COLOR2.GIF (68 bytes)

Año X - Vol.7 Nro. 4 - Marzo 1999
ALCMEON 28

Los diferentes patrones genéticos de las psicosis del espectro esquizofrénico. Un estudio en gemelos
Ernest Franzek y Helmut Beckmann

Métodos:

Búsqueda de gemelos: la Baja Franconia es una región de Bavaria cuya población se caracteriza por su baja fluctuación demográfica debida a inmigración y emigración. Dada la ausencia de un registro de las psicosis en Alemania, la búsqueda de gemelos fue representativa dentro de ciertos límites, esto es, la muestra de gemelos comprendió a todos los individuos gemelos nacidos después de 1930 que hubieran sido admitidos, por lo menos una vez, en uno de los hospitales psiquiátricos de la región (Würzburg University Department of Psychiatry, State Hospital Lohr/Main, State Hospital Werneck).

Los diagnósticos psiquiátricos en los tres hospitales han sido documentados uniformemente de acuerdo a la CIE-9. Comenzamos seleccionando a todos los gemelos con diagnóstico, según la CIE-9, de esquizofrenia (295.0-295.9) y síndromes paranoides (297.0-297.9). Para entrar en el estudio, los gemelos-índice tenían que cumplir entonces con los criterios diagnósticos de las siguientes categorías del DSM-III-R: esquizofrenia (295.1, 295.2, 295.3, 295.6, 295.9), trastorno delirante (paranoide) (297.10) y trastornos psicóticos no clasificados en otros apartados (298.80, 295.30, 295.40, 295.70, 298.90). De esta manera, estas categorías abarcaron, por definición, a las "psicosis del espectro esquizofrénico".

Diagnóstico del carácter cigótico: sólo entraron en el estudio pares de gemelos del mismo sexo dado que los diagnosticadores no estuvieron enterados del carácter cigótico de los mismos.También se consideró que esta estrategia excluiría obvias diferencias en el tratamiento atribuíbles a la diferencia en el sexo (ideado como femenino o masculino, por ejemplo). El diagnóstico del carácter cigótico fue establecido usando la metodología de la genética molecular con microsatélites polimorfos grandes.16 Además de esto, también fue usado el cuestionario de carácter cigótico de Torgersen.17

Abordaje diagnóstico: dos experimentados psiquiatras llevaron a cabo el trabajo diagnóstico por medio del examen personal de los gemelos. E.F. hizo contacto con los gemelos por carta y por teléfono. Luego de haberse obtenido su consentimiento informado, la mayoría de los gemelos fue visitada en sus hogares mientras que los otros concurrieron al hospital.


E.F. diagnosticó a uno de los gemelos (co-gemelo o gemelo-índice cuando ambos gemelos fueron gemelos-índice) y no fue presentado a H.B. el gemelo compañero sino hasta que E.F. hubo formulado su diagnóstico.

H.B. no recibió información sobre el diagnóstico de E.F. hasta que éste se hubo declarado en favor de un diagnóstico específico dentro del DSM-III-R y de la clasificación de Leonhard. Este abordaje metodológico minimizó la probabilidad de que el diagnóstico de un gemelo influyera sobre el diagnóstico de su gemelo compañero, como podría haber sido posible si ambos componentes de un par de gemelos dado hubiera sido diagnosticado por el mismo investigador.

Para diagnosticar de acuerdo con los criterios del DSM-III-R fue usada la entrevista semi-estructurada SADS-LA (Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia, Lifetime Version según Spitzer, R.L. y Endicott, J.). Los diagnósticos según Leonhard fueron basados sobre las descripciones clínicas diferenciadas originales de las psicosis endógenas. En investigaciones previas, los autores han alcanzado altos valores Kappa en estudios de confiabilidad usando los criterios del DSM-III-R y la clasificación de Leon-hard4,8,10 y la alta confiabilidad de la clasificación de Leonhard ha sido recientemente corroborada.8

Para el proceso diagnóstico fueron relevantes las características psicopatológicas reveladas durante las investigaciones de seguimiento, la sintomatología documentada de las hospitalizaciones previas y el tipo de curso (crónico sin remisión, crónico con remisiones incompletas, remitente con remisiones incompletas, fásico con remisiones completas, etc.). H.B. recibió toda la información relevante excepto aquella referente a la historia familiar, la historia de los embarazos y partos de la madre y el estado mental del gemelo compañero. H.B. fue completamente desconocedor acerca del carácter cigótico de los gemelos dado que, durante su trabajo diagnóstico, siempre conoció a uno solo de los componentes del par de gemelos. Como E.F. conoció personalmente a ambos gemelos de cada par, pudo sacar conclusiones, en lo que se refiere al carácter cigótico, por comparación de la apariencia de los gemelos. Sin embargo, como H.B., E.F. no supo el diagnóstico exacto del carácter cigótico hecho conforme a la metodología de la genética molecular.


Determinación de la concordancia de los gemelos: la concordancia de los gemelos se determinó una vez que el diagnóstico de ambos gemelos hubo sido establecido inequívocamente. De acuerdo con Gottesman, Shields19,20 y Fischer21, los criterios de concordancia fueron graduados en 3 grupos: K1 (estricta), K2 (media), K3 (amplia):

Grupos de concordancia de acuerdo con el DSM-III-R:

K1 (estricta): el diagnóstico de los co-gemelos es idéntico al de los gemelos-índice.

K2 (media): el gemelo-índice ha recibido el diagnóstico de esquizofrenia y el co-gemelo ha recibido un diagnóstico de las categorías 295.4, 295.7, 297 ó 298.

K3 (amplia): el co-gemelo es/fue no psicótico pero sufre/sufrió otro trastorno mental psiquiátricamente relevante; por ej. abuso de alcohol, trastorno de la personalidad, etc.

Discordancia: un par de gemelos fue definido como discordante si el co-gemelo nunca hubo sufrido un trastorno mental y si fue encontrado saludable al momento de la investigación.

Grupos de concordancia de acuerdo con Leonhard: Leonhard clasificó a las psicosis endógenas en cinco categorías principales con diferentes previsiones pronósticas: 1. Pronóstico favorable a largo plazo para las psicosis fásicas monopolares, psicosis fásicas bipolares y psicosis cicloides. 2. Pronóstico desfavorable a largo plazo para las esquizofrenias no sistemáticas y las esquizofrenias sistemáticas (ver la introducción).

K1 (estricta): el diagnóstico de los co-gemelos es idéntico al de los gemelos-índice.

K2 (media): los diagnósticos de los gemelos-índice y de los cogemelos tienen una valoración pronóstica equivalente.


K3 (amplia): el co-gemelo es/fue no psicótico pero sufre/sufrió otro trastorno mental psiquiátricamente relevante; por ej. abuso de alcohol, trastorno de la personalidad, etc.

Discordancia: ver arriba.

El diagnóstico del carácter cigótico de acuerdo a la metodología de la genética molecular no fue hecho disponible hasta que la concordancia hubo sido determinada .

Historia familiar: la investigación de la carga familiar de los trastornos mentales se basó en el método de la historia familiar22. No obstante, fueron examinados todos los miembros vivos de la familia de los que se hubo dicho que sufrieron trastornos mentales. Fueron hechos disponibles todos los registros hospitalarios de los miembros familiares vivos o muertos que hubieron sido hospitalizados por trastornos mentales. Además de ambos gemelos del par, fueron examinadas personalmente todas las madres vivas (35 de 45 = 78%) y padres vivos (17 de 45 = 38%). En la mayoría de los casos, también fue posible tomar contacto con los hermanos sanos de los gemelos. Para evaluar la carga familiar sólo fueron usados los datos acerca de los padres y los hermanos. No fueron tenidos en cuenta los co-gemelos enfermos, tanto en los pares de GMC como en los pares de GDC. Si bien desde el punto de vista genético los GDC son similares a los hermanos ordinarios, su ambiente social es completamente diferente al de los otros hermanos y nosotros buscamos excluir influencias que pudieron haberse remontado al especial ambiente común de los gemelos.

Complicaciones del embarazo y del parto: la información acerca del embarazo y el parto fue obtenida a partir de varias fuentes. Revisamos registros hospitalarios, preguntamos a los gemelos mismos y entrevistamos a todas las madres vivas (78%). Esta vía de acceso ha sido estimada como suficientemente válida y confiable para producir resultados24,25. Las complicaciones del embarazo y del parto fueron valoradas luego, de acuerdo con una escala ampliamente usada de asignación severidad-peso para las complicaciones específicas30. Para evaluar los datos acerca del embarazo y del parto, comparamos a los gemelos sanos con los enfermos en los pares discordantes y los gemelos más severamente afectados con sus compañeros en los pares concordantes. La definición acerca de cuál gemelo fue el más severamente afectado se basó en la edad de comienzo de la enfermedad, la frecuencia y la duración de la hospitalización, la competencia social (actividad profesional, por ejemplo) y la impresión clínica general hecha al momento de la investigación de seguimiento.


Resultados:

Búsqueda de gemelos: hasta 1989, revisamos sistemáticamente más de 25.000 registros hospitalarios y encontramos 371 gemelos-índice que han sido hospitalizados al menos una vez por trastornos mentales en la región de la Baja Franconia. Esto significa que uno de cada 67 pacientes tenía un gemelo. Obviamente no perdimos una proporción sustancial de los gemelos ya que esta cifra concuerda aproximadamente con la frecuencia de gemelos en la población general. De acuerdo con los registros, 50 co-gemelos estuvieron enfermos y de los restantes 321 pares, 204 fueron del mismo sexo y 117 del sexo contrario. Según las tablas, 101 gemelos-índice del mismo sexo sufrió de psicosis endógenas, mientras que los otros han recibido diagnósticos tales como neurosis, trastorno de la personalidad, abuso de alcohol o de drogas, demencia y otras enfermedades cerebrales orgánicas.

De 52 pares de gemelos, 63 gemelos-índice han recibido uno de los siguientes diagnósticos de la CIE-9: 295.0 a 295.9 (psicosis esquizofrénica), 297.0 a 297.9 (síndromes paranoides). Desde 1989 en adelante, el State Hospital Lohr/Main registró en un programa de computadora a todos los gemelos admitidos. Hacia 1994, esto resultó en la inclusión adicional de 12 pares de gemelos del mismo sexo con 14 gemelos-índice que cumplían completamente los criterios de inclusión del estudio. Murió uno de los gemelos del par en 4 de los 64 pares de gemelos del mismo sexo ahora disponibles. Se negaron a participar del estudio 10 probandos de los 60 pares remanentes (17%). En 5 pares, los gemelos-índice no satisficieron los criterios de alguna de las psicosis del espectro esquizofrénico de acuerdo con el DSM-III-R (ver Métodos más arriba). Lo que sigue, por consiguiente, son los datos de 45 pares de gemelos del mismo sexo (22 pares femeninos, 23 pares masculinos).

Algunos datos demográficos: la edad promedio de los 45 pares de gemelos al momento de la investigación fue de 40 años (rango: 22-65 años, SD: 12,9).


La edad promedio de los 22 pares de GMC fue de 41 años (rango: 22-63 años, SD: 12,1) y la de los 23 pares de GDC fue de 40 años (rango: 20-65 años, SD: 13,9). La edad promedio al momento de la primera hospitalización de los gemelos enfermos (n = 62) fue de 20 años (SD: 7,6) para los hombres (n = 31) y de 22 años (SD: 9,8) para las mujeres (n = 31). El inicio de la enfermedad y la primera hospitalización ocurrieron, típicamente, al mismo tiempo. En 58 de los 62 probandos psicóticos (93,5%) el intervalo comprendido entre el inicio de la enfermedad y la investigación de seguimiento fue mayor de 5 años. En 26 de ellos (41,9%) el intervalo fue mayor de 19 años.

Diagnóstico de carácter cigótico: logramos obtener muestras de sangre de ambos gemelos en 39 pares (87%). El diagnóstico de carácter cigótico hecho sobre la base de la genética molecular y el método de cuestionario fue idéntico en 38 casos (97,4%). Los gemelos de 5 pares se rehusaron a brindar muestras de sangre. En un gemelo, la sangre obtenida no fue suficiente para realizar el análisis genético molecular. Por lo tanto, en 6 de los 45 pares (13%), el carácter cigótico se basó únicamente en el cuestionario de carácter cigótico. Hubo 22 pares de GMC (10 pares femeninos, 12 pares masculinos) y 23 pares de GDC (12 pares femeninos, 11 pares masculinos).

Concordancia gemelar: en los 17 pares concordantes en los que ambos gemelos del par hubieron desarrollado psicosis del espectro esquizofrénico, el intervalo fue menor de 1 año en 4 pares (23,5%), menor de 5 años en 9 pares (52,9%) y menor de 9 años en 3 pares (17,6%). Solamente en 1 par (5,9%) la concordancia tuvo lugar luego de 9 años.

En los pares con dos gemelos-índice la concordancia entre probandos fue mayor que aquella en relación con la concordancia del par. El cálculo en relación a los probandos implica que deben ser contados dos veces los pares con dos gemelos-índice. Este método de cálculo presupone que los gemelos-índice fueron buscados sistemáticamente y permite una comparación directa de los porcentajes de concordancia con los valores para carga familiar en los estudios familiares.32 La Tabla 1 muestra la concordancia entre pares y la Tabla 2 la concordancia entre probandos.


La concordancia entre probandos de la muestra total (psicosis del espectro esquizofrénico: K1 + K2) fue algo mayor que la concordancia entre probandos de un metanálisis de estudios de gemelos entre 1928 y 1991 (GMC: 65% contra 58%, GDC: 28% contra 15%). La concordancia entre pares de GMC, sin embargo, fue levemente menor que los porcentajes de concordancia del metaanálisis (GMC: 50% contra 55%, GDC: 22% contra 11%).

Los altos porcentajes de concordancia para los GMC se obtuvieron en el grupo diagnóstico de las esquizofrenias no sistemáticas de acuerdo con Leonhard (grupo K1 + K2: entre pares: 82%, entre probandos: 89%). Los GMC que cumplían completamente los estrictos criterios de esquizofrenia del DSM-III-R también revelaron altos porcentajes de concordancia (grupo K1 + K2: entre pares: 78%, entre probandos: 86%). Una definición amplia de la concordancia (grupo K1 + K2 + K3) lleva a un incremento de más del 100% tanto para las esquizofrenias no sistemáticas como para las esquizofrenias del DSM-III-R. Con respecto a los pares de GDC, una ampliación de la definición de la concordancia no modificó los porcentajes de concordancia para la esquizofrenia del DSM-III-R pero causó un incremento del porcentaje desde 38% hasta 50% para las esquizofrenias no sistemáticas.

Los porcentajes de concordancia para los pares de GMC fueron sustancialmente menores en el grupo de las categorías 295.4, 295.7, 297 y 298 del DSM-III-R y en el grupo diagnóstico de las psicosis cicloides. En particular en el grupo de las psicosis cicloides, el porcentaje de concordancia para los GMC diferió sólo levemente del porcentaje para los GDC (entre probandos: GMC: 39%, GDC: 36%). La ampliación de la definición de la concordancia no modificó esos porcentajes.

Ninguno de los 37 GMC psicóticos ha sido diagnósticado como padeciendo esquizofrenia sistemática mientras que 6 de los 25 GDC psicóticos han recibido este diagnóstico. Esta diferencia es estadísticamente significativa ( 2 [chi2] = 11,45; p < 0,001). Fue discordante cada par de GDC con un gemelo-índice afectado de esquizofrenia sistemática.

Continúa...

Contáctenos.