de las neuronas gabaérgicas medianas espinosas de proyección (MSSN)(2). Éstas conforman el 90% de la población celular del cuerpo estriado(21), y formalizan las eferencias del estriado al proyectar sobre otras estructuras de ganglios basales que luego se dirigen al tálamo. El estriado tiene dos salidas o eferencias, que se conocen como camino directo a la sustancia nigra pars reticulada (SNr) - globo pálido interno (GPi) y el camino indirecto a dichos núcleos(13). Si bien el receptor dopaminérgico D1 se encuentra en mayor densidad en el camino directo y el receptor D2 en el camino indirecto, ambos pueden ser hallados en los dos grupos neuronales gabaérgicos de proyección. Dichos receptores se alojan en el cuello de las espinas dendríticas de la neurona gabaérgica, neuromodulando tanto a la transmisión gabaérgica como también a la glutamatérgica que sobre ellas hace sinapsis desde las aferencias cortico-estriatales al nivel de las cabezas de las espinas dendríticas de las MSSN(15). En el camino directo, el receptor D1 activa la adenilatociclasa, promoviendo un mayor tono gabaérgico que finalmente promoverá el movimiento, a través de un patrón fásico. En el camino indirecto el receptor D2 que inhibe a la adenilatociclasa, inhibe a dicha vía. La vía indirecta tiene como función la de inhibir el movimiento a través de un patrón tónico.

Por lo tanto la dopamina ejerce una acción deshinibitoria en el estriado que promueve el pasaje de señales desde el tálamo a la corteza cerebral(14).

Distribución celular intraestriatal (Fig. 2)

La conformación interna del estriado está caracterizada por la prevalencia (90%) de neuronas medianas espinosas gabaérgicas (MSSN) que se encuentran distribuidas en áreas bien diferenciadas. Otro 2% está formado por las neuronas gigantes colinérgicas aespinosas intraestriatales (LCI)(13,21). Otro pequeño porcentaje está formado por interneuronas gabaérgicas intraestriatales, que establecen contactos intercelulares a través de acoplamiento gap junctions(65).

El 80% de las neuronas gabaérgicas de proyección (MSSN) conforma el compartimento matriosomal (M) y un pequeño grupo de alrededor del 20% del total, constituye el compartimento estriosomal (S) que se entrelaza con el anterior a través de pequeños clusters(33). Los cuerpos neuronales de las interneuronas colinérgicas se encuentran en ambos compartimentos estriatales, pero sólo se arborizan para establecer contacto sináptico en el compartimento M.

Estriosomas (S)

Durante el neurodesarrollo(53) las neuronas estriosomales son las primeras en nacer. Son así precursoras del estriado y con su presencia determinarán el sustrato neural gabaérgico del estriado con mayor conexión dopaminérgica proveniente de las proyecciones más ventrales de la sustancia nigra pars compacta (SNc). A su vez las eferencias gabaérgicas se dirigen a la SNc constituyendo un freno a la neurotransmisión dopaminérgica (feed-back negativo estriato-nigral).

Se encuentran agrupadas en pequeños grupos distribuidos en el compartimento M, en todas las regiones formando patches o clusters. Dichos clusters tiñen positivamente para la enzima decarboxilasa del ácido glutámico (GAD), que es la enzima paso limitante para la síntesis de GABA(22,53). Contienen encefalina, sustancia P y dinorfina como neuropéptidos co-transmisores. Sus dendritas respetan el límite estriosomal y no parecen cruzar hacia las zonas matriosomales.

El output o salida más importante del estriosoma a nivel subcortical se dirige al GPe, dado que no proyecta a la SNr ni al GPi.

Sus conexiones están ligadas al sistema límbico, estableciendo contactos sinápticos con la corteza prefrontal medial (CPFm), corteza cingulada anterior (CCA) y corteza orbitofrontal (COF) a nivel cortical. A su vez dichas estructuras corticales, tienen aferencias y eferencias con amígdala, hipocampo y núcleo medio-dorsal del tálamo (nmdT).

Estas conexiones generan una integración en el procesamiento de señales, que permite comprender que ante cualquier variación neuromodulatoria que ocurra a nivel subcortical en los ganglios basales se puede generar sintomatología motora, afectiva y cognitiva. Un ejemplo paradigmático de dicha mixtura lo constituye la Akatisia(17,57,58).

Matriz (M)

Con posterioridad a la aparición de los clusters estriosomales, nacen las neuronas matriosomales que migran al estriado y rodean a las anteriores. La matriz recibe inputs de la mayor parte de la corteza cerebral, pero es mayoritaria la proyección que proviene desde la corteza motora, corteza sensorial, área suplementaria motora y corteza asociativa. A nivel subcortical recibe proyecciones del núcleo intralaminar del tálamo, parte dorsal de la sustancia nigra pars compacta (SNc) y área tegmental ventral (ATV)

Las proyecciones de la matriz se dirigen a la SNr, al GPi y al GPe. Lo hacen a través de grupos específicos de neuronas para cada uno de éstos núcleos, dado que pocas neuronas envían fibras a los tres núcleos simultáneamente.

Circuito Límbico

Desde la corteza orbitofrontal medial (COFm) y la corteza cingulada anterior (CCA)(55), se proyecta al estriado ventral: caudado ventral, núcleo accumbens (na) y tubérculo olfatorio (to).

Por estudios realizados con PET conjuntamente a evaluaciones neuropsicológicas, se consideran en la corteza cingulada anterior (CCA) dos regiones bien delimitadas funcionalmente. La anterior ligada a procesamiento afectivo y ejecutivo, y la posterior, vinculada a aspectos cognitivos(10,11,18). La corteza orbitofrontal (COF) se activa en el procesamiento afectivo y motivacional. La proyección glutamatérgica de ambas (CCA y COF) es hacia el estriado ventral cuya principal estructura es el núcleo accumbens y el caudado ventral(52).

La CCA y la COF establecen sinapsis con el compartimento estriosomal del caudado ventral, que determina el link entre las distintas señales motoras y cognitivas. A su vez, el caudado ventral recibe aferencias dopaminérgicas provenientes del área tegmental ventral (ATV), cuya activación, ligada a los fenómenos de gratificación, la constituye en una vía sumamente importante para estudiar fenómenos de plasticidad neuronal en las adicciones, y en la sintomatología positiva y negativa de la esquizofrenia. El estriado ventral (núcleo caudado, núcleo accumbens y tubérculo olfatorio) proyecta al pálido ventral (PV). Luego el PV se conecta con el tálamo y posteriormente por las fibras tálamo-corticales se cierra el loop, volviendo nuevamente hacia la corteza(25,52).

Las alteraciones de este circuito están asociadas a anhedonia, inhibición psicomotriz, mutismo(3,62).

Circuito prefrontal dorsolateral (CPF-DL)

Es un circuito vinculado al procesamiento del componente espacial y a la constitución de la working memory, que se realiza fundamentalmente por la corteza pre-frontal dorso-lateral (CPF-DL)(31) y la corteza parietal posterior (CPP) en una interacción cortico-cortical(47,49,50,59). A su vez la CPF-DL envía sus proyecciones glutamatérgicas a la región dorsolateral del caudado participando en las funciones ejecutivas y de planificación del movimiento junto al área suplementaria motora (ASM)(3).

Recordaremos que las dos neurotransmisiones rápidas del SNC que operan a través de canales iónicos son la glutamatérgica y la gabaérgica que se modulan entre sí(64). A su vez reciben fibras provenientes de regiones subcorticales que poveen distintos neurotransmisores modulatorios de ambas(6). Entre ellos se encuentra la serotonina, la dopamina, la acetilcolina y la noradrenalina(14,15,27). Toda variación del tono de cada uno de los transmisores mencionados, influirá en el patrón de disparo de la neurona glutamatérgica(1,16). En la enfermedad de Parkinson, donde se produce un menor tono dopaminérgico, se desencadena un mecanismo de plasticidad neuronal por el cual hay una up regulation del receptor D2 por déficit en la biodisponibilidad del agonista en el espacio sináptico. Cuando la disminución del tono dopaminérgico se produce por el bloqueo del receptor D2, también se produce la up regulation del receptor D2 que se acompaña de una down regulation del receptor D1 que también se expresa en la CPF además de la expresión estriatal(45). De esta forma, dichos cambios se acompañan de perseveraciones o estereotipias cognitivas y motoras.

La terapéutica que se implementa en la esquizofrenia, consistente en lograr un bloqueo dopaminérgico en el estriado, no es la única gatilladora de la sintomatología negativa. En todo caso se puede sumar al compromiso cognitivo vinculado al déficit en la malla de conectividad sináptica a nivel de la CPF(6,8,31). Se ha estudiado su conformación histopatológica, reportándose una disminución del neuropilo. Este déficit que no significa pérdida neuronal ni gliosis reactiva, consiste en una menor cantidad de contactos sinápticos en la corteza, y podría ser la razón de la sintomatología negativa que se verifica en la esquizofrenia. Por lo tanto, la CPF-DL que se activa en momentos de la evaluación espacial y es la principal estructura activada en los momentos en que se produce la working memory o block de apuntes, procesa en serie con la CPP en la dirección cortico-cortical, así como también con el estriado dorsal (principalmente el núcleo caudado en su porción dorsolateral) en la dirección cortico-subcortical, generando una integración en paralelo del procesamiento cognitivo, espacial y motor(23,34,35,37,39).

Importancia del estriado dorsal y ventral como ductus entre el aspecto motor y el afectivo. Procesamiento en paralelo

Si bien el circuito motor y el límbico, parten de distintas localizaciones corticales, dado que el motor lo hace de áreas motoras y el límbico desde la corteza cingulada y corteza orbitofrontal medial, dichas estructuras corticales proyectan al estriado. La motora sobre el estriado dorsal (fundamentalmente el putamen) y la límbica sobre el estriado ventral (fundamentalmente el caudado ventral y núcleo accumbens). Si bien ambos circuitos parten de distintas cortezas, al pasar por el estriado primero, y por el globo pálido luego, convergen y comparten estas últimas estructuras para llegar al tálamo. Justamente desde el tálamo les vuelve a las cortezas el procesamiento de la señalización, constituyendo el "spot" de luz en los modelos teatrales(3,4,7). De esta manera, el movimiento que se lleva a cabo por el sistema piramidal es supervisado, motivado, rectificado o ratificado por el sistema extrapiramidal(41,42,63).

Ello significa que por dicha estructura pasan distintas señales que serán decodificadas como motoras, afectivas y motivacionales respectivamente. Estos circuitos son interdependientes, procesan distintos aspectos del movimiento: la programación, la motivación de realizarlo, la ejecución y el requerimiento cognitivo necesario(3,41,42).

Neuroplasticidad en circuitos cortico-estriatales y la evolución de las estereotipias

En los roedores de experimentación que han sido tratados con agonistas dopaminérgicos, se produce exceso de movimiento con aumento de la locomoción, sin diskinesia(12). La hiperlocomoción se verifica cuando los agonistas dopaminérgicos se aplican en estriado ventral, precisamente en el núcleo accumbens (na).

La estereotipia se desencadena cuando la aplicación de los agonistas dopaminérgicos se realiza en estriado dorsal, precisamente en caudado y putamen La característica de dichos movimientos es que tienden a ser repetitivos e inconclusos, con lo que no constituyen una acción específica. Estas estereotipias motoras aparecen con la administración de apomorfina, cocaína o anfetamina(32).

Ambos efectos requieren de la participación de los receptores dopaminérgicos D1 y D2, dado que en los ratones transgénicos a los que se les realizó knock out para el receptor dopaminérgico D1, los estimulantes psicomotores no generaron estereotipias motoras(12). El lamido, el mordisqueo y los movimientos orofaciales en los animales de experimentación constituyen la expresión de estereotipias motoras.

Se ha observado en ratas tratadas con anfetamina, que una única aplicación de dicho fármaco a una dosis de 5 mg/kg. puede de-sencadenar eventos de sensibilización al largo plazo, dado que luego de una sola exposición al fármaco, los efectos sobre la locomoción no solo perduran a través del tiempo sino que pueden incrementarse(46).

Luego de la administración de anfetamina, se produjo la estimulación eléctrica de las fibras dopaminérgicas para mensurar a través de registros la liberación de dopamina. Se verificaron distintos niveles de dopamina de acuerdo a dos variables: la temporal y la regional. Al tercer día de aplicación de la sustancia psicoestimulante, el resultado arrojó mayor nivel de dopamina en CPFm. A la tercera semana el mayor nivel de dopamina se registró en el núcleo accumbens (na). En dicha progresión temporal, se expresó en lo motor un aumento de la locomoción con movimientos estereotipados.

Por lo tanto, el aumento en la locomoción se incrementó gradualmente a medida que se producía la deprivación de anfetamina.

Las proyecciones de la corteza pre-frontal (CPF) que se dirigen al estriado inhiben la producción de estereotipias inducidas por dopamina. Es probable que luego de una sola aplicación de anfetamina, la persistencia del aumento de la liberación de dopamina verificable en la CPF fuese suficiente para neutralizar al na durante los primeros tres días. Sin embargo, la gradual normalización del patrón de disparo de las proyecciones dopaminérgicas sobre la CPF, permitió que la sensibilización experimentada a nivel subcortical (na) se expresara como hiperlocomoción por tres semanas más, en las que no hubo nuevas exposiciones a anfetamina(46).

¿No constituyen una evidencia clínica aquellos pacientes que han consumido anfetaminas y que a pesar de un único consumo o un único período de consumo, desarrollan un cuadro de psicosis que luego puede persistir y recurrir aún en períodos de abstención de consumo?

El "punding" que se verifica en humanos, consiste en conductas motoras estereotipadas, en las cuales puede el sujeto presentar una desmedida fascinación y movimientos ritualizados dirigidos a algún objeto, tomándolo, venerándolo, para luego arrojarlo o destruirlo. Conductas de autoinjuria como el pincharse a sí mismo sin sentir dolor ni poder detenerse en la acción. Este estado puede presentarse con la administración de psicoestimulantes que son capaces de aumentar el tono dopaminérgico. Desaparecen con el uso de bloqueantes dopaminérgicos.

En sujetos consumidores abusivos crónicos de anfetamina, se verifican conductas de intenso sentimiento de curiosidad, frecuentemente manifestadas por conductas reiteradas de examinación e investigación minuciosa, con intensa perplejidad en la observación. Esta actitud llamada "punding";" hung-up activity" (hung-up: colgar o cortar); "obsessive-compulsive tendencies" implica una marcada minuciosidad en la agudeza perceptual que es dirigida a objetos insignificantes(24).

En 1994, J. Friedman comunicó un caso de punding en un paciente de 65 años de edad con enfermedad de Parkinson(29). Dicha sintomatología se produjo cuando se le aumentó la dosis de L-Dopa y revirtió cuando se disminuyó la dosis del fármaco.

Las estereotipias aumentan cuando el tratamiento con agonistas dopaminérgicos es reiterado o repetitivo, con lo cual la cronicidad y la intermitencia en las dosis parecen generar respuestas de sensibilización. Esto puede interpretarse como un fenómeno de memoria de un nuevo patrón. Se producen fenómenos moleculares que indican cambios plásticos:

1) cambios en la respuesta del receptor dopaminérgico

2) internalización del receptor dopaminérgico

3) cambios en otros receptores, como lo demuestra la up regulación del receptor a la adenosina A2a(40,44), que provoca un desacople de la dopamina al receptor D2 además de ejercer una contra-acción sobre la cascada de eventos intracelulares de expresión genómica dependientes del binding de la dopamina al receptor D2 (ya mencionada)

4) cambios en la expresión genómica con aumento en la expresión de factores de transcripción de la familia fos-fras estriatales, incluyendo cronic fras del cual el mejor conocido es Å FosB. Se activa CREB (cAMP response-element-binding protein)(12).

En relación con la síntesis de neuropéptidos, hay aumento en la disponibilidad de dinorfina en el camino directo, cuya acción es promover movimiento con patrón fásico.

Estos cambios moleculares en la expresión genómica, son dependientes de la intensa actividad estriatal desencadenada por los estimulantes psicomotores. Dicha plasticidad ocurre a nivel del estriado, predominantemente en la zona estriosomal que es la que envía proyecciones gabaérgicas a la SNc y recibe desde ella las proyecciones dopaminérgicas(32).

Cuando la acción farmacológica consiste en la disminución del tono dopaminérgico como ocurre con el uso al largo plazo de antagonistas dopaminérgicos (haloperidol)(5) así como en la enfermedad de Parkinson (neurodegeneración nigro-estriatal), se produce incremento en la expresión genómica de c-fos a nivel estriatal con mayor disponibilidad del neuropéptido encefalina, sobre el camino indirecto, donde la densidad del receptor dopaminérgico D2 es mayor(5,26). Si recordamos que la acción del receptor D2 es la de inhibir a la enzima adenilatociclasa, el bloqueo de dicho receptor por antipsicóticos típicos, genera una contra-acción. De esta manera se activan las neuronas gabaérgicas de proyección de la vía indirecta cuyo co-transmisor es el neuropéptido encefalina (MSSN-encefalina). Por estimulación glutamatérgica cortico-estriatal, la vía indirecta mantiene a través de un patrón tónico, una inhibición sobre el tálamo y por lo tanto limita el pasaje de información irrelevante ("ruido"), permitiendo la jerarquización de las señales cognitivas y motoras hacia la vía tálamo-cortical. La dopamina proveniente de la vía nigro-estriatal, a través del receptor D2 inhibe a asta vía(13). Cuando se produce un aumento desmedido del tono dopaminérgico (modelo de la psicosis anfetamínica)(24), se permite el pasaje de «ruido» a la corteza, por insuficiencia del filtro talámico para seleccionar y constituir señales(14,15). El haloperidol activa dicha vía por bloqueo del receptor D2, incrementando la cadena de eventos intracelulares, vía AMPc con el consecuente aumento de c-fos estriatal(25,26).

La producción de c-fos está ligada a actividad celular. Por lo tanto, el bloqueo del receptor dopaminérgico D2, activa al camino indirecto inhibiendo el pasaje de información irrelevante a la corteza cerebral. Si bien así se mejora el trastorno del pensamiento por neutralizar la "ensalada de palabras" a través de la limitación del pasaje de información no relevante, también frena el pasaje de señales motoras, limitando el movimiento con la finalidad de neutralizar la "excitación psicomotriz". En el momento de un exceso de dicha inhibición, se produce el síndrome deficitario por neurolépticos, que provoca lentitud del movimiento ("bradikinesia") y lentitud de la velocidad del pensamiento ("bradipsiquia") con perseveraciones.

La bradikinesia puede cursar con temblor y perseveraciones motoras, que en el uso crónico y sobre todo cuando fueron utilizados los anticolinérgicos centrales en el largo plazo (trihexifenidilo/biperideno), la diskinesia tardía puede ser el cuadro residual persistente.

Si bien falta mayor confirmación sobre la posible localización del receptor dopaminérgico D2 sobre la terminal glutamatérgica cortico-estriatal, es probable que su función, al ser activado por la dopamina proveniente de la vía nigro-estriatal, consista en limitar la liberación de glutamato sobre la neurona mediana espinosa gabaérgica (MSSN). El bloqueo persistente del receptor dopaminérgico D2, generaría un aumento persistente en la liberación de glutamato, por modificación en los patrones de disparo neuronal(66). El glutamato es un aminoácido excitatorio vinculado a eventos de neuroplasticidad óptima en el SNC, siendo un neurotransmisor necesario para los fenómenos de aprendizaje y memoria(48). Sin embargo, también está vinculado a eventos de neurotoxicidad a través de un aumento en la conductancia al Ca++(5,66).

En el estriado, el bloqueo crónico del receptor dopaminérgico D2 también se acompaña de una up-regulation del receptor adenosínico A2a, que provoca una contra-acción del receptor dopaminérgico D2 y un desacople de la dopamina al receptor D2. Además de una up-regulation del receptor D2 a nivel estriatal, se produce una down-regulation del receptor D1, incluso a nivel de la corteza prefrontal, generando por dicho mecanismo un déficit cognitivo simultáneo al trastorno motor(45). En el estriado el receptor dopaminérgico D1 se encuentra en las espinas dendríticas de las neuronas gabaérgicas medianas espinosas cuyo co-transmisor es la dinorfina (MSSN-din/sustancia P). Este es el camino directo a la SNr/GPi, generador de movimiento dado que el receptor D1 activa a la adenilatociclasa y por dicho mecanismo intracelular activa el camino directo. Cuando la down regulation del receptor D1 es a nivel estriatal, disminuye el movimiento por menor tono del camino directo.

A su vez el receptor dopaminérgico D1 se encuentra en las terminales estriato-nigrales de las neuronas gabaérgicas de proyección, al parecer aumentando la liberación de GABA en la SNr(61). La down-regulation del receptor D1 antes mencionada, puede ser causal de un menor tono gabaérgico sobre el SNr, el cual desencadena como respuesta una up-regulation de receptores al GABA en SNr. El menor tono gabaérgico sobre SNr, deja a éste último con mayor tono inhibitorio gabaérgico en su proyección sobre el tálamo, alterándose el patrón de disparo y generándose un disbalance en todas las neuromodulaciones de GB(22).

Conclusiones

Importancia de la conexión nigro-estriosomal-corteza cingulada.

Con el uso crónico de psicoestimulantes(36) o con el tratamiento crónico con L-Dopa en la enfermedad de Parkinson en forma intermitente(32), se puede producir plasticidad neuronal, con cambios en la expresión genómica, sobre todo en la vía directa de salida del estriado. El aumento en la producción de IEG (inmediate-early genes) para la codificación de los factores de transcripción de la familia Fos-Fra no se verifica en igual proporción en los dos compartimentos del estriado, compuesto por los estriosomas y la matriz.

La activación genómica es generalmente mayor en el compartimento estriosomal. El cambio en dicho compartimento se realiza a expensas de un menor cambio en el matriosomal. La mayor plasticidad verificada en los estriosomas por sobre la matriz, es predictor del desarrollo de estereotipias(12). Esto se debe a la conexión con la sustancia nigra pars compacta (SNc) y que constituye el camino nigro-estriosomal. La dopamina proveniente de la SNc influirá sobre las neuronas gabaérgicas estriosomales. A su vez las neuronas estriosomales constituyen el link con el sistema límbico, jerarquizándose la participación de la corteza cingulada anterior(33). Es así como al estar vinculada con la gratificación o reward la dopamina genera memorias que promoverán la repetición(60).

La estereotipia no constituye un movimiento completo o acción específica. Son repeticiones de fragmentos de movimientos específicos. Es necesario recordar que el compartimento matriosomal (M) del estriado, está conectado con la corteza motora, corteza sensorial y corteza asociativa y es el circuito más importante para la planificación, programación, secuenciación y ejecución motriz. Justamente el compromiso matriosomal por los fenómenos de sensibilización estriosomal, parece ser decisivo para la generación de estereotipias. A su vez, se recordará que la conexión cortical del compartimento estriosomal es con la corteza cingulada anterior, la corteza orbitofrontal y la corteza prefrontal medial.

En el caso del bloqueo dopaminérgico con antipsicóticos típicos en el largo plazo, se pueden generar cambios genómicos en el camino indirecto y ser causales de diskinesia tardía, donde la estereotipia motora puede persistir a lo largo de la vida.

Por lo tanto, por los cambios moleculares descriptos para la producción de estereotipias, se establece un disbalance entre las conexiones cortico-estriato-tálamo-corticales y los distintos caminos de salida estriatal(51), tanto para el directo como para el indirecto, reflejados por el uso de agonistas como por antagonistas dopaminérgicos respectivamente.

Dicho disbalance, permite verificar que en el SNC no se producen reacciones lineales, (19) dada la multiplicación de efectos en cascada que se producen por las diferentes neuromodulaciones y la neuroplasticidad.

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Notas al pie:

1Conferencia presentada en el 7º Congreso Internacional de Psiquiatría organizado por la Asociación Argentina de Psiquiatras, viernes 20 de octubre de 2000. Buenos Aires. Mesa Redonda: "Actualización en Esquizofrenia". Coordinación: Dr. Alberto Monchablon Espinoza. Panelistas: Directores y docentes de la Maestría en Neuropsicofarmacología de la Universidad Favaloro.

2Docente de la Maestría en Psiconeurofarmacología de la Universidad Favaloro.

3Director General de la Maestría en Psiconeurofarmacología de la Universidad Favaloro.